Address for correspondence : Jin Kook Kim, MD, Department of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery, Konkuk University School of Medicine, 4-12 Hwayang-dong, Gwangjin-gu, Seoul 143-729, Korea
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   여러 종류의 프로스타글란딘(prostagladin)과 트롬복산(thromboxanes)을 포함하는 프로스타글란딘계(prostanoid)는 아라키돈산(arachidonic acid)과 같은 C20 불포화 지방산의 시클로옥시게나아제(cyclooxygenase)의 대사물이다. 이런 대사물은 다양한 세포들의 다양한 자극에 반응하여 생성되며, 생성 후에 즉시 분비되어 국소항상성(local homeostasis)을 유지하기 위한 물질생성의 주위 물질로서 작용을 한다. 이 중 프로스타글란딘 E₂(prostagladin E₂)는 아라키돈산(arachidonic acid)이 시클로옥시게나아제(cyclooxygenase)의 초기반응에 의해 생성되는 다섯 가지의 주된 생성물 중에 하나이고 다른 4가지 생성물로는 PGF_2α, PGD₂, PGI₂와 트롬복산이 있다. 이런 모든 생성물은 세포막에 존재하는 포스포리파아제 A₂(phospholipase A₂)에 유도되는 세포막의 인지질의 가수분해(hydrolysis)로 시작이 되고 공통된 초기 생합성 경로를 가지고 있다. 여러 가지의 생리적 혹은 병적인 자극이 포스포리파아제 A₂를 활성화시켜서 세포질 내로 아라키돈산을 분비한다. 아라키돈산은 시클로옥시게나아제에 의해 불안정한 중간물질인 프로스타글란딘 G₂(PGG₂)와 프로스타글란딘 H₂(PGH₂)로 바뀐다.
   시클로옥시게나아제는 동종(isoform)형태로 존재하게 되어 아라키돈산을 PGH₂로 전환(convert)하는데, 하나는 COX-1으로 대부분의 조직에서 생리적인 상태에서도 일정하게 발현되는 반면, COX-2는 좀더 세심하게 조절되며 정상적인 환경에서는 발현되지 않다가 여러 병적인 환경에서 빠르게 유도된다.¹⁾ COX-3는 COX-1의 변형체로 뇌와 심장에 대부분 발현된다.²⁾
   PGH₂는 이 두 효소(COX-1, COX-2)에 의해 생성되는 첫 대사물인데 이후 여러 특이적인 합성효소(synthase)에 의해 최종 산물로 전환된다. 가령 PGE₂ 합성효소(prostaglandin E synthase, PGES)는 PGH₂를 PGE₂로 전환(conversion)시킨다(Fig. 1).³⁾ 
   생성된 직후 분비되는 프로스타글란딘계(prostanoid)는 자가분비(autocrine) 또는 주변분비(paracrine) 형태로 세포 표면의 프로스타글란딘계 수용체(prostanoid receptor)와 상호 작용하여 생물학적인 작용을 하게 된다.⁴⁾ 세포질내로 들어간 프로스타글란딘계(prostnoid)는 15 히드록시 탈수소효소(15 hydroxy PG dehydrogenase)와 delta 13-15-케토프로스타글란딘(ketoprostagladin) 환원효소(reductase)에 의해 소멸된다.⁵⁾ 이런 프로스타글란딘계(prostanoids) 중에 E형 프로스타글란딘(E type prostaglandin)인 PGE₂는 우리 인체의 대부분과 동물의 대부분에서 광범위하게 발현되고 대부분 다방면의 작용(action)으로 존재한다. 이런 광범위하게 분포되어 발현되는 PGE₂의 세포 내 다양한 기능은 세포 내의 칼슘이온(Ca⁺⁺)과 환식아데노신모노포스페이트(cAMP)의 농도의 변화에 따른 신호 전달을 담당하는 EP 수용체(receptor)의 네 가지 아형(subtype)의 결합의 차이에 따라 달라진다.⁶⁾
   프로스타글란딘계(prostnaoid) 수용체는 7개의 막관통성 영역(transmembrane domain)을 가진 시홍 또는 로돕신(rhodopsin) 형태의 수용체 가계(family)에 속하고 이는 세포 내에서 각기 다른 G-protein의 아단위(subunit)와 조합이 된다.⁷⁾ 이는 5개의 주된 수용체(receptor)가 있는데 E prostanoid(EP), F prostanoid(FP), D prostanoid(DP), I prostanoid(IP), 그리고 T prostanoid(TP)로 분류되고, 이는 PGE₂, PGF_2α, PGD₂, PGI₂ 그리고 TXA₂에 반응을 하는 내인성(endogenous) 리간드(ligand)이다. PGE₂의 작용을 매개하는 경우는 EP1, EP2, EP4, 그리고 EP3의 변이수용체(variants receptor)가 있다. 이는 각 EP 아형(subtype)의 세포 내 위치와 조직의 생화학적인 성질에 따라 다른 양상을 띠는 것으로 알려져 있다. 

