교신저자：성낙윤, 139-706 서울 노원구 공릉동 215-4  원자력병원 이비인후-두경부외과
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서     론

   갑상선 고분화 암종은 갑상선의 여포 상피에서 유래하는 암종이며, 수술 및 방사성 동위원소 치료로서 매우 높은 생존율을 보이는 질환으로 유두상 암종과 여포상 암종이 이에 해당된다. 갑상선 암은 보건복지부에서 발표한 2001년 한국인 암 등록 통계에 의하면 전체 여성 암발생의 8.4%로, 이는 유방암, 위암, 대장암, 자궁경부암 다음으로 높은 발생빈도로 여성 암 중 5위에 해당하며, 대부분이 고분화 암종이다.¹⁾ 그리고 갑상선 암은 두경부 영역에서 가장 많이 생기는 암이다.
   갑상선 고분화 암종은 예후가 좋고 재발이 10%내외로 매우 낮은 것으로 알려져 있다. 하지만 일단 재발하게 되면 생존율이 많이 떨어져 높게는 50%까지 사망률을 보고하는 경우도 있다.²⁾ 이러한 재발에 대한 국내 보고는 많지 않으며, 그 증례도 제한적이다. 본원에서는 대한이비인후과학회지에 재발성 갑상선 유두상 암종 29예의 재발기간, 재발부위, 재수술 방법과 합병증 등에 대해 분석한 바 있다.³⁾
   갑상선 고분화 암종의 수술은 갑상선의 전절제가 원칙이지만, 일부에서 제한적으로 엽절제술이나 부분절제술을 시행할 수도 있다. 이는 최근 잇달아 발표된 AMES 분류, AGES 점수, MACIS 점수, TNM 병기 분류에 따라 저위험군과 고위험군을 나누고, 이를 수술의 기준으로 활용하는 것이며,^4)5)6)7) 본원에서도 이 기준들을 참고하여 갑상선 수술의 범위를 결정해왔다. 본 연구는 본원 이비인후-두경부외과에서 1998년부터 2001년까지 만 4년간 입원 치료를 받은 갑상선 고분화 암종 환자 394명 중에서 재발하여 수술하였던 65예의 재발 양상을 분석하여 재발의 원인 등을 살펴보고, 이 결과를 바탕으로 고분화 암종의 바람직한 치료방침에 도움을 얻고자 하였다.

