교신저자：손영익, 135-710 서울 강남구 일원동 50번지  성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 이비인후과학교실
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서     론

   타액관 암종(salivary duct carcinoma)은 타액선 배출관(excretory duct of salivary gland)의 상피세포에서 기원하는 암종으로서, Kleinsasser 등에 의해 1968년 처음 기술된 이후 1990년대에 주로 병리학자들의 임상병리적 연구들이 발표되면서 널리 알려지게 되었다.¹⁾ 타액선에 발생하는 전체 악성종양 중 2~6% 내외를 차지하는 상대적으로 드문 암종이지만, 국소재발과 원격장기로의 전이가 흔하고 저조한 생존율을 보이는 고악성도(high grade)의 암종으로 알려져 있다.²⁾³⁾
   국외의 경우 단일 병원에서의 대단위 보고로는 1986년 Hui 등과 1993년 Delgado 등이 각각 보고한 15예,⁴⁾⁵⁾ 1996년 Lewis 등과 1997년 Guzzo 등이 각각 보고한 26예가 있으며,⁶⁾⁷⁾ 국내에서는 1997년 Park 이 1예,⁸⁾ 2000년 Kim 등이 2예를 보고하였고 2001년 Lee 등이 10예에 대하여 분석 및 보고한 바 있다.⁹⁾¹⁰⁾ 저자들은 타액관 암종의 임상 및 병리적 양상과 그 치료결과의 비교분석을 통하여 예후인자를 추정하여 보고자 하였으며, 본 질환에 대한 이해를 바탕으로 향후 치료성적의 개선을 도모하여 보고자 하였다.

대상 및 방법

   조직학적으로 타액관 암종으로 확진되고 1995년 1월부터 2002년 6월까지 이비인후과에서 치료받은 환자 11명(남자 7명, 여자 4명)의 의무기록과 조직병리 소견을 후향적으로 분석하였다. 진단시 환자의 평균연령은 58.7세(44~77세)였다. 병기 분석은 1997년 AJCC(American Joint Committee on Cancer) 분류법에 의거하였다. 추적관찰기간의 종료시점은 2003년 1월까지로 평균 추적관찰기간은 29.6개월(10개월~76개월)이었다.
   종물의 크기, 고정유무, 동통, 안면신경마비, 림프절 전이 등의 임상양상과 조직학적 아형, 혈관 침습, 절제 변연부의 종양 유무 등의 병리소견을 분석하여 예후와의 관련성을 비교하였다. 조직병리 소견은 현재까지 타액관 암종의 아형에 대한 인정된 분류체계가 없는 이유로 유방선관 암종(ductal carcinoma of breast)에서 사용되는 아형(subtype)에 따라 분류하였으며, 현미경적으로 가장 많이 분포하는 양상을 predominant type으로 해석하였다.¹¹⁾ 생존율의 분석은 Kaplan-Meier법을 이용하여 분석하였다(SPSS for windows version 11.0).

