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Korean Journal of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery > Volume 48(6); 2005 > Article
Korean Journal of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery 2005;48(6): 745-748.
Side Reactions of Immunotherapy in Allergic Rhinitis Patients.
Young Gyu Eun, Sung Wan Kim, Seung Geun Yeo, Myung Gu Kim, Joong Saeng Cho
1Department of Otolaryngology, College of Medicine, Kyung-Hee University, Seoul, Korea. khuent@khmc.or.kr
2Department of Otolaryngology, Masan Samsung Medical Center, College of Medicine, University of Sungkyunkwan, Masan, Korea.
알레르기비염 환자를 대상으로 시행한 면역치료의 부작용
은영규1 · 김성완1 · 여승근1 · 김명구2 · 조중생1
경희대학교 의과대학 이비인후과학교실1;성균관대학교 의과대학 마산삼성병원 이비인후과학교실2;
주제어: 면역치료알레르기 비염부작용.
ABSTRACT
BACKGROUND AND OBJECTIVES:
It has become increasingly clear that immunotherapy with a specific aeroallergen extract is an effective treatment for allergic rhinitis. The fear of side reactions has led to strict regulation preventing a more widespread use of specific immunotherapy. The aim of this study is to investigate incidence of local and systemic side reactions in patients who received immunotherapy.
SUBJECTS AND METHOD:
Subjects were 139 patients with perennial allergic rhinitis. All patients with allergic rhinitis were diagnosed by history and positive allergic skin test or MAST. All patients received injections of Dermatophagoides farinae or cockroach extracts. Retrospective study was conducted to investigate the incidence of local and systemic side reactions.
RESULTS:
Ninety-nine patients (71.2%) experienced more than a side reaction. Eighty-seven patients (62.6%) experienced local side reactions and 41 patients (29.5%) experienced systemic reactions. The frequency of side reaction in each age group was different but not statistically significant. The side reactions were developed in 66.8% of patients during buildup phase and in 42.4% of patients during maintenance phase. All patients who experienced systemic reactions were recovered after appropriate managements.
CONCLUSION:
Immunotherapy is a relatively safe treatment for allergic rhinitis patients in spite of frequent reaction rate, because most of reactions are local reactions and patients with systemic reactions are treated completely.
Keywords: ImmunotherapyAllergic rhinitisSide reaction

교신저자:김성완, 130-702 서울 동대문구 회기동 1  경희대학교 의과대학 이비인후과학교실
              전화:(02) 958-8474 · 전송:(02) 958-8470 · E-mail:khuent@khmc.or.kr

서     론


  
면역치료는 안증상을 포함한 알레르기비염, 알레르기천식 그리고 독소에 대한 과민성 치료에 효과적이고 성인 및 소아 모두에서 효과가 있다.1) 또한, 알레르기비염을 가진 소아에서 천식의 발병을 예방할 수 있는 것으로 알려져 있다.2) 특히 화분, 곰팡이, 동물항원, 집먼지진드기 등의 절지동물 그리고 바퀴벌레 등의 곤충에 의한 흡인항원에 대한 치료에서 면역치료의 효능은 확증되었다.2)
   요즈음 면역치료에서 가장 중요한 문제는 안전성이다. 면역치료와 연관된 부작용은 만성 습진을 가진 5개월 소아에서 피부반응검사 후 치명적인 전신반응이 발생한 예를 1924년 Lamson이 최초로 보고하였다.3) Lockey 등이 46예의 치명적인 증례들을 분석한 연구가 보고 될 때까지 면역치료와 연관된 위험성은 완전히 인식되지 않았다.4) 면역치료의 부작용, 주로 치명적인 반응에 대한 두려움으로 인해 영국을 비롯한 몇몇 국가에서는 면역치료가 사용되어지는 것에 대하여 엄격히 규제해오고 있다.5) 그러나 면역치료에서 적절하게 항원을 투여하면 면역치료 후에는 전신반응이 드문 것으로 알려졌다.2)
   현재까지 국내에서는 알레르기 비염환자를 대상으로 한 면역치료의 부작용에 대해 보고 된 바 없어 본 연구에서는 면역치료 후 발생한 국소적인 반응과 전신적인 반응의 발생빈도에 대해 조사하고 연령대별로 부작용 발생의 빈도, 면역치료의 용량기별로 부작용 발생의 차이를 알아 보고자 한다.

