서     론

   기도의 과분비는 많은 기도 염증성 질환의 중요한 표지이다. 기도에서 점액의 과분비는 천식, 만성폐쇄성 폐질환, 낭성섬유증과 기관지확장증 등에서 이환율과 사망률을 높인다.¹⁾²⁾³⁾ 기도점액은 기도에 들어온 박테리아를 포함한 이물질을 포착하여 제거하거나 습기를 유지하는 등 기도를 보호하는 역할을 한다.²⁾ 그렇지만 많은 기도 염증 질환들에서는, 점액이 과분비되어 이러한 점액의 보호 기능을 잃고, 과생산된 점액이 불충분하게 배출되어 점액폐쇄나 감염을 일으키게 된다. 그러나 아직까지 이러한 분비과다에 대한 뚜렷한 치료법이 없는 실정이다. 따라서 본 원고는 점액의 생산과 분비에 관한 정상적인 조절과정과 분비과다에 대한 기전을 알아보고자 한다.

점액과 점액 분비 세포

점  액
   점액은 당질 성분이 풍부한 글리코단백질이다. 이와 같은 당단백질은 기도에서 표면 상피 세포인 배상세포(goblet cell)와 점막하 분비선에 있는 점액세포(mucous cell)에서 만들어 진다. 지금까지 약 9개의 mucin genes(약어로 "MUC")들이 사람에서 보고되었는데, 7개의 점액 유전자들(1,2,4,5,5B,7,8)은 사람의 호흡상피에서 messenger ribonucleic acid(RNA) 형태로 정상적으로 발현되었다.³⁾ MUC5AC는 건강한 사람의 표면상피에서는 거의 표현되지 않지만 천식이나 비용에서는 증가되 있으며,⁴⁾⁵⁾ MUC2와 MUC5AC는 낭성세포증에서 증가 되어있다.⁶⁾⁷⁾
   현재까지의 연구들은 MUC5AC와 MUC2가 기도 과분비 질환에서 주로 존재하며, 분비선과 표면상피에서 증가되어 있다고 알려져 있다. 이러한 점액 유전자와 단백질들은 질환들의 유용한 표지자가 되며 이들의 정확한 생화학적, 세포 생물학적 중요도는 향후 보다 더 연구가 필요하다. 

기관기관지 분비선(Tracheobronchial glands)
   기관기관지 분비선은 대기관지의 점막하 조직에 주로 있고, 연골이 없는 주변 기도에는 없다. 분비선은 점도가 높은 분비물을 분비하는 점액세포(mucous cell)와 점도가 낮은 분비를 하는 장액세포(serous cell)로 구성되어있다. 점액세관(mucous tubules)은 분비관(duct)을 통해서 기도와 연결되어 있고, 장액세포는 "serous demilunes"으로 불리는 말단 단위로 존재하며 분비관으로 합쳐지게 된다. 따라서 점액세관에서 나온 점도가 높은 분비물은 장액세포에서 배출된 액과 합쳐져 적당한 점도를 갖는 점액이 된다.⁸⁾

배상세포(Goblet cells)
   표면상피에 있는 배상세포 또한 점액을 분비한다. 이들은 건강한 사람들의 기도 및 무균동물에서 거의 존재하지 않지만⁹⁾ 치명적 천식,¹⁰⁾¹¹⁾ 만성폐쇄성 폐질환,¹²⁾ 낭성섬유증¹³⁾등 의 하기도의 말초 기관지에서 현저하게 증가되어 점액 생산이 많아지면서 말초 기관지의 폐쇄를 일으킨다. 경증의 천식과 비용 등에서는 상기도에서도 증가 되어있다.

분비 조절

   표면 상피세포에서 점액이 분비되기 위해서는 상피세포에서 배상세포로의 이형성화(metaplasia)가 필요하다. 분비세포들의 탈과립과 세포성장은 별개의 조절된 과정으로, 과분비 질환에 대한 이해와 치료를 위해서는 이러한 각각 서로 다른 세포기전에 대한 이해와 치료 방침도 각각 달라져야 한다. 

분비세포의 탈과립(Degranulation)
   점액은 세포안에서 만들어져 과립안에 차있다가 과립들이 세포형질막과 합쳐지면 그들의 내용물을 세포외유출(exocytosis) 과정을 통해 기도내로 배출(탈과립) 하게 된다.¹⁴⁾ 모든 특별한 외분비선 세포(기도 분비 세포들을 포함해서)들은 세포 표면에 있는 수용체에 신호 전달 물질이 결합하면 세포내 과정을 거쳐서 세포외유출을 하기 전까지 그들의 내용물을 담고 있다. 

