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Korean Journal of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery > Volume 45(5); 2002 > Article
Korean Journal of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery 2002;45(5): 473-478.
Distribution of Myosin Heavy Chain Isoforms in the Musculus Uvulae of Patients with Snoring and Obstructive Sleep Apnea Syndrome Using ATPase Staining Method.
Min Cheol Seo, Si Hyung lee, Jae Ho Kim
Department of Otolaryngology, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea. jhokim@www.amc.seoul.kr
코골이 및 폐쇄성 수면 무호흡증 환자에서 ATPase 염색법을 이용한 구개수 근육의 근 섬유 아형 분포에 관한 연구
서민철 · 이시형 · 김재호
울산대학교 의과대학 서울아산병원 이비인후과학교실
주제어: 코골이폐쇄성 수면 무호흡증구개수 근육근섬유 아형Myosin heavy chains.
ABSTRACT
BACKGROUND AND OBJECTIVES:
OSAS is thought to be due to an excessive loss of muscle tone in the upper airway or an abnormal reflex regulation of upper airway function during sleep. The aim of this study was to investigate the distribution of myosin heavy chain (MHC) isoforms of musculus uvulae in OSAS and snorers.
Materials and Method
s: Thirty seven patients included in the study underwent an uvulo-palato-pharyngoplasty (UPPP). All subjects had polysomnographic study before UPPP. ATPase stain at pH 9.4 were applied to muscle specimens obtained during UPPP. The numbers of MHC type I and II isoforms were counted. The patients were divided into three groups according to their repiratory disturbance index (RDI):mild (0-20), moderate (21-40), severe (>40). The differences in the distribution of muscle fiber types were compared between these groups. The correlation between the distribution of the fibers and the body mass index / age / RDI / minimum O2 saturation / duration of sleep apnea was investigated.
RESULTS:
The mean percentages standard deviation of type I fibers according to the severity of sleep apnea were as follows:22.5+/-3.2% in mild sleep apnea group (n=5), 19.8+/-2.3% in moderate sleep apnea group (n=1), 17.5+/-3.6% in severe sleep apnea group (n=1). There were statistically significant differences in the distribution of MHC type I and II isoforms between mild group and moderate and / or severe group (p<0.05). There was statistically significant negative correlation between the proportion of type I fibers and RDI / duration of sleep apnea (p<.01). We could not find meaningful correlation between the proportion of MHC type I isoforms and body mass index / age of the patients (p>.05).
CONCLUSION:
The proportion of MHC type I isoforms in musculus uvulae was decreased according to the severity and duration of sleep apnea (p<.01).
Keywords: SnoringObstructive sleep apnea syndromeUvulaAdenosinetriphosphataseMyosin heavy chains

교신저자:김재호, 138-736 서울 송파구 풍납동 388-1  울산대학교 의과대학 서울아산병원 이비인후과학교실
              전화:(02) 3010-3710 · 전송:(02) 489-2773 · E-mail:jhokim@www.amc.seoul.kr

