번역：정종우(울산대학교 의과대학 서울아산병원 이비인후과학교실)

서     론

   소음이 청력 손상을 일으키는 것은 16세기 Sir Francis Bacon(1561~1626)이 기술하면서부터 알려져 있는 사실이다. 항 말라리아 약물인 퀴닌계 약물에 의해서 심각한 난청이 유발된다는 사실처럼 약물에 의한 난청도 19세기 초부터 알려졌었다. 최근엔 이러한 원인에 의한 난청을 예방할 수 있다고 생각되어지고 있으며, 소음이 심한 선진국이나 개발도상국에서 소음성 난청에 대한 관심이 증가하고 있다. 사실상 공업화된 나라에서 난청의 가장 큰 원인은 소음성 난청이다. 미국에서 보면 약 1,000만 명의 소음성 난청 환자가 있으며 3,000만 명이 소음에 노출되고 있다고 한다.
   약물에 의한 난청 또한 세계적으로 가장 흔한 난청의 원인 중 하나이다. 약물에 의한 난청은 aminoglycosides계 약물에 의해서 가장 잘 나타난다. 태국에서는 인구의 20%가 aminoglycosides계 약물을 먹고 있으며,¹⁾ 중국에서는 귀머거리의 2/3가 어릴 적 aminoglycosides계 약물에 노출된 경우였다고 보고된다.²⁾ Aminoglycodies계 약물에 대한 보다 포괄적인 리뷰를 보려면 Forge와 Schacht의 논문³⁾을 참조하기 바란다.
   이러한 난청의 두 가지 큰 원인에 대한 관심이 증가되고 해결 방안에 대한 연구가 진행되고 있지만, 아직도 여러 가지 해결해야 할 문제점들이 남아있다. 내이의 유모세포들은 약물이나 소음에 의하여 한 번 손상을 받으면 재생되지 못하며, 이러한 경우에 발생하는 난청은 비가역적이기 때문에 회복될 수 있는 경우가 매우 한정되어 있다. 그러므로 난청의 발생을 예방하거나 또는 약물이나 소음에 노출된 후 빠른 시간 안에 기능을 회복시키는 치료방법에 초점을 맞추어야 한다. 본 논문에서는 예방에 관한 성공적인 실험적 연구와 임상적 결과들을 보여주고자 한다.
   내이에서 소음이나 약물은 서로 다른 자극이지만 내이 세포에 있어서 비슷한 생화학적인 작용을 일으키므로 결과적으로 비슷한 방법으로 예방될 수 있다. 소음, aminoglycoside와 cisplatin에 작용하여 내이에서 산소유리기(oxygen free radicals, reactive oxygen species, ROS)가 발생한다는 부정할 수 없는 증거가 있다. 앞으로 이러한 산소유리기에 대해 중점적으로 논의하고자 한다. 세포가 산소유리기에 노출되면 세포내에서 복잡한 분자생물학적인 경로를 겪게 되는데, 자극의 종류와 기간, 그리고 정도에 따라서 여러 가지 다른 다양한 경로를 겪을 수 있다. 또한 이독성 인자에 대한 감수성도 나이, 성별, 체중, 영양 상태, 질병 상태, 그리고 다른 약물이나 화학 물질과의 상관 반응에 의해서 달라질 수 있다는 점도 명심해야 하겠다.