재료 및 방법

   1998년 1월부터 2001년 12월까지 만 4년간 본원에서는 총 575명의 환자를 대상으로 갑상선 수술을 시행하였고, 병리조직학적으로 악성 종양은 432예이었다. 이 중에서 갑상선 수질성 암종이 20예, 역형성 암종이 12예, 기타가 6예로 본 연구에서는 제외하였다. 고분화 암종은 394예로 유두상 암종이 362예, 여포상 암종이 32예였고, 이 중 재발한 암종은 65예로 유두상 암종이 58예, 여포상 암종이 7예였다. 그 중 18예는 본원에서 초 치료를 받고 경과 관찰 중 재발이 발견되었고 47예는 타병원에서 초 치료를 받고 재발하여 본원을 방문한 경우였다.
   394명의 환자들을 초회 수술을 어디에서 시행 받았느냐에 따라 다음과 같이 두 군으로 분류하였다. 제 1 군은 위 기간동안 본원에서 첫 갑상선 수술을 하고 추적검사가 이루어진 347명을 대상으로 하였고 유두상 암종이 320예였고, 여포상 암종이 27예였다. 제 1 군 환자들의 평균 나이는 유두상 암종이 남자가 43.4세, 여자가 46.3세였고, 여포상 암종은 남자가 63.2세, 여자가 49.3세였다. 조직병리 결과지에 보고된 암의 크기는 유두상 암종이 평균 1.4 cm 이었고, 여포상 암종이 평균 2.1 cm이었다. 피막 외 침범은 유두상 암종이 203예(63.4%)에서 있었고, 여포상 암종은 8예(29.6%)에서 있었다. 림프절 전이는 유두상 암종은 120예에서 최종적으로 확인되어 37.5%의 경부 전이율을 보였고, 여포상 암종은 3예(11.1%)에서 경부전이가 발견되었다(Table 1).
   제 2 군은 같은 기간동안 초 치료를 타 병원이나 본원 일반외과에서 시행하였던 재발 갑상선 수술 환자 47명으로 유두상 암종이 42예, 여포상 암종이 5예였다. 평균 연령은 남자가 55.0세, 여자 59.9세이었고, 성별로는 남자가 9명, 여자가 38명이었다. 제 2 군의 재발까지의 평균 기간은 76.5개월(12~240개월)이었고 초 치료시의 피막 외 침범 유무와 암의 크기는 정확히 알 수 없는 경우가 많았다.
   재발의 진단은 이학적 검사에서 촉지되는 경부 종괴가 발견되거나, 추적검사에서 갑상글로블린의 의미 있는 증가가 있을 때, 그리고 경부 초음파촬영술(ultrasonography), 갑상선 스캔(thyroid scan), 전산화 단층촬영술(computed tomography), 양전자방출 단층촬영술(positron emission tomography, PET), 세침흡입 세포검사(fine needle aspiration cytology, FNAC) 등을 선별적으로 시행하여 확진하였다.
   재발이 확인된 경우에는 재수술을 시행하여 병변을 제거하고, 방사성 동위원소 치료를 한 후 관해를 평가하였는데 갑상글로블린 항체가 없는 경우 갑상선자극호르몬(TSH) 자극 상태에서 갑상글로블린이 10 ng/ml 이하일 때 관해로 보았다.⁸⁾⁹⁾ 갑상글로블린 항체가 있는 경우는 갑상선 스캔이나 양전자방출 단층촬영술로 추적하여 병변이 소실되면 관해로 보았다. 방사성 동위원소 치료는 본원에서 갑상선 전절제술을 시행하였던 환자들은 모두 시행하였고, 잔존한 갑상선이 있는 경우는 시행하지 않았다. 제 1 군의 환자들은 재수술을 시행한 후 모두 1회 이상 방사성 동위원소 치료를 받았다. 제 2 군의 환자들은 타 병원에서 대부분 초치료를 받았기 때문에 정확한 기록은 알 수 없지만, 전절제술을 받은 경우는 대부분 방사성 동위원소 치료를 받았고, 일부에서는 부분절제술을 시행하고도 방사성 동위원소 치료를 받았다. 본 연구에서는 재발된 환자만을 대상으로 하였기 때문에 방사성 동위원소 치료의 효과에 대한 평가를 할 수는 없었다.
   위 환자들에 대한 병록지 조사를 통하여 제 1 군에서는 연령과 성별, 피막 외 침범, 크기, 경부전이에 따른 재발 양상을 AMES 분류와 Ohio 대학의 병기 분류를 기초로 하여 저위험도와 고위험도 환자의 재발을 비교하여 보았고, 수술 방법에 따른 재발 양상도 살펴보았다. 제 2 군에서는 초기 진단 시 피막 외 침범유무나 크기 등은 확인할 수 없었고, 초기치료시의 수술종류와 재발 위치, 재발의 진단 방법에 따른 관해율, 합병증 등을 후향적으로 조사하였다. 결과에 대한 통계학적 분석은 chi-square test로 검정하였고, p값이 0.05 이하일 때 통계학적으로 의미가 있다고 해석하였다.

결     과

제 1 군 환자
   제 1 군 환자들은 전체적으로 18명이 재발하여 5.1%의 재발율을 보였는데 연령과 성별, 피막 외 침범, 크기에 따른 재발율의 차이를 비교해보았다. 대체적으로 남자에서는 연령별로 차이가 없었고 여자에서는 51세 이상의 여자가 재발율은 높았지만 통계학적으로 의미는 없었다. 피막 외 침범이 있을 때와 크기가 1.5 cm이상일 때, 경부전이가 있을 때는 의미 있게 재발이 증가하였다(Table 2, 3, 4 and 5). 초 치료에 시행한 수술 방법에 따른 재발율을 각각 살펴보면, 엽절제술을 시행한 69명 중에서는 1명만이 재발하여 1.4%의 재발율을 보였고, 나머지 17명의 재발 환자들은 전절제술과 일측 또는 양측 경부청소술을 같이 시행한 군에서 발생하였다. 재발한 환자들은 수술 및 방사성 동위원소 치료를 하였고, 이 중 7명이 완전 관해되었다(Table 6).
   제 1 군의 재발 환자 18명을 살펴보면, 평균 연령은 남자 48.0세, 여자 55.2세이었고, 유두상 암종이 16예, 여포상 암종이 2예였다. 성별로는 남자가 3명, 여자가 15명이었다. 평균 재발시기는 11.8개월이었고, 평균 크기는 2.4 cm였다. 구제수술 후 완전 관해는 7명이 되어 약 38.8%의 관해율을 보였고, 역형성 변화는 2명이 있었다.