EP Receptor 생화학적 성질 

   Mouse EP1, EP2, EP4 그리고 3개의 EP3 동종형태(isoform) 아미노산 서열이 있는데, 이는 EP1 405개, EP2 362개, EP3(EP3α) 366개 그리고 EP4는 513개의 아미노산으로 구성되어 있다. 이 중에 EP4가 가장 긴 세포 내의 C 말단(terminus)을 가지고 있고 따라서 상대적으로 긴 세포 내 3개의 고리(loop)를 가지고 있다. EP1 역시 긴 3개의 고리(loop)를 가지고 있으나 반면 EP2와 EP3는 상대적으로 조밀한 구조를 가지고 있다. 모두 PGE₂에 반응을 하는 EP 수용체(receptor)이지만 그들간 아미노산의 동일성은 낮은 편이어서 EP1과 EP2는 30%, EP3와는 33%, EP4와는 28%이다. 아데닐레이트싸이클라아제(adenylase cyclase)에 의해 활성화되는 두 EP 수용체(receptor)(EP2와 EP4)는 31%의 동일성을 가지고, EP2의 경우는 다른 EP 수용체(receptor)보다는 오히려 IP(40%)와 DP(44%)로 더 높은 동일성을 가지고, EP1의 경우도 FP(35%) 그리고 TP(34%)와 좀 더 높은 동일성을 가진다.⁷⁾ EP3 유전자의 서로 다른 스플라이싱(splicing)으로 생긴 아이소형(isoform)을 가진 EP3는 EP3의 세포 내 영역(intracellular domain)의 차이로 인해 다른 신호전달 경로를 거치게 된다.⁸⁾
   EP receptor의 신호전달은 환식아데노신모노포스페이트(cAMP), Ca⁺⁺, 이노시톨 인지질(inositol phosphate), 그리고 여러 가지 작용제(agonist)로 유도되는 아래쪽(downstream)의 활성효소, 키나아제(kinase)에 의한 것으로 알려져 있다.⁹⁾ EP1의 경우는 PGE₂에 의한 free Ca⁺⁺(유리칼슘이온)의 농도를 증가시키는 것을 매개하는데 따라서 EP1은 밝혀지지 않은 G프로틴(G protein)을 통하여 칼슘통로,채널(Ca²⁺ channel)을 조절하는 것으로 생각된다.¹⁰⁾ EP2와 EP4는 Gs 단백질(protein)과 함께 환식아데노신모노포스페이트(cAMP) 농도를 증가시킨다. EP3 수용체(receptor)의 주된 신호전달은 G 단백질(G protein)을 통한 아데닐레이트싸이클라아제(adenylate cyclase)의 억제(inhibition)이다. 
   EP1 receptor는 42-kDa으로 사람과 설치류(rodents)에서 복제(clone)되었고, 4가지 EP receptor 중에 PGE₂와 가장 낮은 친화력(affinity){해리상수 dissociation constant(KD) of 16~25 nM}을 가지고 있고 이는 PGE₂>sulprostone, 일로프로스트(iloprost)>PGE₁>미소프로스톨(misoprostol), M&B-28767>PGF_2α>PGD₂ 순서로 결합력을 가진다.¹¹⁾ 선택적 작용제(agonist)로는 ONO-DI-004, 17-페닐(phenyl) trinor PGE₂ 등이 유용하고 sulprostone, carbacyclin 등도 EP1과 높은 친화력(affinity)을 가지나 이는 EP3의 작용제(agonist)이기도 하다. 길항제(Antagonist)로는 ONO-AE-829, ONO-8711, SC-19220과 AH6809 등이 사용되는데 AH6809는 작용이 약한 것으로 알려져 있다.¹²⁾