대상 및 방법

   경희대학교병원 이비인후과 알레르기비염 클리닉에서 유지용량기(maintenance phase)의 치료를 받고 있는 환자 중 139명을 대상으로 의무기록을 후향적으로 분석하였다. 환자들은 전형적인 알레르기비염 증상을 호소하였고, 알레르기 피부반응검사 또는 MAST(multiple allergosorbent test)에서 양성을 보여 알레르기비염으로 진단되었다. 알레르기 피부반응검사는 일본 Torii사의 피부단자검사용 시약을 사용하여 팽진 및 홍반의 지름의 크기가 양성 대조액(히스타민 용액)보다 같거나 큰 경우(3+ 이상) 양성으로 판정하였고 MAST(multiple allergosorbent test)에서는 2등급이상의 농도를 보인 경우 양성으로 판정하였다. 환자들은 미국형 집먼지 진드기(Dermatophagoides farinae) 또는 바퀴벌레(Cockroach) 항원에서 양성을 나타냈으며 이 항원에 대해 면역치료를 시행 받고 있었다. 환자들은 모두 치료기간이 8개월 이상으로 현재 유지용량기의 치료를 받고 있었다. 면역치료의 백신은 Torii사의 액체형 백신을 사용하였으며 피하로 주사하였다. 환자들의 연령분포는 4세에서 65세로 평균 23.1세였으며, 성별분포는 남자가 80명 여자가 59명이었다(Table 1).
   면역치료의 부작용과 대처법에 대하여 교육을 받은 의사와 간호사가 면역주사를 시행하였고, 환자들은 면역치료를 시작할 때 면역치료의 이득과 위험성에 대하여 교육을 받았으며, 면역주사 후 최소 30분간 클리닉에서 관찰 후 귀가하였다.
   면역치료 후 발생한 부작용의 발생빈도는 국소반응은 주사부위 발진 또는 부종의 발생여부와 크기에 대하여 조사하였고, 전신반응은 두드러기, 호흡곤란 그리고 알레르기비염 증상의 악화의 유무에 대하여 조사하였다. 또한 부작용의 연령대별 발생빈도의 차이와 치료시기별 발생빈도의 차이를 조사하였다.
   통계분석 방법으로는 One-Way ANOVA검사를 이용하여 연령대별 부작용의 발생빈도의 차이를 비교하였다.

결     과

   면역치료를 받고 있는 139명의 환자 중에서 99명(71.2%)이 한번 이상의 부작용을 경험하였고, 40명(29.8%)은 한번도 부작용을 경험하지 않았다. 국소적인 반응을 경험한 환자는 87명(62.6%)이었고 전신적인 반응을 경험한 환자는 41명(29.5%)이었다. 그 중 국소적인 반응만 경험한 환자는 58명(41.7%), 전신적인 반응만 경험한 환자는 12명(8.6%), 전신적인 반응과 국소적인 반응을 모두 경험한 환자는 29명(20.9%)이었다. 국소적인 반응의 종류별로는 4 cm 이하의 발진 또는 부종이 발생한 환자가 72명(51.8%)이었고, 4 cm 이상의 발진 또는 부종의 경우가 15명(10.8%)이었다. 전신적인 반응은 전신적인 두드러기 27명(19.4%), 호흡곤란 2명(1.4%), 알레르기비염의 악화 22명(15.8%)의 빈도를 나타냈다(Fig. 1). 연령대별로는 0
~9세 60.9%, 10~19세 77.6%, 20~29세 76%, 30~39세 72.2%, 40~49세 71.4%, 50세이상은 50%의 분포를 보였으나 그 차이가 통계적으로는 의미가 없었다(Fig. 2). 면역치료의 용량기별로는 증량기(buildup phase)에서는 부작용을 보인 환자의 77.8%, 유지기(maintenance phase)에서는 53.5%의 빈도를 나타내었다(Fig. 3).

