Address for correspondence : Jin Ho Sohn, MD, PhD, Department of Otolaryngology-Head and Neck Surgery, School of Medicine, Kyungpook National University, 130 Dongdeok-ro, Jung-gu, Daegu 700-721, Korea
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서     론

   미분화 갑상선암은 전체 갑상선암의 2% 이하를 차지하는 매우 드문 형태이지만, 그럼에도 불구하고 갑상선암 관련 사망에 있어서는 전체의 14~50%를 차지할 정도로 매우 공격적인 암종이다.^1,2) 진단 후 중간 생존 기간이 약 3~5개월 정도로 알려져 있으며, 1년 생존율이 10~20%, 10년 생존율은 5%에도 미치지 못하는데, 많은 보고에서는 이러한 장기 생존 환자들의 경우에도 해당 환자들에게 과연 미분화 갑상선암이라는 진단이 정확히 이루어졌는지에 대한 의문을 제기하고 있을 정도로 미분화 갑상선암의 장기 생존에 대한 기대는 비관적이다.^2,3,4) 현재까지 국내외의 많은 연구들을 통해 미분화 갑상선암의 치료를 위해서는 특정 치료 단독보다는 수술 및 방사선, 그리고 항암치료 등의 복합적 치료를 통한 접근이 필요하다는 인식이 확산되었으나, 실질적으로 임상에서 미분화 갑상선암에 대한 복합적 치료를 시행하는 것은 쉽지 않은 것이 사실이며, 그 치료 성적 또한 환자 및 의료진의 요구에 미치지는 못하고 있다.^1,5,6,7) 이에 저자들은 본 기관에서 경험한 미분화 갑상선 환자들의 결과를 정리해보고, 예후에 영향을 미치는 인자들을 분석해보는 한편, 장기 생존을 보인 소수 환자들의 치료법을 고찰해 봄으로써 향후 미분화 갑상선암의 치료 발전의 단서를 찾고자 하였다.

대상 및 방법

   1997년 1월부터 2010년 12월까지 14년의 기간 동안 본원에서 절개 생검이나 수술을 통해 미분화 갑상선암으로 확진된 19명을 대상으로 의무기록 검토를 통한 후향적 분석을 시행하였다. 추가적인 조직검사 없이 세침흡입검사로만 미분화 갑상선암이라고 진단된 환자들은 본 연구대상에서 제외하였고, 조직검사로 확인된 19명의 환자 중 본원에서 진단 후 타 병원으로 전원된 4명 역시 치료 방법 및 경과를 확인할 수 없어 본 연구에서 제외되어, 최종적으로 미분화 갑상선암으로 확진된 환자 중 본원에서 치료를 시행하였고 추적관찰이 가능하였던 15명만이 이번 연구에 포함되었다.
   의무기록 검토를 통하여 환자의 주된 증상, 진단 당시 종양의 크기, 국소 림프절 및 원격 전이 여부, 이전 갑상선 종물의 유무, 그리고 치료 방법 등에 대해 조사하였으며, 궁극적으로 상기의 여러 인자들이 생존 기간에 미치는 영향에 대한 분석을 시행하였다. 중간 생존 기간은 SPSS version 12.0을 사용한 Kaplan-Meier 방법으로 구하였으며, 각 변수에 따른 생존 기간의 단변량 분석은 Kaplan-Meier test와 Log-rank test를 이용하였다. 생존기간의 단변량 분석에서 p<0.3의 값을 가지는 요인들을 Cox regression test를 이용한 다변량 분석에 포함시켰다. 모든 통계적 분석에서 p<0.05인 경우를 통계적으로 유의하다고 판정하였다.