제 2 군 환자
   재발 갑상선 암종 환자들인 제 2 군 환자들의 초기 수술과 재발의 빈도를 살펴보면, 총 42명 중 23명(54.7%)이 초기에 엽절제술만을 시행하였던 환자들로 제 1 군과 다른 양상을 보였다(Table 7).
   제 2 군 환자들의 재발 위치를 살펴보면 측경부에 재발한 경우가 23명으로 가장 많았고, 이 환자들의 수술 뒤 얻은 관해율은 30.4%이었다. 측경부와 중앙경부에 동시에 재발한 경우는 17명이었고, 이 환자들의 관해율은 35.3%였다. 중앙경부에 단독으로 재발한 경우는 4명이었고, 이 중에서 3명(75.0%)이 수술 후 완전 관해되었다. 전체적으로는 44명 중 16명이 완전 관해를 보여 관해율은 36.4%였다. 여포상 암종으로 재발한 환자 중 3명은 경부전이 없이 다른 곳의 전신전이가 발견되었고, 경부전이와 관련된 통계에서는 제외하였다(Table 8).
   재발의 진단 방법에 따른 관해율을 살펴보면, 경부 촉진 등 신체 검사에 의해 진단한 경우는 관해율이 25.0%인 반면, 정기 검진에 의해 진단하여 치료한 경우의 관해율은 53.3%로 나타나 p값이 0.056으로 통계학적으로 95% 신뢰구간에서는 유의하지 않았으나 의미 있는 결과를 얻을 수 있었다(p=0.056, Table 9).
   전신전이는 16명에서 발견되었는데, 유두상 암종 42명 중 11명(26.1%)에서 전신전이가 발견되었고, 여포상 암종으로 재발한 5명의 환자들에서는 모두 전신전이가 발견되었다. 전신전이는 대부분 폐에서 발견되었다(Table 10).
   재발 갑상선 암종에 속하는 제 2 군 47명 환자들의 구제수술 후 발생한 합병증은 성대마비가 19명으로 가장 많았고(40.4%), 이 중에서 6명은 암종의 침범으로 불가피하게 수술 중에 희생하였던 경우이고(12.7%), 12명은 반복적인 수술 후에 병변측에 생겼던 경우(25.5%)였으며, 1명은 병변이 없던 갑상선의 완성 절제술시 생겼던 경우(2.1%)이다. 영구적 칼슘 저하증은 6명(12.7%)가 있어 갑상선 암종의 초기 치료에 생기는 일반적인 경우보다는 다소 높은 편이었다.