Aminoglycosides antibiotics
   그람 음성균에 주로 처방되는 aminoglycosides는 양날의 날을 가진 칼처럼 살균작용을 가짐과 동시에 신독성과 이독성을 나타낸다. 내이에서 aminoglycosides는 청력의 저하(와우독성)와 평형기능의 장애(전정독성)를 일으킬 수 있다. 와우와 전정 기능의 평가방법들이 다르고, 각기 다른 aminoglycosides에 대한 여러 가지 결과보고 때문에 이독성의 발생율은 일반화하기엔 어렵다. 기준에 따라 다르지만 이독성의 유병율은 0.6~30%이며 전정 독성은 0~75%이고 전반적으로 볼 때 7.5%로 보고되고 있다.⁴⁾ 최근의 보고에 따르면 20%의 높은 청력 소실을 보인다고 한다.⁵⁾ 이독성의 증상은 aminoglycosides사용 후 처음 3일에서 5일 사이에 일어나며 급성증상을 보이는 경우 환자의 50%에서 회복될 수 있다고 보고 있다. 게다가 만성적인 비가역성 효과는 대체로 고용량/장기간의 치료 때문이다. 청력소실은 전형적으로 양측성이지만 때로는 일측성으로도 생긴다. 초기에 고주파의 청력소실이 명확하고 환자는 어음 판별력 소실을 호소하게 되며, 청력 소실은 치료 중단에도 불구하고 점차 저주파수대로 진행한다. 지연성으로 발생하는 청력소실이나, 치료종료 후에도 계속 진행하는 청력소실, 그리고 25 dB이상의 청력 소실이 관찰되는 경우는 대개 청력의 회복이 잘 이뤄지지 않는다. 때로는 한번의 aminoglycosides 사용으로도 심각한 청력소실을 나타낼 수 있는데, 주로 모성 유전으로 전달되는 특이한 mitochondria 변이를 가진 환자에서 이러한 결과가 관찰된다. 이러한 “1555” 돌연변이는 아랍-이스라엘계, 아시아계, 그리고 아메리카계에서 발견되며 이들은 약물로 인한 청력소실을 가지는 인자를 가지고 있다.⁶⁾ 
   동물실험에서의 병리소견은 인간에서의 경우와 매우 흡사하다. 청력계의 주로 손상되는 부위는 코티기관이며 이는 처음부터 와우 기저의 외유모세포의 소실로 특징 지워진다(Fig. 1). 약물을 사용하는 동안의 손상은 각 회전부마다 첫번째 줄의 외유모세포에서 연이어 두 번째 열의 세포로 가는 양상으로 점차 첨부로 퍼진다.⁷⁾ 흥미롭게도 내부의 내유모세포는 외유모세포가 근처에서 파괴됨에도 불구하고 aminoglycosides에 대해 저항성을 가지고 있는 것으로 보인다. 더욱이 손상은 약물에 지속적으로 노출될 때 유모세포에만 제한적이지 않고 혈관대까지 진행되고⁸⁾ 또한 회전 신경절까지 진행하여 파괴된다.⁹⁾¹⁰⁾ 
   최근 수년간 많은 연구들이 ROS들의 형성이 aminoglycosides의 파괴적인 효과에 관여한다는 증거를 제시하고 있으며 이 관찰을 통해 여러가지 다른 기전들에 관한 부분에 대해서도 생각되어져 왔다. 첫단계는 gentamicin이 철을 킬레이트화해서¹¹⁾ 산소를 in vitro에서 superoxide radical로 환원시키는 것을 가속화한다는 것이다.¹²⁾ 이렇게 만들어진 superoxide는 철의 존재하에서 지질 산화물을 포함한 더 많은 ROS를 발생하게 하는 아주 공격적인 hydroxyl radical로 전환되는데 이는 결국 세포의 apoptosis를 일으킨다. Gentamicin을 대상으로 시행한 제한적인 실험이지만, aminoglycosides는 이러한 반응에 관여할 수 있다는 점이 명백해진 것 같다.¹³⁾ 
   이러한 실험결과와 병행하여 많은 임상 실험 결과가 ROS를 매개로 하는 와우 손상의 증거를 제시하고 있다. 주요한 항산화제인 glutathione의 공급을 식이 제한을 통해 감소시켜 보면 aminoglycosides의 이독성이 더욱 심하게 유발되는 것을 볼 수 있다.^14)15)16) 반대로 glutathione을 정상수치로 회복시키면 점차적으로 이독성의 발생이 줄어든다.¹⁷⁾ 게다가 gentamicin으로 인한 이독성은 식이에 철이 첨가되면 발생하고 항산화제와 철을 묶어두는 물질을 첨가하면 약화된다.^18)19)20) 
   항산화제는 잠재적인 임상 치료로 예방적인 차원에서 발전할 것으로 여겨지고 있다. Salicylate와 d-methionine은 실험적인 결과로 항산화제로 여려지고 있는데, 동물에서 aminoglycosides로 인한 청력소실을 약화시키는 능력을 가질 것으로 생각되고 있다.²¹⁾²²⁾ 특별히 후자는 salicylate가 aspirin의 주성분이므로 그 가능성에 많이 관심이 모아지고 있다.
   그러나 어떠한 보조적인 치료도 두 가지의 전제조건이 해결되어야 임상적 적용이 가능하다. 첫째, 효과적인 약물 혈중 농도가 지속되어져야 한다는 점이다. 예를 들어 만약 조합된 성분이 약물의 신배설을 증진시킨다면 그들은 아마도 약물의 더 낮은 혈중농도를 통해서도 “보호 효과”를 보일 것이다. 두번째로 보호적인 약제는 aminoglycosides의 항균작용이나, cisplatin의 항암작용 등의 치료적인 기능에 방해가 되어서는 안 된다. 항산화제와 salicylates에 대해서 이러한 전제들은 해결되어져 왔으며,¹⁸⁾²⁰⁾ 사실상 임상 결과는 aspirin과 gentamicin의 병합이 이독성의 부작용을 줄인다는 설을 지지하고 있다.²²⁾ 