결     과

   임상양상 및 치료결과는 Table 1과 Fig. 1에 요약하였다. 원발부위로는 이하선이 9예, 악하선이 2예였다. 모든 환자에서 원발부위의 종물을 주소로 병원을 방문하였으며, 4예에서는 동통을 동반하였다. 증상 발현으로부터 진단까지의 기간은 평균 16.8개월(3개월~4년)이었다. 한 예를 제외한 모든 환자에서 종물은 주위조직에 고정되어 있었으며 진단시 종물의 크기는 평균 3.1 cm(1.5~4.5 cm)였다. 진단 당시 6예(54.5%)에서 이미 경부 림프절에 전이를 동반하였으나 원격장기에 전이를 동반한 환자는 없었다. 안면신경마비는 4예에서 초진시 관찰되었다. 임상 병기의 분포는 T1이 1예, T2가 3예, T3가 3예, 그리고 T4가 4예였으며, 제 1 병기가 3예, 제 2 병기가 1예 , 그리고 제 4 병기가 7예로 진단 당시 이미 진행되어 있는 환자가 많았다. 외부에서 이미 절개생검을 시행하였던 1예를 제외한 10예에서 세침흡인검사가 진행되었다. 그 중 9예에서 선암종(adenocar-cinoma), 미분화암종(poorly differentiated carcinoma), 점액표피양암종(mucoepidermoid carcinoma), 그외 고악성도 암종(unspecified high grade malignancy) 등의 소견을 얻어 고악성도의 암종임을 수술 전에 알 수 있었으며, 양성종양으로 판독된 1예의 경우 안면신경마비, 종물의 주위조직에의 고정 등 임상양상으로 미루어 악성종양임을 술 전에 알고 치료를 계획할 수 있었다.
   수술이 불가능하였던 1예를 제외한 모든 환자에서 근치적인 수술을 시행하였고 병기와 조직소견에 기초하여 방사선치료를 추가함을 치료원칙으로 하였다. 이하선 전적출술(4예), 이하선 천엽 절제술(4예), 악하선 절제술(2예) 등이 시행되었고, 1예(증례 5)에서는 근치적인 수술을 목적으로 수술을 시행하고자 하였으나 방사선 검사 후 수술시점까지 병변이 더 진행하여 수술시 완전절제가 불가능한 것으로 판단되었고 조직검사만(open and closure)을 시행한 후 방사선치료를 시행하였다. 경부청소술은 7예에서 시행하였고, 그 중 5예는 치료적(therapeutic) 목적으로, 2예는 예방적(prophylactic) 목적으로 시행하였다. 수술 후 방사선치료는 9예에서 시행하였으며 예방적 항암화학요법을 추가(adjuvant chemotherapy)로 시행한 환자는 없었다.
   평균 추적관찰기간은 29.6개월(10~76개월)이었다. 경과 중 국소재발만을 보인 경우(증례 6)는 1예로서 구제수술을 받고 현재 경과 관찰중이며, 6예에서는 폐, 뼈, 뇌, 간 등의 원격장기 전이를 동반하여 재발하였다. 전체 11예의 3년 생존율은 64.9%였으며(평균 48.0개월), 3년 무병생존율(disease-free survival rate)은 34.1%였다(평균 31.3개월)(Fig. 2).
   조직병리 분석이 가능하였던 10예 중 아형(subtype)은 solid type 3예, papillary type 3예, tubular type 2예, 그리고 comedoform type이 2예였다(Table 2). 혈관 침습(vascular invasion)은 7예(70%)에서 양성을 보였고, 괴사는 5예(50%), 유리질화(hyalinization)는 4예(40%), 임파관내 종양 색전(endolymphatic tumor emboli)은 4예(36.4%), 신경주위 침습(perineural invasion)은 5예(45.5%), 양성 절제 변연부(resection margin)는 5예(45.5%)에서 각각 양성을 보였다. 조직병리 아형의 분석은 세포밀도(cellularity)가 높은 solid type과 괴사(necrosis)가 많이 관찰되는 comedoform type을 하나의 factor로 분류하여 치료의 결과 및 생존율을 비교하였으나 의미있는 차이는 보이지 않았다.
   생존율에 대한 평가 결과 진단시 안면신경마비가 있었던 4예의 경우 모두 관찰기간 내에 질환으로 인하여 사망하여 나쁜 예후를 보이는 예후인자로 추정되었고, 양성 절제 변연부를 가지는 5예의 경우 질환으로 인한 사망이 3예, 재발이 2예로 역시 나쁜 예후를 가지는 예후인자로 추정되었다. 조직학적인 혈관 침습은 7예에서 관찰되었는데, 무병생존 1예를 제외하고 질환으로 인한 사망이 4예, 재발이 2예에서 나타나 역시 예후와의 관련성이 추정되었다.

