서     론

   전 세계적으로 두경부 편평상피암의 발병률과 유병률은 계속 증가하는 추세에 있다.¹⁾ 그런데 최근의 여러 연구에 의하면 사람유두종바이러스 유형 16(Human Papilloma Virus type 16, HPV16)이 약 25~30%의 두경부 편평상피암에서 그 원인 인자로 거론되고 있으며, 특히 구인두 편평상피암의 경우에는 그 연관성이 더욱 높아 약 60 내지 100%의 구인두 편평상피암 환자들이 HPV16 양성인 것으로 조사되고 있다. 특징적으로 HPV16 양성의 두경부 편평상피암의 경우 음성인 경우보다 전신 전이의 경향이 두드러진 진행암(advanced cancer)이 훨씬 많은 것으로 보고되고 있다.^2,3,4) 이와 같이 두경부 편평상피암은 계속 발병이 증가하고 있으면서 그 중 특히 편도(tonsil) 등의 구인두 편평상피암이 증가하는 추세라는 점과 사람면역결핍바이러스(Human Immunodeficiency Virus) 감염이나 기타의 이유로 면역력이 감소되는 환자들이 급증하면서 HPV에의 감염 및 그로 인한 두경부 편평상피암의 발병이 또 하나의 문제로 대두된다는 점을 감안할 때,^{2,3,4,5,6,7,8)} HPV과 연관된 두경부 편평상피암을 좀 더 근본적으로 연구하고 이해할 필요가 있다.
   두경부 편평상피암의 치료 방법은 지난 몇 십년간 큰 발전을 이루어왔는데 크게 대별하여 보면 수술적 방법, 방사선치료, 항암화학치료 및 이들의 다양한 조합들이 있을 수 있다. 하지만 두경부 편평상피암의 치료 후 성적에 있어서는 그다지 큰 발전이 이루어지지 않았다. 비교적 초기의 병변에 있어서는 치료 후에 어느 정도의 치료 성적을 기대할 수 있으나 진행된 병변에 있어서는 여러 치료들을 다 병행하여 치료하여도 그 치료 성적은 50%를 넘지 못하는 추세이다. 따라서 그 치료의 방법에 있어서 좀 더 획기적인 치료 방법이 절실히 요구되는 상황이며 이러한 획기적인 치료 방법은 치료하고자 하는 질명의 근본적인 기전을 확실히 안다면 좀 더 가능한 일이라 할 수 있을 것이다. 이러한 측면에서 HPV 양성의 두경부 편평상피암은 그 종양화의 기전에 HPV16의 E6와 E7 종양단백질들이 있음을 고려할 때 매우 유리하다 할 수 있다.

E6와 E7 단백질의 HPV 양성 두경부 편평상피암 내에서의 역할

   HPV 음성의 두경부 편평상피암과는 달리 HPV 양성의 두경부 편평상피암은 비자기단백질(non-self protein)들을 발현한다. 이러한 단백질들은 상피세포가 악성종양세포로 전환되는 과정에서 결정적인 역할을 하게 되며 종양세포의 전이에도 관여한다고 알려져 있다.^{9,10,11,12,13,14,15,16)} 그 중 잘 알려져 있는 바이러스성 종양단백질이 바로 E6와 E7이다. 가장 잘 알려진 E6의 기능은 유비퀴틴(ubiquitin)을 통한 p53의 분해이다.⁹⁾ E6에 의하여 p53이 분해되면 DNA 손상에 대한 세포의 정상적인 반응이 소실되며 정상세포는 무한증식세포(immortalized cell)로 전환된다.^10,17) E6는 또한 끝분절효소(telomerase)를 활성화시키며 활성화된 끝분절효소는 진핵염색체(eukaryotic chromosome)의 말단에 끝분절반복(telomeric repeats)을 붙이게 된다.^11,12) E7의 가장 잘 알려진 기능은 종양억제단백질(tumor suppressor protein)인 Rb와 결합하여 그 기능을 억제하는 것이며, Rb는 세포가 G1기에서 S기로 이행(transition)되는 과정에 중요한 역할을 하게 된다.¹³⁾ E7은 이외에도 여러 기능을 가지는데, cyclin-dependent kinase inhibitor인 p21과 p27의 억제가 그 하나다.^14,15,16) p53과 Rb의 억제 및 끝분절효소의 활성은 세포의 무한증식과 종양의 형성에 있어서 가장 흔한 현상이다.¹⁶⁾