Antineoplastic agents：Cisplatin & carboplatin
   Cisplatin은 인간의 암성장을 억제하고, DNA를 intercalate하는 능력 때문에 처방되고 있지만, cisplatin의 심한 이독성 및 신독성 탓에 이의 사용이 제한된다. Cisplatin이 가장 이독성이 심한 항암제이며 이는 비가역적이다. 1972년부터 1985년 사이의 연구에서는 62%가, 1993년의 보고에서는 11~97%가 cinsplatin에 의한 이독성을 갖는다고 보고되고 있다.²³⁾ 난청은 어린아이들에게서 더 심하고 60~100 mg/ml의 용량을 투여하면 84~100%에서 청력 소실이 생긴다고 보고되었다.²³⁾ 
   Cisplatin에 의해 유발된 청력소실의 병리소견은 동물과 인간 모두에서 발견되었다. 이 경우 유모세포가 제일 먼저 손상된다. Aminoglycoside에서와 유사하게 와우의 기저부에서 외유모세포가 제일 먼저 손상된다. 내유모세포와 첨부회전에 있는 외유모세포는 처음에는 유지된다.²⁴⁾²⁵⁾ 그러나 치료가 진행됨에 따라 내이의 손상은 Hensen 세포와 Deiters 세포뿐만 아니라, 혈관대의 변연세포에도 나타난다.²⁶⁾²⁷⁾ 
   불행히도 cisplatin의 이독성기전에 대해서는 아직 확립된 기전은 없다. 그러나 수많은 실험들이 산소유리기의 역할을 지지하는 증거들을 축적하고 있다. 산소유리기는 대식세포에서 생성되며,²⁸⁾ in vivo실험에서 간, 뇌, 소장에서 지질의 perioxidation을 유발한다.²⁹⁾ 더군다나 cisplatin이 지방의 perioxidation을 유발하고 신장의 미토콘드리아내의 glutathione을 부족하게 하며³⁰⁾ 내이에서 ROS를 생성하게 한다는 것이 알려지고 있다.³¹⁾ 또한 항산화제(ebselen, lipidic acid, diethyl dithiocarbamate, MTBA)를 투여한 쥐에서는 관련된 이독성이 감소했다고 보고되어 항산화제가 와우의 항산화시스템 보존에 중요한 역할을 할 것으로 생각된다.³²⁾ 
   Platinum 약물화합물의 독성효과 때문에 이의 대체물로 생산된 carboplatin은 사람과 기니픽 모두에서 낮은 이독성 발생률을 보였다. 그러나 친칠라에서는 독성이 없는 것이 아니라 선택적으로 내유모세포를(외유모세포는 보존하면서) 파괴하였다.³³⁾ 고용량에서(200 mg/kg)는 친칠라의 내외유모세포는 모두 파괴되었다. Carboplatin은 내유모세포외에도 청각신경의 myelinated portion의 변성을 일으킨다.³⁴⁾ 현재 carboplatin의 이독성은 제대로 이해되지 않고 있다. 그러나 ROS의 역할에 대한 증거는 있다. 예를 들어 glutathione이 고농도로 있는 세포에서 platinum계 약물의 항암효과에 대해 더 저항성을 가진다. 친칠라 와우를 평가함에 있어서 carboplatin을 투여하기 2일 전에 고실계의 glutathione 농도를 낮추는 약물을 투여한 뒤 살펴보면 파괴된 내유모세포의 수가 glutathione 농도가 높은 귀에 비해 많았다.
   항산화제의 보호작용이 임상적으로 적용될 수 있을 것 같지만, 한편 이런 항암제의 이독성을 억제하는 약물이 항암작용을 억제하지 않을까 하는 의문은 남아 있다. 이는 d-methionine 같은 sulfhydryl 합성물의 적용에 있어서도 논란이 될 수 있다. 다른 종양들은 이런 합성물에 의해 영향을 받을 수 있고, 어떤 경우에는 국소적인 보호 치료가 오히려 적합할 수 있다.