고     찰

   유두상 암종의 재발율은 Park 등¹⁰⁾에 의하면 저위험군에서는 11.0%, 고위험군에서는 36.9%로 보고하고 있고, Cady 등¹¹⁾에 의하면 저위험군의 재발율을 5%로 보고하고 있다. 여포상 암종의 재발율은 보고에 따르면 25~73%의 재발율을 보이고 있다. Witte 등¹²⁾에 따르면 여포상 암종의 재발에 관여하는 요소로는 암종의 크기와 경부 림프절 전이 여부였다.
   본 연구에서도 일반적으로 고위험도에 속하는 요소인 피막 외 침범이 있는 경우와 종양의 크기가 1.5 cm가 넘는 경우, 경부전이가 있는 경우에서는 재발이 의미 있게 높았다.
   본원에서는 최근의 경향대로 AMES점수, AGES점수, TNM병기 등을 고려하여 다음과 같이 저위험군과 고위험군을 나누어 수술을 시행하고 있다. 즉, 고위험군은 40세 이상의 남자나 50세 이상의 여자, 암종의 크기가 1.5 cm 이상일 때, 피막 외 침범이 강력히 의심될 때, 2개 이상의 종양이 있을 때, 경부 림프절 전이가 있을 때로 정의하고, 이 경우는 전절제술과 중앙경부 청소술을 시행하고, 측경부 전이가 있으면 측경부 청소술을 함께 시행한다. 재발부위를 보면 측경부의 단독 재발이 23명(52.2%)으로 가장 많았고, 측경부와 중앙경부의 동시 재발이 17명(38.6%), 중앙경부 단독 재발이 4명(9.0%)으로, 갑상선 고분화 암종의 재발이 일반적으로 측경부에 많다는 Wada 등¹³⁾의 보고와 일치하였다. 하지만 측경부의 재발 시 중앙경부에 이미 재발이 같이 있는 경우도 상당히 발견되어 재수술시 이 부분에 대해서도 세심하게 살펴보아야 한다는 것을 알 수 있다.
   재발의 진단에 따른 관해율을 보면 정기적인 추적 검사(초음파촬영술, 갑상선 스캔, 갑상선 기능검사, 양전자방출 단층촬영술)에 의해 재발을 진단하여 치료한 관해율이 경부 촉진 등 신체 검사에 의한 재발의 진단 후 치료한 환자들의 관해율보다 높아 조기 진단의 중요성을 보여주고 있다. 즉, 재발 가능성이 높은 환자들은 정기적으로 위 검사들을 적절하게 시행하여 재발을 조기에 찾아내야 하겠다. Lind 등¹⁶⁾은 양전자방출 단층촬영술의 도입으로 재발의 가능성이 높은 환자를 면밀히 추적 검사하여 재발을 조기에 진단하고 신속한 치료로 관해율을 높일 수 있다고 하였다.
   전신전이는 16명이었는데 유두상 암종이 42명의 재발 환자 중 11명에서 전신전이가 발견되었고, 여포상 암종의 재발 환자 5명은 모두 전신전이가 있었다. Stojadinovic 등¹⁴⁾에 따르면 고분화 암종의 재발시 전신전이가 있다면 수술은 11%에서만이 가능하였고, 나머지는 고식적인 치료만이 가능하였다고 한다. 따라서 여포상 암종의 경우 재발시 방사성 동위원소 치료 외에는 별다른 치료가 없기 때문에 초기 치료로서 정확한 진단과 적절한 치료의 중요성이 매우 강조된다.
   제 1 군의 재발시기(11.8개월)와 제 2 군의 재발시기(76.5개월)가 다르고, 초기수술도 제 1 군의 경우는 전절제술과 경부 청소술을 같이 시행하였던 증례의 재발이 가장 많았던 반면(66.6%), 제 2 군의 경우는 초기수술이 엽절제술이었던 경우(54.7%)가 가장 많았다. 이는 본원에서 초기수술을 시행한 제 1 군의 경우는 진단 당시 이미 진행된 경부 림프절 전이, 특히 중앙경부 림프절 전이가 심했던 경우가 다수 있었고, 주변 구조물을 압박하여 호흡곤란이나 연하장애, 애성 등이 있었던 상태로 병원을 방문한 사례가 많았기 때문인 것으로 보인다. 하지만 제 1 군에서 초기 수술 시 엽절제술을 시행하고 재발하였던 경우는 1예 뿐으로, 앞으로 계속적인 정기 관찰이 필요하겠지만 본원에서 적용하고 있는 저위험군과 고위험군의 분류에 의한 수술법의 적용이 충분히 타당성이 있다는 것을 보여준다.
   제 2 군은 다른 관점에서 살펴볼 필요가 있는데 길게는 20년 후에 재발한 경우처럼 재발의 기간이 길었고, 초기 치료도 엽절제술인 경우가 가장 많았다. 제 2 군의 환자들은 초기 치료를 타 병원에서 시행한 경우로 당시의 상세한 기록은 알 수 없었지만 최근에 분류하는 고위험군의 환자들에 대해 엽절제술만을 시행한 경우가 많지 않았는가 하는 추측을 해볼 수 있다. 즉 불완전 절제가 재발의 원인이었다고 생각할 수 있다. 특히 여포상 암종인 경우는 제 2 군에서 재발한 5명 모두가 전신전이를 동반하여 초기치료의 중요성을 보여주고 있다. Mishra 등¹⁵⁾ 수술 전 갑상선 선종으로 생각되었다가 최종 진단에서 여포상 암종으로 확진된 뒤 완성 절제술을 시행하였던 경우 합병증은 숙련된 집도의에 의한 수술 시는 초기에 전절제술을 시행하였던 경우와 차이가 없다고 보고하고 있다. 이는 최종 진단에서 여포상 암종으로 확인된 경우 고위험군의 환자들에게는 완성 절제술을 망설이지 말아야 한다는 점을 시사하고 있다. 

결     론

   갑상선 고분화 암종은 비교적 좋은 예후를 나타내고 재발한 경우라도 적절한 치료를 시행하면 생존율을 향상시킬 수 있지만, 재발한 경우는 주변의 후두, 기관, 식도 등으로의 국소침범의 위험성이 크고, 전신전이의 가능성도 많아 생존율이 떨어진다.
   따라서 초기 치료 시 국소 재발과 전신전이를 줄일 수 있는 적절한 수술범위가 중요하다. 갑상선 암종의 수술범위를 결정하는 것은 아직까지 논란이 있지만 갑상선 암종 환자들의 고위험군과 저위험군의 분류는 치료원칙에서 매우 중요한 요소이다. 고위험군의 환자에게 부분절제술을 시행하는 것은 재발의 위험을 높일 수 있고, 특히 여포상 암종의 경우는 전신전이가 동반되는 경우가 많기 때문에 초기 치료 시 전절제술과 방사성 동위원소 치료를 병행하는 적극적인 치료로 전신전이의 가능성을 줄여야 하겠다.
   또한, 수술 뒤 정기 검사를 통하여 조기에 재발을 발견할 수 있다면 적극적인 치료로 완전 관해 될 가능성이 크므로 면밀한 추적 관찰과 검사를 통하여 재발을 조기에 발견하여야 하겠다.

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