교신저자：우훈영, 139-707 서울 노원구 상계 7동  인제대학교 의과대학 상계백병원 이비인후과학교실
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서     론

   이명은 외부로부터의 음원이 없이 환자 자신의 귀 또는 두부에서 자각적으로 감지하게 되는 모든 청감각을 말하며 청력장애를 동반할 수도 있으며 심한 경우 우울증을 유발 하기도 한다. 
   이명을 해결하기 위한 치료는 차폐(Masking)법, 생체되먹임법(Biofeedback)법, 수술요법, 항경련제를 이용한 약물요법, 경피전기자극(Transcutaneous electrical stimulation)법, 이명재훈련치료(Tinnitus retraining therapy) 등이 사용되고 있으며 그 중에는 리도카인을 이용한 약물 요법도 행해지고 있다.
   1935년 Barany가 비갑개에 리도카인을 주사한 후 이명이 호전됨을 관찰한 이후 대부분의 보고가 다양한 이명의 일시적 소실을 기술하고 있으나¹⁾²⁾ 메니에르씨병의 이명에는 효과가 없었다는 보고도 있다.³⁾ Melding 등²⁾과 Moller⁴⁾는 중추성 동통의 진단방법으로 정맥내 리도카인을 사용하던 중 이명을 가지고 있던 환자에서 주사 후 일시적인 이명의 호전을 보고하면서 리도카인이 청각전달경로내에 발생된 rhythmic hyperactivity를 차단함으로써 이명을 억제한다고 주장하였다. 
   하지만 리도카인이 이명을 억제하는 기전은 정확히 밝혀진 바가 없어 리도카인의 작용기전과 작용부위를 알 수 있다면 앞으로의 이명치료에 도움을 줄 수 있으리라 생각 된다. 
   일반적으로 와우신경이나 외유모세포의 기능을 측정하기 위해 뇌간유발반응(ABR：auditory evoked brainstem response)검사, 전기와우도(ECoG：electrocochleography) 검사, 유발이음향방사(TEOAE：transient evoked otoacoustic emission) 검사가 널리 쓰이고 있는데 현재까지 동물실험에서 와우에 미세관류 된 리도카인의 영향을 알기 위해 유발이음향방사 검사가 시행된 적은 없다.
   본 연구는 기니픽 와우에 리도카인을 미세관류 전후의 compound action potential(CAP)과 유발이음향방사를 측정함으로써 리도카인이 와우에 작용하는 부위를 밝히기 위해 계획하였다.

대상 및 방법

대  상
   실험에 사용된 동물은 기니픽으로 총 18마리이며 체중은 300~400 gm이었고 이경 검사 상 모두 정상 고막이었다.

실험방법

동물처치
   먼저 atropine(0.67 ml/kg)을 마취 전 근육주사한 뒤 20분 경과 후 ketamine(50 mg/ml)과 rumpun(23.3 mg/ml)을 근육주사 하였다. 후이개부를 2.5 cm정도 절개하여 골포(bullae)를 노출하고 천공기로 뚫은 직경 3 mm 정도의 구멍을 통해 와우를 노출한다. 노출된 시야 상방에 정원창 이 보이며 그 아래에 전정계와 고실계를 구분하는 흰색 선이 보인다. 이 선을 중심으로 전정계와 고실계에 각각 송곳(pick)을 이용하여 약 0.3 mm의 구멍을 뚫은 후 방법의 정확성을 확인하기 위한 pilot study로 임의 선택한 기니픽을 대상으로 열을 가하여 늘인 1 cc 주사기로 gentian violet용액을 관류시켜 전정계로 투여된 용액이 고실계로 나오는지 확인하였다. 동물 처치와 검사 측정 동안 기니픽은 발열패드로 보온하였다.