고     찰

   면역치료는 1911년 Noon6)이 처음 시도하여 알레르기 환자에게 목초화분 추출물을 투여하여 증상이 호전됨을 보고하였다. 면역치료는 최근 면역글로불린 E(IgE)에 의한 면역기전에 대한 이해와 특이항원의 특성, 항원백신의 표준화 등으로 발전되었다. 면역치료는 IgE에 의한 증상을 가지는 환자에서 항원에 노출 되었을 때 알레르기 증상과 염증반응을 감소시키기 위해 특이 항원을 반복적으로 투여하는 것으로7) 안증상을 포함한 알레르기비염, 알레르기천식 그리고 독소에 대한 과민성 치료에 효과적이고 성인 및 소아 모두에서 효과가 있는 것으로 알려져 있다.1) 면역치료가 가능한 종류로는 나무(자작나무, 삼나무), 목초(우산잔디, 호밀풀), 잡초(돼지풀)에 의한 계절성 화분증, 곰팡이류(Alternaria, Cladosporium spp)에 의한 비염치료에 도움이 된다고 입증되었으며, 집먼지 진드기와 바퀴벌레, 동물과민성(개, 고양이)에 의한 알레르기비염 치료에도 효능이 입증되었다.7) 본 연구의 환자들에게 사용된 항원인 집먼지 진드기와 바퀴벌레에 대한 면역치료는 항원과 연관된 증상과 항원에 대한 IgE 항체를 가진 환자들에서 회피요법과 함께 사용되며, 집먼지 진드기에 대한 면역치료는 습도가 높은 시기와 먼지가 많은 환경에서 심해지는 통년성 증상을 가진 환자들에서 고려되어야하고 바퀴벌레 항원에 대한 면역치료는 통년성 증상을 가지며 도시에 사는 환자들에서 특히 고려되어야한다.2)
   면역치료와 연관된 치명적인 전신반응은 만성 습진을 가진 5세 소아에서 우유, 계란, 귀리단백질과 쌀로 피부반응검사 후 사망한 예로 1924년 Lamson이 처음으로 보고하였다.3) 18년 후 Vance와 Strassman이 외부단백질을 주사해서 발생한 7예의 사망을 보고하였다.8) Lockey 등이 American Academy of Allergy and Immunology(AAAI) 회원들에게 설문조사한 것으로 보고한 1973년에서 1984년 사이 발생한 면역치료 또는 피부반응검사와 연관된 15예의 사망을 AAAI학회에 보고 할 때 까지 면역치료의 위험성은 잘 알려지지 않았다.4) British Committee on Safety of Medicines은 1986년, 1957년 이후 면역치료와 연관된 26예의 사망을 보고하였다. Lockey 등은 이듬해 1945년에서 1984년까지 총 46예의 사망에 대하여 보고하였는데 이 중 분석할 수 있는 30예 중 24예가 면역치료와 연관 있었고, 15예는 주사 후 20분이내, 3예는 30분이내, 2예는 30분 이후에 발생했으며 4예의 경우 발생시간이 알려지지 않았다.9)
  
전신적인 반응의 위험성이 크지 않음에도 불구하고 면역치료와 연관된 부작용에 대한 두려움으로 항원백신의 사용이 제한되고 있다.5) 본 연구에서는 71.2%에서 한번 이상의 부작용을 경험하였고, 국소적인 반응이 62.6%, 전신적인 반응이 29.5%였다. 이는 최근의 Moreno 등5)이 알레르기비염과 천식 환자에 대해 진드기 또는 화분 백신을 이용한 면역치료의 전향적인 연구에서 보고한 국소반응 11.9%와 전신반응 3.7%보다 높았다. Nelson 등10)이 알레르기비염 환자들을 대상으로 화분 백신을 이용한 면역치료의 부작용 연구에서 보고한 부작용을 경험한 환자 99%, 국소적인 반응 82%, 전신적인 반응 17%보다는 국소반응의 빈도는 낮았지만 전신반응의 빈도는 높았다. 전신반응에 대하여 Metzger 등이 6.7%, Eisenberg 등이 20%, Loveless가 18.7%의 빈도를 보고하였는데 본 연구보다 낮은 빈도였다.10) 하지만 백신에 대한 부작용의 발생율은 치료에 사용된 백신의 종류와 치료 스케줄 등의 차이로 인해 서로 비교하기가 힘들 것으로 생각된다.
   본 연구에서는 전신반응이 발생한 환자 중 국소반응 없이 발생한 환자는 12명(29.3%)이었고, 국소반응 후 전신반응이 발생한 환자는 29명(70.7%)이었다. 4 cm 이상 크기의 국소반응이 나타난 환자 15명 중 5명(33.4%)이 전신반응이 발생하였고, 4 cm 이하 크기의 국소반응 환자 72명 중 24명(33.4%)이 전신반응이 발생하여 국소반응의 크기와 전신반응의 발생은 차이가 없었다. Nelson 등은 전신반응을 나타내는 환자의 36%가 국소반응이 없었다고 보고하였고, 이전의 국소반응이 후에 전신반응의 결과를 결정짓는데 유용한 척도가 되지 못한다고 결론지었다.10) 1996년에 발행된 Practice parameters for allergen immunotherapy에서는 면역치료에 의한 아나필락시스의 예방을 위해서 큰 국소반응이 발생하면 백신의 용량을 조절해야 한다고 했다.7) 그러나 2000년 Tankersley 등의 보고에 의하면 국소반응은 전신반응의 발생을 예견하는데 민감하지 못하므로 대부분의 국소반응에 대해 용량의 변화는 필요하지 않고 용량을 변경하는 것은 오히려 치료를 연기시키고 비용을 증가시킬 수 있다고 하였다.11) 2003년에 개정된 Allergen immunotherapy:a practice parameter에서는 큰 국소반응이 전신반응의 발생을 항상 예견하지는 못하지만 경험적으로 국소반응이 발생했을 때 전신반응을 예방하기 위해 다음 용량에서 감량이 필요하다고 하였다.2)
  