Acoustic trauma(Noise)
   본 글의 목적에 비추어 볼 때 우리는 다른 여러 종류의 소음, 가령 충격적인 소음, 지속적인 소음, 진동 등에 대해서도 생각해 보아야 하는데 이들의 공통점들을 기술해 본다면 이렇다. 특히 청력 소실이나 와우 병변의 형태에 있어서 acoustic trauma에 노출된 이후의 형태들은 이독성 약물에 노출된 후의 그것과 매우 비슷한 점이 많다. 경한 형태에 있어서의 acoustic trauma는 외유모세포의 stereocilia의 가는 뿌리의 손상으로 생각되어 회복이 가능하다.³⁵⁾ 하지만 소리의 압력이 더욱 강해졌을 때, stereocilia가 부러지고 외유모세포에 있는 actin filament의 depolymerization이 생긴다.³⁵⁾³⁶⁾ 이러한 경우 tip links가 깨지고 신호전달 과정이 방해 받을 수 있다.³⁷⁾ 지속적인 acoustic trauma는 stereocila들을 손상된 채로 방치하게 되고 결국 하나의 거대한 stereocilia로 엉겨붙어 남게 된다. 생화학적인 변화에 있어 세포체들의 변화는 결국 apoptotic death로 이어지게 된다. 주변의 지지세포들은 유모세포들이 소실된 자리에 성긴 lamina형태로 채워지게 된다.³⁸⁾ 
   이러한 acoustic trauma의 기전에 있어 세포들의 형태학적인 변화는 최근까지도 명확하지 않았다. 이에 대한 기전은 2개의 커다란 분류로 나누어 볼 수 있는데 1) 강한 음압에 의해 유모세포에 있는 세포 골격이 직접적으로 손상을 받는 경우와 2) 물리적인 자극에 의해 세포들의 대사활동이 늘어나면서 변하는 경우이다.
   2번째 분류에 있어서 oxidative metabolism의 항진은 oxidative stress로 이어지게 되고 결국 ROS가 나오게 된다. 이런 기전을 지지하기 위해 superoxide radical들이 acoustic trauma후에 내강의 연접 세포들에서의 발현이 관찰되어 왔다.³⁹⁾ 그리고 ROS-formation의 증거들이 cochlear perfusates에서 측정되고 있다.⁴⁰⁾ 소음에 의해 산소유리기가 형성됨은 Ohinata 등⁴¹⁾에 의해 보고되었으며 이들은 조직과 와우에 있어 국소적인 산화물들을 밝혀냈다. ROS의 생성에 이어 유전자 발현과 apotosis가 진행된다.⁴²⁾ 
   와우 조직에 있어서의 항산화작용에 대한 연구들은 noise trauma에 있어 ROS system이 관여함을 다시 한번 확인해 주고 있다. 항산화 단백질인 catalase나 glutathion reductase, gamma-glutamyl synthase 등은 발현이 중단되고 이들은 결국 코티기관을 보호해줌과 동시에 혈관대 등도 보호해 준다.⁴³⁾ 더구나 glutathione의 합성을 방해하는 buthionie sulfoximine은 강한 소리 압력에 노출된 후 일어나는 손상을 배가시킨다.⁴⁴⁾ 
   만약 강한 소리에 노출된 후 세포가 얼마나 손상을 받을 것인가 하는 문제는 세포들의 항산화 상태에 의해 좌우되며 이 방어작용을 증진시키고 보충해 주는 것은 결국 손상의 정도를 줄이게 된다. 강한 음자극 노출에 의한 손상 효과는 사실 glutathione 등과 같은 항산화제 보충에 의해 그 정도가 줄어들 수 있다.⁴⁵⁾⁴⁶⁾ r-phenylisopropyl adenosine⁴⁷⁾과 mannitol, deferoxamine⁴⁸⁾ 등도 같은 효과를 가진다.
   동물 실험에 의한 소음에 의한 청력 소실 결과를 실제 임상적인 상황과 접목시키는데 있어서의 주된 문제는 치료시기에 대한 문제이다. 대부분의 동물실험은 소음에 노출되기 전에 항산화제를 투입할 수 있지만, 임상적으로 소음에 노출된 후 청력 손상을 호소하는 경우에 있어서는 불가능한 선후관계를 보인다. 이 시점에 있어 유모세포는 이미 손상을 받거나 죽었으며 이들을 살린다는 것 또한 어려운 이야기이다.
   몇몇 동물 실험들에 있어서 제시되고 있긴 하지만 trauma event후에 어떤 조치들이 효과가 있는 시간적인 간격이 있는가에 대한 사실은 현재로서는 별로 알려진 바가 없다. 따라서 현재로서는 소음에 노출되는 상황이 예상되는 특별한 경우에 소음 노출에 대한 치료가 이루어질 수밖에 없다. 이런 시도들은 주로 군대 내, 항공기 등의 탑승자나 운전자들에 대해 이루어지고 있으며 여기에서 예방적인 치료가 연구되고 있다.