신경성 전달
   미주신경(부교감신경)의 원심경로에 대한 자극은 점액분비를 야기한다.¹⁵⁾ Substance P는 natural killer(NK)1 세포수용체를 통해 점액 분비를 일으키며¹⁶⁾¹⁷⁾ Vasoactive intestinal peptide(VIP)도 점액 분비를 야기한다.¹⁸⁾ 기관지에 대한 기계적 자극(기관지 삽관을 오래한 경우)은 미주신경의 구심성 경로를 활성화 시켜 콜린성 기전에 의해 과도한 분비를 야기한다. 
   분비선에서 α-adrenergic자극은 양은 많지만 점도가 낮은 분비를 일으키고 β-adrenergic자극은 단백질이 많고 점도가 높은 분비를 일으킨다.⁸⁾¹⁹⁾ 장액성 세포는 주로 α-adrenergic 수용체를 갖는 반면 점액성 세포는 더 많은 β-adrenergic 수용체를 갖고 있다. 기도에서 점액세포들이 점도가 높은 점액을 생산하기 때문에, 이러한 세포들에 있는 수용체들이 자극되면 비정상적으로 점도가 높은 분비를 일으킨다.⁸⁾

염증성 매개체 
   Adenosine triphospate(ATP)는 배상세포의 탈과립을 일으키는 강력한 자극물질이다.²⁰⁾ 염증세포들은 분비세포에 직접적으로 또는 자극반사에 의해 간접적으로 작용하는 매개체들을 분비한다. 

단백질 분해효소(Proteases)
   중성구(neutrophil)와 비만세포(mast cell)들은 기도 분비 세포들에 대한 강력한 분비촉진제로써 단백질 분해효소를 분비한다.²¹⁾²²⁾ 중성구에서는 3가지 효소들(elastase, cathepsin G, and proteinase^3)23)24)을 분비하여 점액 분비를 일으킨다고 알려져 있다. 이러한 단백질 분해효소에는 활성부위가 있어 분비세포의 탈과립을 일으킨다. 기도과분비 질환의 기도에는 중성구들의 증가가 특징이며 이와 관련있는 화학주성인자들이 존재한다.^25)26)27) 이는 중성구, 화학주성인자, 과분비가 서로 관련이 있음을 시사한다.

분비세포의 성장

세포 분화 및 세포 증식
   배상세포는 상피에 존재하는 전구 상피세포에서 생긴다.²⁸⁾ 무균 쥐를 대상으로 한 연구에서 무균쥐의 상피는 배상세포나 전구 배상세포가 거의 없었는데, 자극에 의해 EGFR (epidermal growth factor receptor)의 발현이 증가되면서 배상세포의 이형성화와 더불어 점액생산이 증가되었다.²⁹⁾³⁰⁾ 따라서 전체 상피세포의 숫자는 변하지 않은 상태에서 비과립성 분비세포의 숫자가 줄면서 섬모세포의 숫자는 변하지 않아, 배상세포들이 비과립성 분비세포들에서 분화되었음을 의미하였다.

기관기관지 분비선 과형성(Hyperplasia)
   분비선들은 기도 과분비 질환에서 현저하게 크기가 확대된다. 상피 배상세포와는 달리 점막하 분비선의 점액세포들은 구조적으로 점액을 가지고 있어, 전도성 기도가 외부물질에 의해 자극받았을 때 탈과립된다고 알려져 있다. 그러나 아직까지 분비선 점액세포의 탈과립후에 오는 점액 생산 기전에 대해 충분히 연구되지 않았다.

배상세포 이형성(Metaplasia)의 자극
   다양한 자극들이 기도의 분비세포의 비정상적인 성장에 관여한다. 이러한 자극들에는 박테리아나 바이러스 감염, 알러지성 천식, 비용, 담배연기 그리고 다른 흡입성 자극물질들이 알려져 있으며 현재까지 이들 과분비를 일으키는 자극들과 기전에 대한 연구가 진행되어 왔다.