연령대별로는 10대에서 77.6%로 가장 높았고, 50세 이상이 50%로 가장 낮았으나 통계적 차이는 없었다. 고령환자의 경우 동반되는 질환(고혈압, 관상동맥질환, 뇌혈관질환, 부정맥)과 약물치료(베타 차단제)가 면역치료의 위험성을 증가시킬수 있으므로 신중히 면역치료를 시행하여야 한다.2)
   Stewart와 Lockey는 유지용량기의 면역치료가 증량기 또는 rush immunotherapy보다 전신반응이 낮다고 보고하였다.9) 본 연구에서는 증량기(buildup phase)에서는 부작용을 보인 환자의 77.8%, 유지기(maintenance phase)에서는 53.5%의 빈도를 나타내어 증량기일 때 유지용량기보다 부작용의 빈도가 높았다.
   호흡곤란이 발생한 2예의 경우 주사 후 30분 이내에 발생하였지만, 산소공급, 정맥혈관 확보, 항히스타민제 및 스테로이드 주사 후 완전히 회복되었다.

결     론

   알레르기비염에 대한 면역치료에서 부작용은 많은 환자에서 발생하였지만 주로 국소반응이었고, 비록 전신반응이 나타났지만 치명적인 반응은 없었으며 충분한 준비가 있다면 면역치료는 비교적 안전한 치료법이다.


REFERENCES

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  2. Joint Task Force on Practice Parameters. Allergen immunotherapy: A practice parameter. Ann Allergy Asthma Immunol 2003;90:1-40.

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  4. Lockey RF, Benedict LM, Turkeltaub PC, Bukantz SC. Fatalities from immunotherapy (IT) and skin testing (ST). J Allergy Clin Immunol 1987;79:660-77.

  5. Moreno C, Cuesta-Herranz J, Fernandez-Tavora L, Alvarez-Cuesta E. Immunotherapy safety: A prospective multi-centric monitoring study of biologically standardized therapeutic vaccines for allergic diseases. Clin Exp Allergy 2004;34:527-31.

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  7. Practice parameters for allergen immunotherapy. Joint Task Force on Practice Parameters, representing the American Academy of Allergy, asthma and Immunology, the American College of Allergy, Asthma and Immunology, and the Joint Council of Allergy, Asthma and Immunology. J Allergy Clin Immunol 1996;98:1001-11.

  8. Vance BM, Strassman G. Sudden death following injection of foreign protein. Arch Pathol 1942;34:849-65.

  9. Stewart GE, Lockey RF. Systemic reactions from allergen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 1992;90:567-78.

  10. Nelson BL, Dupont LA, Reid MJ. Prospective survey of local and systemic reactions to immunotherapy with pollen extracts. Ann Allergy 1986;56:331-4.

  11. Tankersley MS, Butler KK, Butler WK, Goetz DW. Local reactions during allergen immunotherapy do not require dose adjustment. J Allergy Clin Immunol 2000;106:840-3.

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