종양관련항원(Tumor Associated Antigen)으로서의 E6와 E7

   종양에 대한 면역치료는 대개 직접적으로 또는 간접적으로 종양관련항원(tumor associated antigen)에 대한 면역 반응을 일으키거나 강화함으로써 이루어진다.¹⁸⁾ 따라서 두경부 편평상피암에 대한 성공적인 면역치료가 이루어지려면 알맞은 종양관련항원이 있어야만 된다. 하지만 다른 부위의 암종에 비하여 두경부 편평상피암에 있어서는 그러한 알맞은 종양관련항원이 뚜렷하지 않다. 오직 종양관련항원으로서 c-erbB, germline antigens, 또는 telomerase가 두경부 편평상피암에서는 거론되고 있으나 이들은 대부분 종양표식자로 쓰이고 있을 뿐 면역반응을 유발할 수 있는 종양관련항원으로서는 기능을 하고 있지 못하다.^18,19,20,21) 반면 HPV16이 주로 연관되어 있는 HPV 양성의 두경부 편평상피암은 이러한 측면에 있어서는 유리하다. 왜냐하면 HPV16의 E6와 E7 종양단백질은 정상 두경부세포가 편평상피암세포로 변하는데 꼭 필요한 종양단백질이면서^{9,10,11,12,13,14,15,16)} 이 항원들은 종양세포에 항상 발현되고 또 이항원이 발현되지 않으면 종양세포는 종양으로서의 기능을 잃어버리므로 이러한 의미에서 HPV16의 E6와 E7은 아주 훌륭한 종양관련항원이라 할 수 있다. 
   또한 대부분의 종양관련항원들은 정상 단백질들이나 원래 세포내에 내재되어 있던 단백질들이 돌연변이를 일으키면서 종양관련항원들이 되는 경우가 많은데 이에 비해서 E6와 E7 단백질들은 완전히 이물 항원(foreign antigen)이기 때문에 정상 단백질이나 내재 단백질로부터 유래한 항원에 비해서는 훨씬 항원성 펩티드(antigenic peptide)나 항원결정인자(epitope)를 많이 가지고 있다. 문헌보고에 의하면 E6와 E7 단백질이 인체내에서 면역원성(immunogenic)이 강하다고 보고되고 있으며 이들 단백질에 의하여 숙주내에서 감염된 세포내의 종양단백질들에 대해 체액성 면역반응 또는 세포 매개성 면역반응이 일어날 수 있음이 알려지고 있다.^22,23)

E6와 E7에 대한 백신의 중요성

   HPV 양성종양에 대한 백신은 모든 HPV 양성종양의 발병을 줄일 수 있다는 관점에서 큰 의미를 갖는다. 그런데 HPV 외피 단백질에 대한 중화 항체를 유도할 수 있는 백신도 역시 HPV 감염에 있어서 예방적이라 할 수 있다. 원래 바이러스와는 구별이 되지 않지만 바이러스 유전체(genome)를 가지고 있지 않은 바이러스 유사입자(virus-like particle)의 개발은 위의 백신의 개발을 가능하게 하였고 임상 영역에서 예방백신으로서 크게 주목을 받고 있다.²⁴⁾ 그러나 그 외피 단백질은 감염된 세포에서는 잘 발현이 되지 않는다는 사실을 감안하면 E6나 E7과 같은 비구조 단백질에 대한 예방백신이 훨씬 예방의 목적에 부합된다고 할 수 있으며 또한 HPV 양성종양에 대한 치료 기능의 가능성까지도 가지게 된다. 더구나 이미 HPV에 감염이 되어 있는 환자의 경우에는 그 의미가 약간 달라진다. 이미 HPV에 감염이 되어 있을 경우 시간이 경과하면서 상피내암종(carcinoma in situ)이나 침습암종(invasive carcinoma)이 발병할 가능성이 충분히 있기 때문이다. 이렇게 현재는 정상이지만 HPV에 감염이 되어 있다가 시간이 지나면서 암종이 생기는 경우는 자궁경부암에서 많은 예들을 찾을 수 있으며 이러한 과정은 HPV의 구강내 또는 구인두 감염에서도 마찬가지이다. 따라서 HPV에 이미 감염이 되어 있는 환자들이나 HPV 관련 종양을 이미 가지고 있는 환자들에 있어서는 치료백신이 의미를 가지게 된다. 
   몇몇 연구에서는 HPV 관련 종양을 가지고 있는 환자들이 HPV 음성종양의 환자들보다 우수한 생존율을 보임을 보고하고 있다.^25,26,27) 아직도 그 이유에 대해서는 확실히 밝혀지지는 않았지만 생존율의 차이는 아마도 치료 과정 중에 생기는 바이러스에 대한 면역반응에 의하여 생길 가능성이 많은 것으로 생각되고 있다. 따라서 치료백신에 의한 세포 매개성 면역반응의 유도는 이들 HPV16 관련 종양 환자들의 치료에 있어서 중요한 의미를 가질 것으로 사료된다.

결     론

   두경부 편평상피암, 특히 구인두암에서 HPV16이 중요한 원인 인자로 작용한다는 사실은 예방적 또는 치료적인 HPV16 백신의 개발을 유도하였고 이들 백신의 개발은 HPV16 관련 종양의 치료 및 예방에 주요한 의미를 가졌음을 고려할 때 큰 파장을 야기할 것으로 사료된다. 또한 HPV16 관련 종양의 기전에 대한 연구를 통하여 E6와 E7이 종양의 형성에 주원인임이 밝혀짐에 따라 E6와 E7을 겨냥한 백신의 개발이 이루어지게 되었다. 또한 HPV16 양성 두경부 편평상피암의 향후 치료에 있어서 기존의 수술, 방사선치료, 항암화학치료에 E6와 E7을 겨냥한 백신이 보조적으로 쓰여 좋은 결과를 거둘 수 있을 것으로 사료된다.

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