약물 투여와 관류방법
   투여 약물은 인공외림프액과 리도카인(Lidocaine HCl) 파우더(Sigma-Aldrich, USA)로 만들었으며 인공외림프액의 성분은 다음과 같다(Table 1). 대조군으로 4마리의 기니픽을 정하여 인공외림프액만을 관류하였으며 실험군은 첫번째 군과 두번째 군으로 나누어 각 7마리씩 정하였으며 첫번째 군에는 리도카인 250 μg을 인공외림프액 10 ml에 희석한 시약을, 두번째 군에는 리도카인 125 μg을 인공외림프액 10 ml에 희석한 시약을 전정계에 관류시켰다. 관류펌프(Baxter Model AS40A perfusion pump, Singapore)를 이용하여 관류속도는 모두 0.3ml/hour로 1분간 총 5 μl를 관류하였다. pH측정기를 사용하여 인공외 림프액과 고농도, 저농도의 리도카인 희석액의 pH를 모두 7.4로 조정하였다.

CAP 및 유발이음향방사의 측정 방법
   와우에 누공을 뚫고 리도카인 관류 전 양측 귀에 모두 전기와우도(Nicolet instrument, Spirit Evoked Potential System, USA)를 이용하여 CAP를 측정한 후 ILO 92 dual channel OAE analyser를 이용하여 유발이음향방사를 측정하였다.
   전기와우도의 측정은 은(silver)전극을 검사 측 정원창에 위치시키고 하나의 전극을 같은 쪽 경부근육에, 또 다른 하나의 전극은 측두골 피부에 삽입한 뒤 검사측 외이도에 저음 및 고음 filter가 각각 150 Hz, 3000 Hz이고 자극빈도 11.1/sec의 클릭음자극을 주어 150 스윕(sweep)을 평균화하여 반응 역치를 측정하였다. CAP의 역치는 전기와 우도에서 반응이 나타나는 최소음강도로 정하였다(Fig. 1).
   유발이음향방사는 외부와 차단된 청력검사실에서 검사측 외이도에 프루브(probe)를 삽입하여 linear click sound로 강도 80.8±1.4 dB로 주어 총 260번의 스윕을 실시하였다.
   기니픽 18마리 중 먼저 대조군에 인공외림프액을 0.3 ml/hour의 속도로 1분간 전정계에 관류 후 10분, 20분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간 후 CAP와 유발이음향방사를 측정하였다. 다음으로 첫번째 실험군에 인공외림프액에 희석시킨 고농도 리도카인(25 μg/ml)을 관류펌프를 이용하여 전정계에 관류시켜 10분, 20분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간 후 먼저 CAP를 측정하고 검사직후 유발이음향방사를 측정하였다. 이어 두번째 실험군에 인공외림프액에 희석시킨 저농도 리도카인(12.5 μg/ml)을 같은 속도로 전정계에 관류한 뒤 동일시간대에 CAP와 유발이음향방사를 측정하였다. 

통계분석
   통계분석은 paired t-test를 사용하였고 유의성 검정은 p<0.05였다.

연구결과

CAP의 변화
   인공외림프액만을 관류한 대조군에서는 관류 전 측정한 CAP는 8.75±6.76 dB이었고 주입 4시간에 8.66±5.58 dB로 유의한 변화는 없었다. 고농도 리도카인 관류군은 관류 전 8.88±7.81 dB 이었고 관류 후 1시간까지 51.11±9.27 dB로 증가 후 4시간까지 49.55±9.42 dB로 유지되어 통계적으로 유의한 차이를 보였고, 저농도 리도카인 관류군은 관류 전 8.42±10.12 dB이었고 관류 후 1시간까지 41.11±10.59 dB로 증가 후 4시간까지 39.85±9.12 dB로 유지되어 통계적으로 유의한 차이를 보였다(Fig. 2).

TEOAE 반응강도의 변화
   대조군에서는 관류 전 측정한 반응강도가 6.45±4.32 dB이었고 관류 후 4시간에 6.23±4.68 dB로 통계적으로 유의한 차이는 없었으며 고농도 리도카인 관류군은 관류 전 5.73±4.43 dB, 관류 후 4시간에 5.12±4.42 dB로 유의한 차이가 없었다. 저농도 리도카인 관류군도 관류 전 6.14±2.07 dB, 관류 4시간 후 5.87±3.83 dB로 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다(Table 2).