서     론


   폐쇄성 수면 무호흡증은 수면 연관성 호흡장애의 가장 흔한 유형이며 유의한 정도의 수면 중 무호흡과 가스 교환 장애가 일어나서 이로 인해 저산소 혈증 및 여러 가지 수면 장애 증상이 동반되는 질환으로, 중년 남성의 경우 2~4%에서 관찰되며 중년 여성의 경우에는 1~2%에서 동반된다.1) 지난 수십 년에 걸쳐서 폐쇄성 수면 무호흡증의 의학적 합병증에 대한 지식은 괄목할 만한 성장을 보여서 심장 질환, 고혈압, 폐 질환, 신경장애, 정신장애, 내분비 장애 등 많은 질병이 수면 무호흡증에 의해 유발될 수 있음이 밝혀졌다. 그러나, 심한 코골이나 폐쇄성 수면무호흡증 환자에서 흡기 시와 수면 중에 상부 기도의 폐쇄가 발생되는 병태 생리학적 기전은 잘 밝혀져 있지 않다.
   수면중 상기도 폐쇄의 호발 부위는 전체 인두를 모두 포함하는 경우보다는 어느 특정 부위가 폐쇄되는 경우가 많으며 특히 구개와 하인두 부위에서 가장 빈번한 폐쇄를 보인다.2) 일부의 폐쇄성 수면무호흡증 환자들은 비대한 구개 편도나 아데노이드 편도, 연구개의 비대 등과 같이 기도 폐색을 일으킬 수 있는 명백한 해부학적 이상을 가지고 있다. 그러나 과체중이거나 정상 체중인 대부분의 폐쇄성 수면무호흡증 환자에서는 해부학적인 이상이 없거나 구인두에서의 경미한 기도의 폐쇄만이 관찰된다. 해부학적인 이상이 없는 환자들에 있어서, 폐쇄성 수면무호흡증은 수면중에 발생하는 상부 기도에서의 근육 긴장도의 과도한 손실과 상부 기도 기능의 비정상적인 반사 조절이 원인인 것으로 생각되고 있다.
   최근 근섬유(myosin heavy chain, MHC) 아형 조성에 관한 다양한 연구가 운동의학 분야에서 활발히 진행되고 있으나 이비인후과 영역에서는 성대 발성에 관여하는 후두근들을 대상으로 단일 근섬유의 조성에 관한 연구가 최근에 시작되고 있는 실정이다.3) 근조직은 개별적 혹은 총괄적으로 조절될 수 있는 근섬유들의 집합체이다. 근섬유 형태는 연령, 운동량, 외상 및 신경학적 변화 등에 따라서 조직학적, 생화학적, 생리학적, 형태학적 변화를 초래한다.
   현재까지 폐쇄성 수면무호흡증의 병인을 밝히고자 하는 연구들 중 인두근의 병태생리학적 변화에 관해서는 주로 근전도나 병리조직학적인 연구가 주류를 이루고 있는 실정으로 소수의 문헌에서만 기도 폐쇄에 기여하는 인두 근육들에서 근섬유 아형의 조성 변화들에 대한 보고가 보여진다. 따라서 연구자들은 코골이 및 무호흡증의 병인의 하나로 제시되고 있는 진동 손상에 의한 국소 신경 병변에 따른 이차적인 인두근의 병태가 인두근의 근섬유 MHC 아형 조성 변화에 어떠한 영향을 미치는 가를 알아보고자 하였다.

재료 및 방법

대  상
   2000년 12월부터 2001년 8월 사이에 코골이나 수면 무호흡 증후군의 치료를 위하여 단일 술자에게 구개수구개인두성형술을 시행 받은 37명의 환자들(남자:35명, 연령 분포:28~58세, 체질량지수:25.7±2.4 kg/m2 - 평균±표준편차)을 대상으로 하였다.
   모든 환자들은 구개수구개인두성형술을 시행 받기 이전의 90일 내에 표준적인 수면다원검사를 시행 받았다. 수면 다원 검사에서는 비강과 구강의 기류, 산소 포화도, 심전도, 흉부와 복부의 호흡 운동 등이 측정되었으며 본 연구에서는 호흡 장애 지수(respiratory disturbance index;RDI)와 최소 산소 포화도 등을 분석 자료로 활용하였다.

조직의 채취와 염색
  
구개수 근육은 수술 중에 채취하였으며 조직의 변성을 방지하기 위하여 수술 전에 국소 마취제와 혈관 수축제의 주사를 피하였다. 수술장에서 채취한 표본은 바로 진단 병리과로 보내어 haematoxylin / eosin 염색과 수소이온농도 9.4에서의 ATPase 염색을 시행하였다. ATPase 염색은 calcium-citro-phospate 법이 사용되었으며 기질인 ATP는 조직이 갖고 있는 ATPase에 의해 pH 9.4, 37°C 조건에서 ADP와 phosphate로 분해되고, incubation 용액에서 유리된 phosphate는 calcium phosphate가 된다. 이것에 cobalt chloride를 반응시키면 cobaltous phosphate가 생성되며 최종적으로 Amm. sulfide와 반응시키면 cobaltous sulfide가 생기게 되는데 이 물질은 불용성이며 암갈색으로 ATP 효소 활성이 위치하는 곳과 반응되는 정도에 따라 근 섬유가 반응을 달리하게 된다. I형 근 섬유는 밝게 염색되고 II형 근 섬유는 짙은 암갈색으로 염색된다.