박테리아 감염

   낭성섬유증에서 박테리아 감염(특히 녹농균, Pseudomonas aeruginosa [PA])은 과분비와 관련이 있으며 COPD등에서는 다른 균들이 지배적이다.¹²⁾ Pseudomonas균과 그의 부산물인 리포다당질(lipopolysaccharide [LPS])에 의한 점액 생산에 관한 연구에서 리포다당질은 쥐의 비점막에서 점액 분비를 증가 시켰으며 이는 사람의 기도 상피에서도 입증되었다.⁶⁾
   Escherichia coli 내독소는 상피의 점액물질을 증가시키며, 쥐의 비강내에서 배상세포의 이형성화를 유도하고, 기도상피세포에서 점액 생산을 증가시켰다.³¹⁾ 또한 그람양성균과 그람음성균도 MUC2와 MUC5AC 유전자의 발현을 증가시켰다.⁷⁾ Li등은 PA리포다당질이 상피세포에서 MUC2 유전자의 발현을 증가시키고, 이는 비특이적 tyrosine kinase 억제제등에 의해 차단된다고 하였다.⁶⁾
   또한 사람의 기도 상피세포(NCI-H292)를 phorbol 12-myristate 13-acetate(PMA)나 lipopolysaccharide(LPS) 및 PA supernatant(PA sup)로 자극 시에 MUC5AC의 생산이 증가되었다.³²⁾ 이의 효과는 metalloprotease의 일종인 tumor necrosis factor α-converting enzyme(TACE)를 차단시켰을 때, TGF-α의 분비가 억제되어 MUC5AC의 생산이 억제되었다. 따라서 이는 TACE가 사람의 기도 상피세포에서 EGFR 반응과정에 의한 점액생산에 중요한 역할을 함을 보여주었다.³³⁾ 

알레르기성 천식

   동물에서 실험적으로 알레르기 감작(ovalbumin [OVA])을 시켰을 때, 유사한 배상세포의 이형성화³⁴⁾와 탈과립³⁵⁾이 일어났다. 이러한 OVA에 의해 유도된 배상세포의 이형성화에는 Th2 싸이토카인인 IL-4와 IL-13등이 관여되며,^36)37)38) EGFR 억제제나 IL-4수용체에 대한 항체로 전처치 하였을 때 이형성화가 차단되었다.³⁹⁾
   IL-13은 기도 상피에서 IL-8의 발현을 유도하고 중성구의 모집을 일으킨다.⁴⁰⁾ 이러한 모집된 중성구에는 TNF-α의 발현이 현저하여, IL-13에 의한 EGFR의 발현을 설명할 수 있다. 활성화된 중성구는 oxygen free radical을 유리하거나, EGFR의 상호 활성화를 일으켜 배상세포의 점액분비를 일으킨다(Fig. 1).⁴¹⁾

상피성장인자 수용체(EGFR)의 역할

   EGFR은 170-kDa의 크기를 갖는 막당단백질(membrane glycoprotein)이다.⁴²⁾ EGFR은 3부분으로 나뉘는데 세포외 수용체에 리간드가 붙게되면, 세포내에서 tyrosine kinase가 활성화되어 phosphorylation(인산화)를 유도하게 된다. 이와 같이 인산화된 EGFR은 세포의 분화와 점액 분비에 역할을 하게 된다. 이와 같은 EGFR에 붙는 ligands들로는 EGF, HB-EGF, TGF-α, Amphiregulin, Epiregulin, Betacelluin등이 있는데 이중에 TGF-α 가 가장 중요한 역할을 한다.
   건강한 사람이나 대부분의 무균 동물의 기도에서는 EGFR의 구조적인 분포는 낮거나 거의 없다.⁴⁾⁴³⁾ 그러나 TNF-α의 주입은 주로 기저세포층에서 EGFR의 발현을 유도하지만 배상세포는 거의 나타나지 않았다. 그렇지만 TNF-α 주입 후 다시 EGFR ligands(EGF, TGF-α)의 점적은 EGFR의 발현이 증가되면서 배상세포의 숫자 및 MUC5AC 유전자의 발현등을 증가시켰는데 이를 EGFR cascade라고 한다(Fig. 2).²⁸⁾

천     식

   천식으로 사망한 환자에서 배상세포의 이형성화가 광범위하게 발견되었으며, 점액에 의한 전색이 발견되었고^10)11)44) 점막하분비선과 표면상피에서 EGFR의 발현이 증가되 있음을 보여주었다.⁴⁵⁾ 경한 정도의 천식환자의 기도에서도 MUC5AC에 양성으로 염색되는 점액 당결합체가 증가됨을 보여주었다. 천식환자간에 EGFR 면역반응성에 있어 다양한 소견을 보여주었지만, EGFR의 면역 반응성과 상피세포의 MUC5AC 양성 염색 지역과 현저한 관련성을 보여주었다.⁴⁾