고     찰

   타액관 암종은 타액선의 배출관 상피세포에서 기원하는 고도의 침습적인 암종으로 병리조직학적으로 유방의 선암(ductal carcinoma of breast)과 매우 유사한 소견을 보인다. Keinsasser 등이 1968년 처음으로 보고한 이래 타액선 도관에서 발생한 여타 암종과 구분하기 위해서 침습성 타액관 암종(infiltrative salivary ductal carcinoma) 또는 배출관의 사상타액선 암종(cribriform salivary carcinoma of excretary duct) 등의 명칭으로 불리었으나 현재는 1991년 세계보건기구(WHO) 에서 제정한대로 타액관 암종(salivary duct carcinoma)으로 불리고 있다.^1)12)13)14)
   Mayo clinic의²⁾ 보고에 의하면 1970년부터 1987년까지 발생한 이하선 악성종양 중 약 6%의 빈도를 보인다고 하였고, Seifert와 Caselitz는¹⁵⁾ 4068예의 타액선 종양 중 0.9%의 빈도로 보고한 바 있다. 또한 1999년에 Magnano 등은³⁾ 1989년부터 1994년까지 이하선 악성종양 중 2%의 타액관 암종을 보고한 바 있다.
   본 연구의 관찰기간 중 이하선의 악성종양으로 진단된 경우는 36예로 이하선의 악성종양 중 타액관 암종은 25% (9/36)를 차지하여 타 보고들과는 달리 상당히 높은 빈도를 보였다. 이렇게 높은 빈도를 보이는 원인으로는 첫째 타 병원에서 이하선 악성종양으로 진단받은 후 의뢰되어 온 경우가 9예 중 6예로 3차 병원의 특성인 selection bias가 한 원인으로 생각되며, 둘째 타액관 암종의 진단이 1991년 WHO 분류에 의하여 비로소 하나의 entity로 정립되었다는 사실을 감안할 때 기존의 다른 보고들에서 타액관 암종이 adenocarcinoma 또는 다른 아형으로 분류되어 정확히 진단되지 않았을 가능성을 생각할 수 있다. Seifert와 Caselitz의¹⁵⁾ 연구 대상 기간은 1965년부터 1984년까지이며, Mayo clinic의²⁾ 연구 대상 기간은 1970년부터 1987년까지로, 1991년 타액관 암종의 진단이 공식화되기 이전의 이하선 악성종양을 대상으로 한 연구이므로 그 분류가 정확치 않을 가능성이 있다고 생각된다. Magnano 등의³⁾ 보고 역시 대상 기간이 1987년부터 1994년까지로 타액관 암종의 분류가 정확치 않았을 가능성이 있다고 생각된다.
   기존에 이루어진 타액관 암종에 대한 가장 많은 증례의 발표는 1996년과 1997년에 Lewis 등과 Guzzo 등이⁶⁾⁷⁾ 발표한 26예의 연구를 들 수 있으며, 기존 보고들에 의하면 발생 연령은 22세부터 90세까지(평균 63.8) 다양하고, 남녀 비는 5.5：1이었다. 본 연구에서는 11예 중 발생 연령은 44세부터 77세로 평균 58.7세였고, 남녀 비는 1.75：1로 기존의 연구에 비할 때 여성의 비가 높고 연령층이 상대적으로 젊은 특징이 있었다. 국내에서는 2001년 Lee 등이¹⁰⁾ 타액관 암종 10예에 대해서 보고한 바가 있으며 평균 51.2세, 남녀 비는 9：1로 남자에서 호발하는 것으로 보고한 바 있다. 원발 부위로는 대부분의 경우 이하선에 발생하며 다음으로 악하선에 많고, 소타액선에 발생한 경우의 보고도 있었다.⁷⁾ 본 연구에서는 이하선 9예(81%), 악하선 2예(19%)로 타 보고와 유사하였다.
   타액관 암종의 증상은 안면마비, 무통성 종괴, 타액선의 종창, 통증, 경부종괴 등을 들 수 있다. 본 연구에서는 모든 예에서 종괴를 주소로 방문하였고, 4예(36.4%)에서는 통증이 동반되었으며 6예(54.5%)에서 경부종괴가 촉지되었다. Guzzo 등은⁷⁾ T1병기에서 34.8%, T4병기에서 60%의 림프절 전이를 보고하면서 림프절 전이가 T병기와 관련있다고 보고하였다. 본 연구에서는 T1병기에서 0%, T4병기에서 75%의 림프절 전이를 보였다. 초진 당시 안면신경마비는 4예(36.4%)에서 관찰되어 기존의 보고(29%)와 큰 차이는 없었다.⁷⁾
   문헌에 따르면 타액관 암종은 제 3, 4 병기에 발견되는 경우가 75%, 4병기에 발견되는 경우가 58%로 진행된 병기에 진단되는 경우가 많았으며, 진단 당시 림프절 전이가 있던 경우가 60%, 원격 전이가 있었던 경우가 5% 내외이었다.^6)7)10) 본 연구에서 역시 제 3, 4 병기에 진단된 경우가 7예(63%), 림프절 전이가 있던 경우가 6예(54%)로서 진행된 병기의 환자가 많았으나 초진 당시 원격전이가 있던 경우는 없었다.