Slide 판독과 통계 처리
   ATPase 염색을 한 slide를 100배 배율의 광학 현미경으로 관찰하여 2개 시야에서 I형 섬유와 II형 섬유의 숫자를 세어서 전체 섬유의 숫자에 대한 백분율로 나타내었다. 슬라이드 판독은 두명의 검사자가 시행하여 그 평균치를 사용하였으며 판독 시에 검사자들은 환자들의 임상적 소견에 대한 정보들에 대하여 모르는 상태를 유지하였다.
   환자들은 그들의 호흡 장애 지수(respiratory disturbance index;RDI)에 따라서 단순 코골이 환자들을 포함한 경증군(0~20)과, 중등증(21~40), 중증(41이상)의 세 군으로 나누었다(Table 1). 이러한 군들간에 근육 섬유의 분포의 차이를 Kruskal-Wallis test와 Wilcoxon test로 검정하였으며 유의성 검정은 p<0.05를 기준으로 하였다.
또한 환자들의 연령, 체질량지수, RDI, 최소 산소 포화도, 증상의 이환 기간 등과 MHC 아형 분포의 상관 관계를 Spearman 상관계수를 구하여 알아보았다.

결     과

호흡 장애 지수에 따른 근 섬유 아형의 분포
   ATPase 염색한 구개수 근육은 수면 무호흡증의 정도가 심한 경우 MHC II형의 비율이 증가되는 소견을 보였다(Fig. 1). 수면 무호흡증의 중증도에 따른 I형 섬유의 평균 백분율±표준편차는 Table 1과 같았다. Wilcoxon test를 시행한 결과 경증군과 중등증/중증군 사이에 I형과 II형 섬유의 분포에 통계학적으로 유의한 차이가 있었다(p<.05). 중증 무호흡 군에서 II형 섬유의 백분율이 가장 높았다.
   호흡 장애 지수와 I형 근 섬유의 비율 사이의 Spearman 상관계수는 -0.577로서 통계적으로 유의한 음의 상관 관계를 보였으며 RDI가 증가할수록 MHC type I 아형이 감소하였다(Fig. 2).

최소 산소 포화도에 따른 근 섬유 아형의 분포
   Minimum O2 saturation과 I형 근 섬유의 비율 사이의 Spearman 상관계수는 0.405로서 통계적으로 유의한 양의 상관 관계를 보였다(p<.05). 최소 산소 포화도가 감소할수록 MHC type I 아형이 감소하였다(Fig. 3).

이환 기간과 연령에 따른 근 섬유 아형의 분포
  
수면 무호흡증의 이환 기간과 I형 근 섬유의 비율 사이의 Spearman 상관계수는 -0.571로서 통계적으로 의미 있는 음의 상관 관계를 나타내었다(p<.01)(Fig. 4). 환자의 연령 분포와 I형 근 섬유의 비율 사이의 Spearman 상관계수는 0.067로서 통계적으로 유의한 상관 관계가 없었으므로(p>.05) 이환 기간에 따른 근 섬유 아형 분포의 차이는 환자의 나이와는 무관한 현상임을 알 수 있다.

체 질량 지수에 따른 근 섬유 아형의 분포
  
체 질량 지수와 근 섬유 아형 분포의 상관 관계도 알아보았으나 Spearman 상관계수는 -0.022로서 통계적으로 의미 있는 결과는 없었다(p>.05).