TEOAE 발현율의 변화
   대조군에서 관류 전 84.88±13.14%이었고 관류 후 4시 간에 83.12±11.67%로 발현율에 유의한 차이를 보이지 않았으며 고농도 리도카인 관류군은 관류 전 79.89±14.38%, 관류 후 4시간에 79.49±12.78%로 유의한 차이가 없었다. 저농도 리도카인 관류군은 관류 전 85.44±7.24%, 관류 후 4시간에 80.25±10.38%로 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다(Table 3).

고     찰

   이명은 다양한 형태의 소리로 감지되며 그 괴로움은 개인차가 심하여 이명을 가끔 호소하는 정도부터 자살을 시도할 정도로 고통받는 경우도 있다. 이명의 발생기전은 여러 학자들에 의해 추정되고 있는데 전술한 Melding²⁾ 등의 청각전달경로의 rhythmic hyperactivity 외에도 청신경 섬유주위의 병변에 의한 correlated neural activity,⁵⁾ 청신경 활동의 비정상적 동기화(abnormal synchronization),⁴⁾ 청신경 type Ⅰ, type Ⅱ 섬유의 활성 부조화,⁶⁾ 내이의 내유모 세포와 외유모세포의 부조화(discordant)된 손상,⁷⁾ 이명이 실제 음자극과는 달리 음조(pitch)에 따른 주기성(periodicity)이 없다는 점을 고려할 때 유모세포의 세포막 및 이온 채널의 병변⁸⁾ 등 여러 이론이 주장되고 있다.
   비록 일시적 효과이기는 하나 리도카인 주사요법이 이명 치료에 쓰이고 있다. 1935년에 Barany가 비강내 비갑개 수술시 리도카인을 주사하여 이명의 소실이 있었다는 보고를 한 이후로 Gejrot¹⁾과, Shea와 Harell⁹⁾도 좋은 결과를 얻었다고 보고하였다. 드물기는 하나 이명에 효과가 없었다는 보고도 있다.³⁾ Dukert와 Tomas¹⁰⁾에 의하면 손상받은 청신경로에서 발생하는rhythmic hyperactivity는 sensory epilepsy와 같은 개념으로 생각될 수 있고 이러한 이유로 리도카인이 이명 억제 효과를 가진다 하였다. 한편, 리도카인의 신경조직에서의 작용기전은 전기적으로 안정화 상태에 있는 축삭돌기 내부로 Na⁺ 채널을 통해 리도카인이 유입 되면 축삭형질쪽에서 Na⁺ 채널을 차단시키게 되는데 이로 인해 축삭내부가 전기적으로 중성인 상태에서 양성인 상태로 바뀌게 되어 Na⁺의 전도를 감소시킴으로써 활동 전압(action potential)의 초기 발생을 막아 이명을 억제시킨다고 하였으나 리도카인이 K⁺ 채널의 작용을 억제한다는 보고도 있다.⁴⁾
   리도카인의 작용 부위에 대한 연구들도 이루어졌는데 Melding 등²⁾은 이명이 리도카인에 반응을 보이는 이유가 이명이 중추성 병변이기 때문이라 하였고 Englesson¹¹⁾ 등은 기니픽을 이용하여14C-lidocaine을 정맥 투여한 결과 내이에 축적되는 리도카인이 와우각(modiolus)에 많은 축적이 일어나고 선조체(stria vascularis)에는 축적되지 않음을 관찰하면서 리도카인의 효과가 청신경 활동전압에 대한 차단 작용일 것이라고 주장하였다.