결     과

미분화 갑상선암 환자들의 임상 병리적 특성
   미분화 갑상선암 환자들의 진단 당시 평균 나이는 70.1±9.9세(55~84세)였으며, 남자가 7명, 여자가 8명으로 남녀 간의 발생률의 차이는 없었다. 미분화 갑상선암의 다양한 임상 양상 중 빠르게 커지는 경부 종물을 호소하는 경우가 12명으로(80%) 가장 흔하였으며, 쉰 목소리는 9명(60%), 호흡곤란은 6명(40%), 그리고 연하곤란은 4명(26.7%)의 환자에서 나타났다. 이전에 갑상선의 결절성 질환을 가지고 있었던 경우는 5명(33.3%)에서 확인할 수 있었는데, 이 중 4명은 이전에 갑상선 결절의 존재를 확인받고도 추가적인 검사나 치료를 받지 않은 환자들이었으며, 나머지 1명은 처음에 유두상 갑상선암으로 갑상선 전절제술 및 경부 림프절 절제술을 받고, 이후 경부 림프절에 재발하여 2차례 더 수술을 받았던 환자로, 3번째 재발에서는 술 후 조직검사상 미분화 암으로 역형성 변환을 보인 경우였다(Table 1).
   진단 당시 종양의 평균 크기는 5.5±1.6 cm였으며, 11명(73.3%)의 환자에서 경부 림프절 전이를 가지고 있었다. 원격전이를 가지고 있는 환자들도 5명(33.3%) 있었는데, 이들 5명은 모두 폐 전이를 보이고 있었으며, 이중 한 명은 폐 전이와 함께 간 및 뼈 전이 또한 함께 가지고 있었다. 진단 당시 성대 마비를 보인 환자는 9명(60%)에서 확인할 수 있었다. 미분화 갑상선암이 주위 기관을 침범한 경우도 진단 당시 9명(60%)의 환자에서 확인할 수 있었는데, 후두를 직접 침습한 경우가 6명으로 가장 흔하였으며, 다음으로 식도와 주요혈관, 기관, 그리고 전경부 피부 순서로 나타났다(Table 1).

치료 방법 및 생존
   15명 환자의 치료 방법을 살펴보면 조직 검사로 미분화 갑상선암 진단 후 추가적인 치료를 하지 않거나, 기관절개술만을 시행한 경우가 5예로 가장 많았다. 수술로 완전 절제가 가능하였던 경우는 1예에서만 확인할 수 있었으며, 6명의 환자에서는 수술을 시도하였으나 완전 절제가 불가하여 종양 감축술(de-bulking surgery)을 시행하였고, 이들 중 4명에서는 술 후 방사선 치료나 항암치료 등의 추가적인 치료를 시행하였다. 그 외에 1명에서는 방사선 치료만을, 2명에서는 동시 항암화학방사선요법만을 시행하였다(Table 2).
   전체 15명의 환자 중 현재까지 생존해 있는 환자는 한 명도 없었으며, 6개월(180일) 이상의 생존을 보인 경우도 6명(40%)밖에 없었다. 15명의 평균 생존 기간은 253.1±388.6일이었으며, 중간 생존 기간은 128일이었다. Kaplan-Meier 생존 곡선을 통해 분석한 1년 생존율은 13.3%에 불과하였다(Fig. 1).

생존 기간과 임상 병리적 인자들 사이의 관련성
   이전의 다양한 연구에서 생존 기간 및 예후에 영향을 미칠 수 있다고 알려진 성별, 나이, 종양의 크기, 림프절 및 원격 전이, 이전 갑상선 결절의 존재 여부, 수술, 방사선 치료, 항암화학요법, 그리고 복합 치료 시행 여부 등과 생존 기간과의 연관성에 대한 단변량 분석에서 의미 있게 생존 기간에 영향을 줄 것이라고 예측되는 인자들은 없었다(Table 3). 다만 방사선 치료의 경우 방사선 치료를 포함한 치료를 시행한 환자들의 중간 생존 기간이 169일, 시행하지 않은 경우 83일이었으며, p=0.097 로 비록 통계학적 유의성은 증명되지 않았지만, 여러 인자들 중 생존 기간에 가장 영향을 미칠 수 있는 요인으로 사료되었다. 
   단변량 분석에서 p<0.3인 항목들을 포함하여 시행한 다변량 분석에서는 65세 이상의 나이(p=0.028, hazard ratio=19.539)와 이전에 갑상선의 결절을 가지고 있었던 경우(p=0.008, hazard ratio=45.662)가 동일 기간의 추적관찰에서 통계학적으로 유의하게 높은 사망률을 나타내었으며, 방사선 치료를 시행한 경우(p=0.025, hazard ratio=0.048)는 동일 시점에서 통계학적으로 낮은 사망률을 나타내는 것으로 분석되었다(Table 4).