   EP2 receptor는 53 kDa이고 사람을 포함한 여러 종에서 복제(clone)되었다. 따라서 종 간의 PGE₂와 EP2와의 친화력(affinity)에는 각종 간에 상당한 차이가 있고 rat EP2 receptor가 가장 높은 것으로 알려져 있다. 사람의 EP2와 PGE₂와 PGE₂ 유도체 간의 결합능력은 PGE₂>PGE₁>16, 16-디메칠(dimethyl)-PGE₂>11-데옥시(deoxy)-PGE₁>butaprost, 1-OH-PGE1, M&B-28767>sulprostone 순이다. Butaprost와 ONO-AE1-259-01은 선택적인 작용제(agonist)이고 반면 AH-6809는 잘 알려진 길항제(antagonist)이다.
   EP3 receptor는 여러 가지의 변형체를 가져서 상이한 2차 신호전달체계를 가질 수 있는 유일한 수용체(receptor)로¹³⁾ 가장 낮은 Kd 값을 가져서 비교적 높은 친화력(affinity)을 가진다. SC-46275와 ONO-AE-248이 비교적 선택적인 작용제(agonist)로 알려져 있고 길항제(antangonist)로는 L826266이 있다.
   EP4는 사람과 여러 종에서 복제(clone)되었고 PGE₂와 높은 친화력(affinity)를 가지고 있다. ONO-AE1-329는 선택적인 작용제(agonist)로 L161982와 ONO-AE3-208은 길항제(antagonist)로 알려져 있다.
   Northern Blot과 제자리 부합법(in situ hybridization)으로 확인된 EP 수용체(receptor) 아형(subtype)의 분포는 장기별로 특이성을 가지고 조직별로도 다양하게 분포를 한다. EP3, EP4의 receptor는 거의 모든 장기에서 발현이 되나 EP1 전령 RNA(mRNA)는 신장, 폐 그리고 위 등에서 발현을 관찰할 수 있다. EP2의 경우는 EP receptor subtype 중에 가장 적게 발현이 되지만 자극에 의해서는 가장 효과적으로 유도되는 것으로 알려져 있고, 폐(lung), 자궁(uterus), 간(liver), 회장(ileum), 위(stomach), 흉선(thymus), 지라(spleen) 등에 발현된다. EP3는 폐(lung), 신장(kidney), 위, 자궁, 간(liver), 결막(conjunctiva) 등에 존재하고 EP4는 폐, 심장(heart), 흉선, 지라, 신장, 회장, 고환(testis), 자궁(uterus) 등에 광범위하게 존재한다. EP receptor의 모든 subtype은 형질막(plasma membrane)에 존재를 하고 그 중에 EP3와 EP4는 핵막(nuclear membrane)에도 관찰이 된다(Table 1).¹⁴⁾