   이렇듯 이명의 치료제로 리도카인이 사용되고 연구되어 왔지만 정확한 작용기전과 작용부위는 불명확하고 이를 알기 위한 노력은 계속되었다. 리도카인과 뇌간유발반응검사를 이용한 연구들이 행해졌는데 Shea와 Harell⁹⁾은 이명을 가진 메니에르씨병 환자에서 리도카인 정맥투여시 뇌간유 발반응검사 wave Ⅰ의 갑작스런 소실, 80~90%의 이명 소실을 관찰하였으며 1시간 후에 wave Ⅰ과 이명은 이전 상태로 돌아왔다고 하였다. Javel¹²⁾ 등은 고양이에서 리도카인 투여시 뇌간유발반응의 모든 wave에서 반응강도(amplitude)와 역치(threshold)에는 변화없이 잠복기(latency)의 증가를 보였으며 이는 리도카인 투여량이 늘어남에 따라 증가되는 양상을 보인다고 하였다. 
   Haginomori 등¹³⁾은 이명 환자에게 리도카인을 정맥 투여한 전후로 유발이음향방사를 측정하였다. 총 30 이명 귀에서 유발이음향방사의 반응 강도가 증가된 경우가 약 30%, 감소된 경우가 약 30%였다고 보고하였고 Hashimoto¹⁴⁾는 리도카인 정맥투여 후 유발이음향방사의 반응 강도가 유의한 증가를 보였다고 보고하였다. 이처럼 리도카인의 전신투여 후 측정한 유발이음향방사의 결과가 일관되지 않음을 추정할 수 있는 근거로 1992년 Laurikainen 등¹⁵⁾은 기니픽 동물실험을 통해 정맥투여 된 리도카인과 전하소뇌 동맥(anterior inferior cerebellar artery)에 주입된 리도카인이 cochlear microphonics(CM)와 CAP에 영향을 미치지 않음을 보고하면서 혈류미로장벽(blood-labyrinthine barrier)의 존재를 주장한 바 있다. 이를 바탕으로 리도카인이 와우에 미치는 영향을 연구하기 위해서는 리도카인 국소투여가 정맥 투여보다 적합하다 하였다.
   Sakata 등¹⁶⁾은 이명을 가진 환자 169명, 220귀를 대상으로 4% 리도카인을 고실내 주입함으로써 약 1/3에서 완전 소실과 약 1/2에서 개선 효과가 있었다고 보고하였다. 리도카인의 고실내 주입과 유발이음향방사와의 반응 강도를 조사한 검사로 Laurikainen¹⁷⁾ 등은 이명 환자에게 고실 내 리도카인을 국소 주입한 후 2시간 뒤 유발이음향방사 반응 강도를 측정하여 2~10 dB의 반응 감소를 보고하였고 반응 강도는 주입 후 30분에 최대로 감소하였다가 이후 서서히 회복되는 양상을 보였다고 하였다. 국내에서는 2000년에 장 등¹⁸⁾이 이명 환자의 고실 내 주입 된 리도카인이 뇌간 유발반응 검사에는 영향을 미치지 않으면서 유발이음향방 사를 소실시킨다는 보고를 한 바 있다.
   동물실험으로는 1997년에 Laurikainen 등¹⁹⁾이 기니픽 와우에서 분리해낸 외유모세포(outer hair cell)에 리도카 인을 투여하여 전세포전류(whole cell current)의 감소를 보고하였다. 그는 또 기니픽 와우의 정원창에 리도카인을 국소투여하여 CM의 감소를 보고하였고 이는 30분이 경과 하면서 부분적으로 회복된다고 하였다. CM이 부분적으로 회복을 보이는 동안 CAP와 summating potential(SP)은 점차 감소된다고 보고하여 리도카인이 와우에 미치는 초기 영향과 후기영향이 있음을 주장하였다. 즉 리도카인이 초 기에는 와우신경에 직접적인 영향을 미치기보다는 코르티 기관에 영향을 주며 후기에 약물의 독립적인 작용으로 와우신경에 영향을 미친다고 하였다. 최근의 연구로는 2001년에 Maruyama 등²⁰⁾이 기니픽 와우 고실계에 리도카인을 미세주입한 전후로 기저막(basilar membrane)의 진동변화를 레이저 도플러 진동기(laser Doppler vibrometer)로 측정하고 전기와우도로 CAP를 측정하여 비교하였다. 이 연구에서 리도카인 주입 후 기저막은 약 4 dB에 해당하는 진동 감소를 보였고 CAP는 약 40 dB에 해당하는 반응감소를 보였다.