1. Antarasena S, Antarasena N, Lekagul S and Lutadul D. The epidemiology of deafness in Thailand. Otolaryngol Head Neck Surg (Thailand) 1988;3:9-13.

2. Lu YF. Cause of 611 deaf mutes in schools for deaf children in Shanghai. Shanghai Med J 1987;10:159.

3. Forge A, Schacht J. Aminoglycoside antibiotics. Audiol Neuro-Otol 2000;5:3-22.

4. Lesar TS. Drug induced ear and eye toxicity. In: Di Piro JT, Talbert RL, Hayes PE, et al, Editors. Pharmacotherapy 2nd ed, chap 82. Norwalk (CN): Appleton & Lange, 1993.

5. Moore RD, Smith CR, Lietman PS. Risk factors for the development of auditory toxicity in patients receiving aminoglycosides. J Infect Dis 1984;149:23-30.

6. Prezant TR, Agapian JV, Bohlman MC, Bu X, Oztas S, Qiu WQ, et al. Mitochondrial ribosomal RNA mutation associated with both antibiotic-induced and non-syndromic deafness. Nature Genetics 1993;4:289-94.

7. Hawkins JE. Drug ototoxicity; in Keidel WD, Neff WD (eds): Handbook of Sensory Physiology Berlin, Springer, 1976;5:707-48.