Downstream Signaling Pathways Affected by EP Receptors

   PGE₂나 선택적인 작용제(agonist)가 EP 수용체와 조합되어져 활성화되고 세포의 내부로 신호전달을 유도한다. 이런 신호전달은 각 EP 수용체 아형(receptor subtype) 간에 대안적이거나 중복되기도 한다. EP1 수용체(receptor)는 포스포리파아제(phospholipase)의 활성화와 이노시톨삼가인산(inositol triphosphate)과 디아글리세롤(diacylglycerol)과 Ca⁺⁺에 의해 매개되는 세포질 내의 신호전달의 증가에 의해 신호전달을 한다. PGE₂와 EP1의 결합은 단백합성효소(protein kinsae) Cα⁺⁺와 c-Src을 활성화시키고, c-Src에 의해 내피증식성인자(vegetative endothelial growth factor)-C를 활성화시킨다. 최근 연구에 의하면 c-Src는 단백합성효소 B(protein kinase B, Akt) 의 활성화를 통하여 EP1 receptor에 의해 표피성장인자 수용체(epidermal growth factor receptors)의 활성화를 한다.¹⁵⁾
   EP2와 EP4 receptor는 G_αs와 아데닐레이트싸이클라아제(adenylate cyclase)의 활성화를 통하여 환식아데노신모노포스페이트(cAMP)/단백질활성효소 A(protein kinase A, PKA) 신호전달체계의 자극과 관계되어 있다. 이 전달체계는 성장과 증식에 관해 서로 상이한 보고가 있는데, EP2와 EP4의 활성화에 따른 환식아데노신모노포스페이트(cAMP) 생성의 증가가 사람의 위암 세포주에서 항 증식효과가 있다고 보고된 반면¹⁶⁾ PKA의 활성화가 여러 상피세포의 증식에 관여되어있다는 보고도 있다. PKA의 인산화(phosphorylation)은 당합성활성효소(glycogen synthase kinase)-3(GSK-3)와 Akt의 조절과 연관되어 있어서¹⁷⁾ PKA는 GSK-3를 억제(inhibition)하고 이는 세포질(cytosolic) 베타-카테닌(β-catenin)의 억제성 인산화(inhibitory phosphorylation)를 감소시켜서 세포증식(cellular proliferation)을 가져온다.¹⁸⁾ 최근까지 phosphoinositide-3-kinase(PI3K) 신호전달체계는 EP4 수용체(receptor)에 의해서만 활성화된다고 주장되었으나 최근 EP2에 의해서도 PI3K와 Akt 신호전달체계가 활성화된다는 보고도 있다.¹⁹⁾
   EP3는 multiple G protein과 결합하는 능력을 가진 유일한 수용체(receptor)인데 이는 Gis 아형(subunit)과 조합이 되어 활성화된 후, 아데닐일 시클라아제(adenylyl cyclase)를 억제(inhibition)한다. 이와는 별개로 EP3 receptor는 Gs 아형(subunit)을 활성화시켜서 환식아데노신모노포스페이트(cAMP)를 생성하기도 한다.²⁰⁾ 또 EP3 수용체(receptor)는 Ras 신호전달체계를 활성화시켜 암을 유도한다(Fig. 2).²¹⁾

Physiologic Functions of EP Subtypes 

   EP1 수용체는 ACTH 분비 등을 통해 스트레스(stress)에 반응하는 작용과²²⁾ 화학물에 의한 암발생(carcinogenesis)을 촉진시킨다.²³⁾ 그리고 염증에 의한 발열작용에 관여한다.²⁴⁾ EP3와 같이 작용하여 혈관의 평활근(smooth muscle)의 수축근(constrictor)으로 작용을 한다.²⁵⁾
   EP2 수용체(receptor)는 배란(ovulation)과 수정(fertilization)을 촉진시키고,²⁶⁾ 콜라겐 유도 관절염(collagen-induced arthritis)에서 관절의 염증을 유발한다.²⁷⁾ 그리고 수지상 세포(dendritic cell)의 분화를 억제하며,²⁸⁾ 과립백혈구집락{granulocyte colony-stimulating factor(G-CSF)}에 의한 중성구 결집(neutrophil recruitment)을 촉진시킨다.²⁹⁾ 알츠하이머(Alzeimer)병에서 아밀로이드-베타(amyloid-β)형성을 촉진하며³⁰⁾ COX-2에 의한 유방 과다증식(mammary hyperplasia)을 시킨다.³¹⁾ EP4와 같이 기도평활근(airway smooth muscle)에서 근 이완을 담당하여 PGE₂의 bronchoprotective effects를 나타낸다.³²⁾
   EP3 수용체(receptor)는 발열 과정에 관여하고³³⁾ 만성 염증과 종양 형성에서 혈관신생(angiogenesis)에 관여한다.³⁴⁾ 기도상피세포(airway epithelium)에 존재하는 DP와 EP2 수용체(receptor)가 PGD2-DP 기전과 PGE₂-EP3 기전으로 알레르기 천식(allergic asthma)의 억제에 관여하며 제1형 알레르기반응을 억제하며,³⁵⁾ 위 장관에서 십이지장의 분비를 조절하며,³⁶⁾ 바이러스 감염(viral infection)에 동반된 통증을 유도한다.³⁷⁾
   EP4 수용체(receptor)는 동맥관(ductus arteriosus)의 폐쇄를 유발하고,³⁸⁾ 골 형성을 촉진하며,³⁹⁾ 염증성 대장 질환에 대해서 방어적인 작용을 가지며,⁴⁰⁾ 위전정부(gastric antrum)에 많이 분포되어 점액 분비를 촉진시킨다.⁴¹⁾ 피부에서 랑그한스 세포(Langhan's cell) 이동(migration)과 성숙(maturation)을 촉진한다.⁴²⁾ Airway cell에서도 점액소(mucin)의 분비를 유도한다.⁴³⁾