   본 연구에서는 기니픽 와우 고실계에 미세관류 된 리도카인이 CAP를 유의하게 감소시키고 유발이음향방사의 반응과 발현율에는 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다. 리도카인이 고농도로 관류된 첫번째 군과 저농도로 관류된 두번째 군 모두 투여 후 시간이 지남에 따라 반응이 감소하여 1시간 뒤에 최대로 감소된 반응을 보였고 2시간, 4시간에 측정한 CAP는 1시간 측정치에 비해 다소 회복되었으나 통계적으로 유의하지 않았다. 첫번째 군과 두번째 군의 CAP 측정치는 두 그룹간에 유의한 차이를 보여 리도카인의 투여용량과 CAP 감소는 연관관계가 있는 것으로 나타났다. 반면 미세관류 된 리도카인은 유발이음향방사의 반응강도와 발현율에는 영향을 미치지 않았다. Laurikainen 등¹⁹⁾의 연구에서 유모세포의 반응을 나타내는 CM이 투여 초기에 감소하였다가 시간이 지남에 따라 부분적으로 회복됨을 보인 바 있어 본 연구에서도 리도카인 투여 10분, 20분, 30분에 유발이음향방사를 측정하였지만 유의한 차이를 보이지 않 았고 CAP가 최대로 저하되었던 투여 1시간에도 유의한 차이를 보이지 않았다.
   리도카인이 신경조직에 미치는 영향은 이미 언급한 바와 같고 와우에 미치는 영향은 밝혀지지 않았으나 실험적으로 밝혀진 외유모세포에 미치는 영향은 리도카인과 유사한 테트라카인(tetracaine)이 세포망상체(endoplasmic reticulum)에서 Ca²⁺이 유리되는 것을 방해함으로써 외유모 세포의 K⁺-유발 수축(K⁺-induced contraction)을 억제하며 내유모세포에는 느린 이차적인 반응을 가지고 내유모 세포와 청신경말단사이의 신경접합부위에서의 비정상 신경 전달을 억제시킨다고 알려져 있다.¹⁹⁾ 앞서 고실 내 국소투여 된 리도카인이 유발이음향방사를 소실시켰다는 장 등¹⁸⁾ 과 Laurikainen 등¹⁹⁾의 연구가 있었는데 대상이 이명을 가진 환자에 국한되었으므로 이명을 가진 환자는 전술한 이명의 원인처럼 이미 외유모세포에 이상이 존재하며 이 상태에서 리도카인이 작용하게 되면 정상 외유모세포에서는 나타나지 않는 반응형태를 보일 수 있으리라 생각되나 같은 약물에 대한 인간과 동물의 반응의 차이도 완전 배제할 수는 없다.
   본 연구에서 미세관류 된 리도카인이 CAP의 감소를 가져오나 유발이음향방사에 유의한 차이를 보이지않은 것은 Maruyama 등²⁰⁾의 연구에서 밝혀진 것처럼 기저막의 진동감소가 4 dB에 불과하여 보다 예민한 레이저 도플러 진동기에는 변화가 감지되나 유발이음향방사에 영향을 미치는 정도는 아닌 것으로 추정된다. 현재까지의 실험의 결과로 리도카인은 내, 외유모세포에 모두 작용하나 와우의 외유모세포보다는 와우신경과 내유모세포쪽에 더 큰 영향을 미친다고 추정된다.

결     론

   본 연구에서 기니픽 와우의 고실계에 관류된 리도카인이 CAP를 억제시키나 유발이음향방사에는 영향을 미치지 않았고 CAP의 억제정도는 리도카인의 농도와 양의 상관관 계가 있었다.
   리도카인은 와우의 외유모세포보다는 와우신경과 내유모세포에 더 큰 영향을 미친다고 추정된다.

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