고     찰

   미분화 갑상선암의 발생에 관여할 것으로 생각되는 요인들은 매우 다양하다. 고령인 환자의 나이는 매우 중요한 인자로, 이번 연구에서 미분화 갑상선암 진단시 평균연령은 70.1세였다. 미국과 독일의 갑상선암 환자 5583명을 대상으로 한 전향적 연구에서도 미분화 갑상선암 환자의 2/3가 70세 이상의 고령이었으며, 국내에서 시행된 대부분의 연구에서도 미분화 갑상선암 발생시 평균 연령은 65세 이상이었다.^5,7,8,9) 남녀 성비에 있어서는 일부 연구에서 여성에게 최대 5배 더 많이 발생한다고 보고하고 있으나, 본 연구를 포함한 많은 연구에 의하면 발생에 있어서 남녀 성비의 차이는 거의 없거나, 적어도 분화 갑상선 암에서의 경우처럼 크지는 않은 것으로 사료된다.^1,2,4,5,10) 장기간의 갑상선종(thyroid goiter)이나 갑상선 결절의 병력은 미분화 갑상선암 발생의 또 다른 주요 위험인자로서 미분화 갑상선암의 25%에서 갑상선종의 과거력이 있으며, 최대 33.3%에서 분화암을 포함한 갑상선의 결절성 질환을 가지고 있었다는 보고들은 기존에 존재하던 갑상선 질환이 역형성 변화를 거쳐 미분화 갑상선암이 될 수 있다는 가설을 뒷받침해준다.^2,7) 본 연구에서도 33.3%의 환자에서 기존의 결절성 갑상선 질환을 가지고 있었으며, 이 중 1예에서는 유두상 갑상선암의 수 차례 재발 병력을 확인할 수 있어 기존의 연구들에 상응하는 결과를 보였다. 또한 이러한 변환성 미분화 갑상선암의 경우 원발성 미분화 갑상선암에 비해 공격적인 임상 양상과 좋지 못한 예후를 나타내는 것으로 알려져 있으며, 이번 연구에서도 기존 갑상선 결절에서 유래한 미분화 갑상선의 경우가 기존 갑상선 결절이 없었던 환자들에 비해 다변량 분석에서 의미 있게 생존기간이 짧은 것으로 나타났다.^5,11)
   미분화 갑상선암은 두경부 영역에서 뿐만 아니라 인체에 발생할 수 있는 모든 암종을 고려하더라도 가장 공격적이고 치료하기 힘든 암이다. 게다가 미분화 갑상선암의 흔치 않은 빈도와 매우 짧은 생존 기간으로 인해 이에 대한 연구 또한 쉽지 않아서, 현재까지의 많은 소규모 연구에도 불구하고 아직까지 확립된 치료방침은 없는 실정이다. 이번 연구에서도 1년 이상의 생존을 보인 환자는 단 2명에 불과하였는데, 이 중 1명은 부분 후두 절제술을 포함한 광범위 절제술로 종양의 완전 절제가 가능하였던 경우였다. 상기 환자의 경우 내원 당시 이미 미분화 암종이 후두를 침범한 상태로 중등도 이상의 호흡곤란을 호소하고 있어 갑상선 전절제술 및 부분 후두 절제술을 시행하여 종양의 완전 절제가 가능하였다. 하지만 미분화 갑상선암이 여러 치료에 잘 반응하지 않음을 고려하여 환자 및 보호자가 술 후 추가적인 항암 및 방사선 치료 등은 거부하였으며, 결국 폐 전이로 재발된 미분화 갑상선암의 전신 전이로 사망하였다. 상기 환자는 추가적인 항암방사선 치료를 하지 않았음에도 불구하고 종양의 완전 절제만으로 429일의 비교적 긴 생존기간을 보였는데, 이처럼 수술을 통한 종양의 완전 절제가 예후에 가장 중요한 요소로 알려져 있으나, 정상적인 해부학적 기능을 보존하는 범위 내에서 완전 절제가 이루어져야 하기 때문에, 실질적으로 미분화 갑상선암에서 이러한 치료 목표를 달성하기는 쉽지 않다.^12,13,14) 따라서 일반적으로 수술적 절제와 더불어 방사선 치료, 그리고 추가적인 항암치료 등의 복합적 치료 접근이 권장되고 있다.^1,2,5)
   방사선 치료는 단독으로 시행할 경우 미분화 갑상선암의 경과를 크게 변화시키지 못하지만, 수술이나 항암화학요법과 병행하여 시행할 경우 일부 환자에서 단기 생존율을 연장시킬 수 있다는 보고가 많다.^2,7,15) 이번 연구에서도 비록 단변량 분석에서 통계학적으로 유의하지는 않았지만 방사선 치료를 포함하는 치료를 시행한 경우가 예후에 가장 긍정적 영향을 미칠 수 있는 인자로 생각되었으며, 다변량 분석에서는 p=0.025로 방사선 치료를 시행하지 않은 경우에 비해 평균 추적관찰 기간 동안의 사망률이 현저히 감소하는 결과를 보였다(hazard ratio=0.048). 특히 최근에는 고전적인 방사선 치료 방법보다는 1일 2회의 방사선을 조사함으로써 짧은 기간 동안 더 많은 양의 방사선을 조사할 수 있는 고분할 방사선 치료(hyperfractionation radiotherapy)를 이용하여 생존 기간이나 생존율을 향상시켰다는 보고들이 많이 나오고 있다.^12,16) 하지만 이들 연구에서 통계학적으로 유의한 생존 기간의 연장이라는 것도 현실적으로는 단지 수개월에 불과하고, 또한 이러한 공격적인 치료 방법이 과연 궁극적으로 환자의 건강한 생존 기간 연장에 기여할 수 있는지에 대해서는 여전히 논란이 있다.^6,9)