고     찰

   척추동물의 골격근 섬유에는 조직화학적으로나 기능적으로 보아서 서로 다른 두 종류가 있는 바, myosin heavy chain(MHC) I형(slow twitch fiber, red muscle)과 II형(fast twitch fiber, white muscle) 근 섬유가 있다. 이들 두 종류의 근 섬유는 출산 전후에 임박하여 유전적으로 결정되며, 이는 주로 근 섬유에 분포하는 운동신경에 의하여 좌우된다. I형과 II형 섬유의 여러 가지 특성을 살펴보면 다음과 같다. Myofibrillar ATPase activity는 I형은 낮고, II형은 높아서 수축속도도 각각 늦고 빠르다. 에너지 생산 방법에도 차이가 있어서 I형의 경우 주로 세포내 호기성 호흡과정을 통하여 이뤄지고 II형에서는 혐기성 해당과정으로 락트산이 생산되어 축적된다. 그러므로 주요 에너지원으로서 I형에서는 lipid가 쓰이고 II형에서는 glycogen이 쓰인다. 또한 혈류량, 즉 모세혈관의 밀도를 비교하여 보면 I형은 높으나 II형은 낮고, myoglobulin 함량도 I형 쪽이 높아서 근육 색깔이 I형은 붉은 빛을 띠게되고, II형은 흰색을 띠게 된다. 지배하는 운동신경도 I형에는 작은 운동신경이 분포하고 있고, II형에는 큰 운동신경이 와 있다. 이러한 특징으로 I형은 지구력이 크고, II형은 약하다. 즉 I형은 피로에 강하고, II형은 쉽게 피로현상을 나타낸다.4)5)
  
코골이 환자에서 구개수 근육에서의 근 섬유들의 아형 분포를 살펴 본 외국의 문헌들에서도 I형 근 섬유가 차지하는 비중이 8~26%로서 본 연구의 결과와 큰 차이가 없으며, 근 섬유의 분포 양상에 인종적인 차이는 없는 것으로 추측된다. 많은 문헌들에서 수면 무호흡증이 심할수록 I형 근 섬유가 감소하는 양상임을 보고하고 있으며6)7)8) 일부의 문헌에서는 큰 차이가 없다고 보고하고 있다.9)
   대부분의 외국 문헌들이 10~20명의 환자에 대해서 단순히 정상인과 코골이 환자를 비교하거나, 코골이 환자와 수면 무호흡증 환자를 비교한 것에 비하여 본 연구에서는 연구 대상이 비교적 많은 37명의 환자들을 객관적인 수면 무호흡증의 지표인 호흡장애 지수(respiratory disturbance index)에 따라서 세 군으로 분류하여 수면 무호흡증의 중증도와 근 섬유 아형의 분포의 상관 관계를 좀 더 깊이 있게 알아보았다는 점에서 의의를 찾을 수 있겠다.
   단순히 근 섬유 아형의 분포도와 수면 무호흡의 중증도의 상관 관계만 증명하면 근 섬유 아형 분포의 차이가 수면 무호흡증의 중증도의 차이의 원인인지 그 결과인지의 선후 관계가 분명하지 않다. 그러나 본 연구에서는 수면 무호흡증의 이환 기간과 근 섬유 아형 분포의 차이에도 유의한 차이가 있음을 보여 줌으로서 수면 무호흡증이 심할수록, 질병의 이환 기간이 길수록 그 결과로서 I형 섬유의 비율이 감소하고 II형 섬유의 비율이 증가하는 것임을 알 수 있게 되었다.
   여러 무호흡 군에서 근육 섬유의 비정상적인 분포가 나타나는 것에 대한 몇 가지 가설을 추측해 보면 다음과 같다. 첫째, I형 근 섬유의 느린 α 운동 신경의 감소는 선천적으로 정해져 있으며, 이러한 구조적 변화가 II형 섬유의 보상적 비대와 I형 섬유의 II형 섬유로의 변환을 일으킨다. 둘째, 폐쇄성 수면무호흡증 환자의 상부 기도에서 반복되는 부하에 반응하여 근 섬유들의 간헐적인 최대 수축 활동이 일어난다. 셋째, 수면 무호흡증 환자에서 반복적으로 발생하는 저산소증이 근육의 혐기성 대사를 촉진하여 II형 섬유의 증가를 일으키는 것으로 여겨지므로, 세 무호흡 군간의 MHC 아형의 분포의 차이는 일종의 적응 과정의 결과로 해석될 수 있다.
  