비     용

   비용은 정상 비점막에 비해 보다 많은 배상세포들을 가지고 있다.⁵⁾ 사람의 정상 비점막에는 EGFR이 거의 발현을 하지 않지만 비용에서는 8개중 4개에서 EGFR 유전자와 단백질이 강하게 양성으로 발현되었다. 또한 대조군에서는 TNF-α에 대한 염색이 되지 않았지만, 비용의 상피하조직에 있는 호산구에서는 TNF-α가 발현되었고 이 TNF-α가 비용상피조직에서 EGFR의 발현에 관여됨을 보여주었다.⁴⁶⁾ 상피세포에 EGFR이 존재하면, 호산구에서 또한 분비되는 TGF-α와 같은 EGFR ligands들에 의해 EGFR의 활성화가 일어날 수 있다. 한편 호산구나 중성구에 의해 분비되는 oxygen free radicals에 의해서도 EGFR의 상호활성화가 일어날 수 있다.⁴¹⁾ 중성구는 EGFR양성 비용의 상피에서 EGFR 음성인 비용보다 보다 많이 증가되 있었다. 따라서 비용상피에서의 중성구의 활성화는 배상세포의 이형성화와 탈과립을 일으킬 수 있다고 보고되었다(Figs. 3 and 4).

담배연기

   흡연자의 기도는 비흡연자의 기도보다 더 많은 배상세포를 가지고 있다. 동물실험에서도 담배연기에 노출된 경우에 기도 과분비를 일으켰다.⁴⁷⁾⁴⁸⁾ Takeyama 등⁴¹⁾의 보고에 의하면 담배연기가 EGFR mRNA의 발현을 증가시키고 EGFR인산화의 활성화를 유도하여 MUC5AC mRNA와 단백질 생산을 증가시켰다고 보고하였다. 담배연기에 의해 유도된 점액 생산의 50%는 antioxidant에 의해 차단되는데 이것은 EGFR과정에 있어서 oxygen free radical의 역할을 의미한다. Hydrogen peroxide(H₂O₂)나 중성구에 의해 유도된 oxidative stress도 EGFR과정에 의해 점액생산을 유도함을 보여주었다. 담배연기에 의한 EGFR 활성화와 유도된 점액생산은 또한 acrolein과 같은 다른 물질에 의해서도 이루어진다.⁵⁰⁾

기계적 자극(Mechanical Irritation, "Wound")

   여러 연구에서 기계적 자극이 기도 상피에서 점액을 생산한다고 보고되었다. Lee 등은 agarose마개를 이용하여 쥐의 기도에 자극을 준 실험에서 3일만에 배상세포의 현저한 증가를 보여주었다.⁵¹⁾ Agarose마개에 의한 상피세포의 손상이 배상세포의 이형성화에 자극이 되며, 중성구의 모집과 활성화을 일으켜 과분비의 발전에 중요한 역할을 함을 보여주었다.

점액의 재생산(Regranulation, Mucus Production)

   쥐의 비강에 염증을 일으키는 물질인 N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine(fMLP)를 주입하였을 때, 비강상피세포에서 중성구의 모집과 함께 배상세포의 탈과립이 일어나 점액이 대부분 비강내에서 발견되었다.⁵¹⁾⁵²⁾ 이후 48시간에는 배상세포에서 EGFR과 점액발현이 상향조절(upregulation)되면서 배상세포내에서 점액이 다시 채워지는 재과립화(regranulation)가 일어났다. 따라서 EGFR이 비점막 상피에서 점액 생산하는데 관여하며 배상세포가 충분히 발달하고 비활성화 됐을 때 EGFR이 하향조절(downregulation)된다는 가설이 제기되었다(Fig. 3). Kim 등⁵³⁾은 쥐를 이용한 실험에서 fMLP로 자극된 쥐의 점막하 분비선에서도 탈과립이 일어나며 이에는 EGFR의 활성화와 중성구가 또한 관여 됨을 보여주었고, 다시 EGFR이 하향 조절되면서 비점막하 분비선에 재과립이 일어나, EGFR의 조절이 비점막하 분비선에서도 점액분비에 중요한 역할을 함을 보여주었다. 이는 아직까지 확실히 알려져 있지 않는 점막하 분비선의 점액 분비 기전을 밝히는 의미 있는 결과이다(Fig. 5).

결     론

   본 논문에서는 점액 생성과 점액 분비는 서로 다른 과정을 통해 일어남을 보여주었다. 기도상피세포에는 EGFR이 존재하며, 염증시에 기도 상피에 있는 활성화된 중성구가 EGFR의 발현과 활성화를 일으켜 EGFR cascade에 의한 배상세포의 이형성화와 이로 인한 점액의 생산 및 분비에 관여됨을 보여주었다. 따라서 중성구의 모집과 기도 염증 질환과는 밀접한 관련이 있기 때문에 중성구 단백효소에 대한 억제제(neutrophil elastase inhibitors)의 사용은 향후 치료 방향을 설정하는데 중요한 목표가 될 수 있으며, EGFR tyrosine kinase에 대한 선택적인 억제제의 사용도 EGFR cascade를 차단하여 점액 과분비의 치료에 대한 한 가지 방향으로 제시할 수 있을 것이다. 

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