   타액관 암종에 대한 치료는 광범위 절제술과 경부전이가 의심되는 경우 경부 림프절 청소술을 함께 시행하며 수술 후 방사선 치료를 추가함이 보편적이다. 하지만 적극적인 치료 노력에도 불구하고 많은 예에서 2~3년 이내에 사망하는 것으로 알려지고 있는데, 예를 들어 Guzzo 등은⁷⁾ 13.4%에 불과한 무병생존율을 보고한 바 있다. Lee 등은¹⁰⁾ 10예의 타액선관 암종을 분석한 결과 3년 생존율이 64.8%, 5년 생존율은 43.2%라고 보고하였고, 본 연구에서는 3년 생존율 64.9%이었고 3년 무병생존율은 34.1%이었다.
   치료실패로는 국소재발이 1예, 원격전이가 6예이었다. Delgado, Hui 등은⁴⁾⁵⁾ 종양의 크기가 림프절 전이, 조직 침윤, 재발과 연관있다고 하였으며, Guzzo 등은⁷⁾ 림프절 전이가 원격 전이와 연관이 있다고 하였으나, 반면 Ruiz 등에¹⁶⁾ 의하면 종양의 크기와 원격전이 또는 생존율 사이에는 상관관계가 없다고 보고한 바 있다. 문헌고찰에서 진단 당시 안면마비가 있었던 경우에 원격 전이나 생존율과 상관관계가 있었다는 보고는 없었으나 본 연구에서는 진단 당시 안면마비가 있었던 경우에 생존율에 나쁜 영향을 미치는 것으로 추정되었다. 또한 병리 검사상 양성 절제 변연부의 경우에도 생존율의 저하와 관련이 있다고 추정할 수 있었다. 절제 변연부의 침습이 나쁜 예후와 관련이 있음은 Guzzo 등⁷⁾에 의해서도 발표된 바 있어서 충분한 절제 범위의 확보가 생존율의 향상에 중요한 요소의 하나라고 생각된다. 이러한 결과는 향후 더 많은 증례의 연구를 통하여 보다 확실히 밝혀지리라 생각된다.
   조직병리학적으로 타액관 암종을 유방선관 암종(ductal carcinoma of breast)에서 쓰이는 분류법을 인용하여 comedoform, solid, cribriform, tubular, papillary type 등 5가지 아형으로 분류하였다.¹¹⁾ 본 연구에서 각 아형의 분포는 solid type 3예, comedoform type 2예, tubular type 2예, papillary type 3예로 고른 분포를 보였다. 아직까지 아형에 따른 예후와의 상관관계는 보고된 바 없어서 점액표피양암종(mucoepidermoid carcinoma) 등의 타액선 악성종양과 유방선관 암종의 경우를 참고하여 이들에게서 불량한 예후와 관련이 있다고 알려진, 조직학적으로 세포밀도(cellularity)가 높은 solid type과 괴사(necrosis)가 많이 관찰되는 comedoform type을 하나의 factor로 묶어 분류하여 예후와 비교하여 보았으나 의미있는 차이는 발견되지 않았다. 주위 구조로의 침습, 림프관 침습 등의 병리조직학적 소견이 나쁜 예후와 연관이 있다고 알려져 있지만,⁷⁾ 본 연구에서는 혈관 침습의 경우에 한하여 생존율의 저하 및 재발과의 관련성이 추정되었다.
   타액관 암종의 원격 전이율과 사망률에 대한 보고는 저자마다 조금씩 다르기는 하나 대체적으로 원격 전이율 46~66%, 사망률 42%~70% 정도로 보고하고 있다.^6)7)13)17) Luna 등은¹⁷⁾ 전이율 66%, 사망률 70%를 보고하였고, Brandwein 등은¹³⁾ 원격 전이율 57%, 사망률 55%로 보고하였다. 또한 Lewis 등은⁶⁾ 원격 전이율 62%, 3년 사망률 77%를 보고하였고, Guzzo 등은⁷⁾ 원격 전이율 46%, 2년 사망률 42.3%로 보고하였으며, Lee 등은¹⁰⁾ 원격 전이율이 60%라고 보고하였다. 본 연구에서는 원격 전이율 54.5%, 사망률 36.7%를 보여 기존의 연구 보고와 유사한 결과를 얻을 수 있었다. 원격전이의 호발 부위로는 폐, 뼈, 뇌로 보고되고 있으며 본 증례도 폐, 뼈, 뇌, 간 등으로 전이가 발견되었다. 그리고 원격 전이로 재발한 경우에 항암치료를 병행하여도 치료성적이 크게 나아지지 않는 것으로 보고된 바 있다.¹⁰⁾ 따라서 예후인자를 더 명확히 밝히는 추가적인 연구가 필요하며, 특히 나쁜 예후인자를 가지는 환자에게서는 원격전이를 예방하거나 초기의 원격전이를 치료하기 위하여 항암약물요법 또는 면역-유전자치료 등 적극적인 추가 치료가 생존율의 향상을 가져올 수 있지 않을까 생각된다. 이러한 치료의 적용을 위해서는 향후 더 많은 증례를 이용한 예후인자의 증명, 임상 양상의 분석 등을 바탕으로 새로운 치료전략에 대한 전향적인 임상연구가 절실하다고 생각된다.

결     론

   타액관 암종 11예에 대한 후향적 연구 결과 3년 생존율은 64.9%, 3년 무병생존율은 34.1%이었다. 안면신경마비, 양성 절제 변연부, 병리 검사상의 혈관 침습 소견이 생존율에 나쁜 영향이 있는 것으로 추정되었다. 그러나 타액관 암종에 대한 임상적 혹은 조직병리학적인 예후인자가 명확하게 정립되기 위하여는 추후 더 많은 증례에 대한 연구가 필요하리라 판단된다. 원격전이에 의한 치료실패가 많음을 감안할 때 항암화학요법 등을 비롯하여 원격전이를 예방하기 위한 전신적인 치료를 고려할 필요가 있을 것으로 사료된다. 

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