8. Hawkins JE. Ototoxic mechanisms: A working hypothesis. Audiology 1973;12:383-93.

9. Hawkins JE, Beger V, Aran JM. Antibiotic insults to Corti's organ; in Graham AB (eds): Sensorineural Hearing Processes and Disorders. Boston, Little Brown, 1967;425:411-25.

10. Johnsson LG, Hawkins JE, Kingsley TC, Black FO, Matz GJ. Aminoglycoside induced cochlear pathology in man. Acta Otolaryngol 1981;S383:1-19.

11. Priuska EM, Clark K, Pecoraro V, Schacht J. NMR spectra of iron-gentamicin complexes and the implications for aminoglycoside toxicity. Inorg Chim Acta 1998;273:85-91.

12. Priuska EM, Schacht J. Formation of free radicals by gentamicin and iron and evidence for an iron/gentamicin complex. Biochem Pharmacol 1995;50:1749-52.

13. Sha SH, Schacht J. Formation of free radicals by aminoglycoside antibiotics. Hear Res 1999a;128:112-8.

14. Hoffman DW, Jones KL, Whitworth CA, Rybak LP. Potentiation of ototoxicity by glutathione depletion. Ann Otol Rhino Laryngol 1988;97:36-41.

15. Garetz SL, Rhee DJ, Schacht J. Sulfhydryl compounds and antioxidants inhibit cytotoxicity to outer hair cells of a gentamicin metabolite in vitro. Hear Res 1994b;77:75-80.

16. Lautermann J, McLaren J, Schacht J. Glutathione protection against gentamicin ototoxicity depends on nutritional status. Hear Res 1995;86:15-24.

17. Conlon BJ, Smith DW. Supplemental iron exacerbates aminoglycoside ototoxicity in vivo. Hear Res 1998;115:1-5.

18. Song BB, Anderson DJ, Schacht J. Protection from gentamicin ototoxicity by iron chelators in guinea pig in vivo. J Pharmacol Exp Ther 1997;282:369-77.

19. Song BB, Sha SH, Schacht J. Iron chelators protect from aminoglycoside-induced cochleo- and vestibulotoxicity in guinea pig. Free Radic Biol Med 1998;25:189-95.

20. Sha SH, Schacht J. Salicylate attenuates gentamicin-induced ototoxicity. Lab Invest 1999b;79:807-13.

21. Sha SH, Schacht J. Antioxidants attenuate gentamicin-induced free-radical formation in vitro and ototoxicity in vivo: D-methionine is a potential protectant. Hear Res 2000;142:34-40.

22. Huang W, Chen Y, Zha D, Qiu J, Wang J, Sha SH, Schacht J. Prevention of aminoglycoside induced hearing loss by aspirin: preliminary data from a clinical study. Abst Assoc Res Otolaryngol in Press 2002;3:31-9.

23. Schweitzer VG. Ototoxicityof chemotherapeutic agents. Otolaryngol Clin North Am 1993;26:759-89.

24. Estrem SA, Babin RW, Ryu, JM, Moore, KC. Cis-diamminechloroplatinum (II) ototoxicity in the guinea pig. Otolaryngol Head Neck Surg 1981;89:638-45.

25. Boheim K, Bichler E. Cisplatin-induced ototoxicity: audiometric findings and experimental cochlear pathology. Arch Otorhinolaryngol 1985;242:1-6.

26. Laurell G, Bagger, Sjbck D. Degeneration of the organ of Corti following intravenous administration of cisplatin. Acta Otolaryngol 1991;111:891-8.

27. Tange RA, Vuzevski VD. Changes in the stria vascularis of the guinea pig due to cis-platinum. Arch Otorhinolaryngol 1984;239:41-7.

28. Oyanagui T. Stimulatory effect of platinum (IV) ion on the production of superoxide radical from xanthine oxidase and macrophages. Biochem Pharmacol 1977;26:473-6.