The Role of PGE2 Receptor in Eosinophilic Airway Diseases

   비점막(nasal mucosa)에서 EP 수용체는 주로 상피세포와 점막샘(mucosal gland)에 주로 발현되고, 만성 부비동염 점막에서는 EP2와 EP4가 상피세포보다 염증세포에 더 강하게 발현되는데 반해 EP1과 EP3는 점막, 점막하 그리고 혈관에 강하게 발현된다.⁴⁴⁾ 비용종(nasal polyp)에서는 EP1, EP2, EP3는 주로 상피층과 침윤 염증세포(infiltrating inflammatory cells)에서 발현되고 EP4는 침윤 염증세포에 발현된다.⁴⁵⁾ 비용종을 동반하거나 또는 동반하지 않은 만성 부비동염 점막에서 EP 수용체의 mRNA의 발현은 대조 점막에 비해 만성 부비동염과 비용 조직에서 EP2와 EP4 수용체의 발현이 상향조절되었고, 반면 비용종 조직에서 EP1과 EP3는 유의하게 감소되어 있다.⁴⁴⁾ in vitro 실험에서 배양된 비용종세포에서 프로스타그란딘 E₂는 포도상 구균 장내독소 B(Staphylococcal enterotox-in B)에 의해 유도된 호산구성 염증 반응을 억제시키고 이는 주로 EP2 수용체를 통한 것으로 보고되고 있다.⁴⁵⁾
   반면 EP 수용체 각 아형의 유전자 결함 마우스를 통한 실험에서는 EP3-/- 마우스의 알레르기 유발반응에서 와일드 타입(wild type) 마우스에 비해 항원 특이 IgE가 양 마우스 간에 차이가 없음을 알게 되었고, EP3 작용제(agonist)를 투여했을 때 호산구 중성구 임파구의 침윤(infiltration)이 억제되는 것을 알 수 있었다. 그리고 알레르기 반응과 관계되는 케모카인(chemokine)의 유전자 분석에서 CCL17(TARC), CCL11(eotaxin) 그리고 CCL7(MCP-3) 등이 억제된 것을 보고하였다. 그러므로 PGE₂는 EP3 수용체(receptor)를 통하여 알레르기 염증반응에서 중요한 되먹임(feedback) 역할을 하며, 선택적인 EP3 작용제(agonist)는 알레르기 염증반응을 억제한다는 것으로 사료된다. 가능한 작용기전은 첫 번째는 EP3 신호(signaling)를 통해 급성반응기 때 분비되는 히스타민(histamine)을 비롯한 알레르기 매개물들의 분비를 저하시키는 시키는 것이고, late phase에는 CCL11과 CCl17 등의 케모카인(chemokine)의 생성을 억제하는 것이다(Fig. 3).⁴⁶⁾ 
   PGE₂의 여러 가지 다양한, 때로는 상반되는 작용이 네 가지의 EP 수용체(receptor)의 복제과정(cloning)과 생화학적인 성질의 규명으로 많은 것이 밝혀졌으나, 앞으로 좀 더 선택적인 작용제 및 길항제의 개발과 녹아웃 생쥐(knock-out mice)를 사용한 실험이 PGE₂에 매개되는 질환을 이해하는 데 도움이 될 것이며, 상기도 점막에서의 EP receptor의 분포와 병적 상태에 따른 발현의 차이를 규명하고, 병태 생리학적인 과정을 이해함으로써 또 다른 치료적인 목표로 삼아 연구가 필요하다고 생각된다.

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