   이번 연구에서 1년 이상의 생존을 보인 나머지 한 명은 수술적 치료 없이 동시 항암화학방사선요법을 받은 환자였다. 현재 전세계적으로 미분화 갑상선암에 가장 널리 사용되고 있는 항암화학요법 약물은 doxorubicin이며, 상기 환자의 항암화학요법에 있어서도 60 mg/m2의 doxorubicin을 단일 약제로 사용하면서 고전적인 방법의 방사선 치료를 함께 시행하여 4년 이상(1600일)의 생존기간을 기록하였다. 동시 항암화학방사선요법을 시행 받은 4명의 환자 중 나머지 3명의 환자들에서는 항암화학요법 약물로 일반적인 두경부의 상피세포암에서 널리 사용하는 cisplatin과 5-fluorouracil(5-FU) 또는 5-FU 계열의 capecitebine이나 S-1 등의 약물 조합을 이용하였는데 반해, 상기 환자의 경우는 doxorubicin을 사용한 것이 특징적이었다.
   비록 미분화 갑상선암에서 doxorubicin 단독을 이용한 항암화학요법은 20% 전후의 낮은 치료 반응률을 보고하고 있으나, 그 동안 많은 연구에서 cisplatin과 같은 다른 항암제와 병합 투여함으로써, 그리고 동시에 방사선 치료를 시행함으로써 매우 높은 치료 성적을 보고하였고, 이를 바탕으로 미분화 갑상선암에서 doxorubicin을 이용한 항암화학요법이 큰 관심을 모았다.^1,2,9,16,17) 하지만 doxorubicin과 고분할 방사선 치료를 이용하여 현재까지 가장 좋은 치료 반응률을 보고한 스웨덴의 연구를 살펴보면, 55명의 미분화 갑상선암 환자를 대상으로 전체 용량 46 Gy의 고분할 방사선 치료와 주 1회의 doxorubicin 투여를 병행하였을 때 치료 반응률이 무려 72%였으나, 2년 이상 생존한 경우는 단지 5명(9%)뿐이어서 결국 의미 있는 생존 기간의 연장이라는 측면에 있어서는 기존의 치료 방법과 큰 차이를 나타내지는 못하였다.¹⁶⁾ 본 연구에서의 상기 환자도 비록 4년 이상(1600일)의 비교적 장기 생존을 하였지만, 추적관찰 3년 10개월(1431일)경에 경부 및 폐, 뼈 등에서 재발이 확인되었으며, 고식적인 항암화학요법을 시행하였으나 결국 암의 전신전이로 사망하였다.
   결론적으로, 본원의 미분화 갑상선암 치료 성적 역시 1년 생존율 13.3%, 현재 생존한 환자 0명이라는 이전의 연구들과 크게 다르지 않은 실망스러운 결과를 보였다. 본 연구를 통해 미분화 갑상선암의 발생에 있어서는 고령과 이전의 갑상선 결절의 존재가 중요한 역할을 할 것이라는 기존의 결과들을 확인할 수 있었으며, 치료에 있어서는 방사선 치료의 적절한 활용이 생존 기간의 연장에 도움을 줄 수 있을 것으로 생각되었다. 또한 1년 이상 생존했던 2명의 환자를 통해 완전한 수술적 절제의 중요성과 항암화학약물로 doxorubicin 활용의 가능성에 대해 생각할 수 있었지만, 그 임상적 효과의 한계에 대해서도 느낄 수 있었다. 이번 연구가 15명이라는 매우 소수의 환자군을 대상으로 한 연구이며, 게다가 환자 개개인에 따라 매우 다양한 치료 방침을 활용했기에 정확한 통계학적 검증에 상당한 제한이 있을 것임에는 분명하다. 하지만 미분화 갑상선암의 연구에 있어서 해당 질환의 빈도가 낮고 그 생존기간 또한 매우 짧다는 제한점들을 고려해볼 때, 이러한 소규모의 후향적 연구들이 많이 실행되고, 그렇게 축적된 경험들이 향후 다기관의 대규모 전향적 연구가 이루어지는 밑거름이 될 수 있을 것으로 생각하면서 미분화 갑상선암에 대한 본 기관에서의 경험을 보고하는 바이다.

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