29. Torii Y, Mutoh M, Saito H, Matsuki N. Involvement of free radicals in cisplatin-induced emesis in Suncus murinus. Eur J Pharmacol 1993;248:131-5.

30. Zhang JG, Lindup WE. Role of mitochondria in cisplatin-induced oxidative damage exhibited by rat renal cortical slices. Biochem Pharmacol 1993;45:2215-22.

31. Clerici WJ, Hensley K, DiMartino DL, Butterfield DA. Direct detection of ototoxicant induced reactive oxygen species generation in cochlear explants. Hear Res 1996;98:116-24.

32. Rybak LP, Somani S. Ototoxicity: Amelioration by protective agents. Annals of the New York Academy of Sciences 1999;884:195-202.

33. Wake M, Takeno S, Ibrahim D, Harrison R. Selective inner hair cell ototoxicity induced by carboplatin. Laryngoscape 1994;104:488-93.

34. Ding DL, Wang J, Salvi R. Selective loss of inner hair cells and type I ganglion neurons in carboplatin-treated chinchillas. Mechanisms of damage and protection. Annals of the New York Academy of Sciences Nov 28 1999;884:152-70.

35. Liberman MC, Dodds LW. Acute ultrastructural changes in acoustic trauma: serial-Section reconstruction of stereocilia and cuticular plates. Hear Res 1987;26:45-64.

36. Tilney LG, Saunders JC, Egelman E, DeRosier DJ. Changes in the organization of actin filaments in the stereocilia or noise-damaged lizard cochleae. Hear Res 1982;7:181-97.

37. Pickles JO, Osborne MP, Comis SD. The vulnerability of tip links between stereocilia to acoustic trauma in the guinea pig. Hear Res 1987;25:173-83.

38. Slepecky N. Overview of mechanical damage to the inner ear: noise as a tool to probe cochlear function. Hear Res 1986;22:307-21.

39. Yamane H, Nakai Y, Takayama M, Konishi K. The emergence of free radicals after acoustic trauma and strial blood flow. Acta Otolaryngol (suppl)(Stockh) 1995;519:87-92.

40. Ohlemiller KK, Wright JS, Dugan LL. Early elevation of cochlear reactive oxygen species following noise exposure. Audiol & Neurootol 1998;4:229-36.

41. Ohinata Y, Miller JM, Altschuler RA, Schacht J. Intense noise induces formation of vasoactive lipid peroxidation products in the cochlea. Brain Res 2000;878:163-73.

42. Ogita K, Matsunobu T, Schacht J. Acoustic stimulation enhances DNA binding of transcription factor AP-1 in the guinea pig inner ear. Neuro Report 2000;11:859-62.

43. Jacono AA, Hu B, Kopke RD, Henderson D, Van De Water T, Steinman HM. Changes in cochlear antioxidant enzyme activity after sound conditioning and noise exposure in the chinchilla. Hear Res 1988;117:31-8.

44. Yamasoba T, Harris C, Shoji F, Lee RJ, Nuttall AL, Miller JM. Influence of intense sound exposure on glutathione synthesis in the cochlea. Brain Res 1998a;804:72-8.

45. Yamasoba T, Nuttall AL, Harris C, Raphael Y, Miller JM, et al. Role of glutathione in protection against noise-induced hearing loss. Brain Res 1998b;784:82-90.

46. Ohinata Y, Yamasoba T, Schacht J, Miller JM. Glutathione limits noise-induced hearing Loss. Hear Res 2000;146:28-34.

47. Hu BH, Xiang Yang Zhenga, Sandra L, McFaddena, Richard D, et al. R-Phenylisopropyladenosine attenuates noise induced hearing loss in the chinchilla. Hear Res 1997;113:198-206.

48. Yamasoba T, Schacht J, Miller JM, Shoji F. Attentuation of cochlear damage from noise trauma by an iron chelator, a free radical scavenger and glial cell line derived neurotrophic factor in vivo. Brain Res 1999;815:317-25.