1990년대 이후에 세포 생물학과 분자 생물학 분야에서 근 섬유 아형의 상호 변환에 관한 연구가 활발히 진행되었으며, 지금까지 밝혀진 변환의 주요 인자들에는 신경 지배, 운동 훈련, 역학적인 부하, 호르몬, 나이 등이 있다.10)11) 현재까지 11개의 MHC 아형들이 포유류의 근육에서 확인되었으며, 그 중에 주요한 것들로는 4가지가 있고 fast-to-slow 또는 slow-to-fast fiber type transition은 MHC Iβ ↔ MHC IIa ↔ MHC IId ↔ MHC IIb의 순으로 순차적으로 진행된다고 한다. I형 근 섬유의 신경 지배와 II형 근섬유의 신경 지배를 바꾸어 주면 바뀐 신경에 따라 근 섬유도 달라짐이 밝혀졌으며, 만성적인 저주파수의 전기 자극을 주면 I형 근 섬유가 유도되고, 간헐적인 고주파수의 전기 자극을 주면 II형 섬유가 유도된다고 한다.10)11) 지구력을 요하는 운동 훈련에 의해서 유산소 대사 작용을 촉진시키는 효소들이 증가하며 I형 근 섬유가 증가한다고 한다. 근육의 신전과 물리적 부하도 고속 근섬유에서 저속 근섬유로의 변환(fast-to-slow transition)을 일으키며 갑상선 기능 항진증은 저속 근섬유에서 고속 근섬유로의 변환(slow-to-fast transition)을 일으킨다고 한다. 노령화가 되면 근육 위축과 함께 고속 근섬유에서 저속 근섬유로의 변환(fast-to-slow transition)이 일어난다고 한다. 이러한 근 섬유 단백질의 변화는 전사(transcription)와 변역(translation) 단계에서부터 조절되며, 이들은 유전자 활성화와 억제 기전의 산물이다.10)11)
   근 섬유 아형 변환(isoform transition)의 구체적인 기전에 대해서는 아직 연구가 진행 중으로 몇가지 제시되는 가설들은 다음과 같다.10)11) 1) MyoD, MRF-4 등의 근육 조절인자들이 MHC 표현 양상에 관여한다. 2) 근 섬유 아형의 조절에 여러 경로의 신호 전달(signal transduction)이 관여할 것이며 그 중에 최근에 중요성을 인정받고 있는 경로가 calcineurin 의존성 신호 전달이다. 이 경로는 상이한 신경 자극 유형, 변화된 수축 활동, 부하 등에 기인하는 Ca이온 농도의 크기와 작용 기간을 감지하는 것과 관계가 있다고 한다. 3) ATP 인산화 전위(APT phosphorylation potential)나 에너지 충전의 변화들도 다른 신호 경로에 추가적인 영향을 줄 수 있다. 4) Ras-dependent mitogen-activated protein kinase도 신경 활성에 의존하는 slow myosin의 발현에 관여하는 것으로 제안되고 있다. 이러한 단백질과 유전자 수준에서의 연구 결과들은 쥐나 토끼 등의 동물 실험을 통해서 얻어진 것으로 인간에게 적용하기 위해서는 더 진보된 연구가 필요할 것이다.
  
흡기에 의해 유발되는 인두내 음압(negative intrapharyngeal pressure)과 확장 근육(dilating muscles) 사이에는 균형이 존재한다.12) 여러 연구자들의 발표에 의하면 상부 기도의 인두 점막에 존재하는 구심성 신경에 의해 반사적인 확장이 일어난다고 한다.13)14)
   최근에는 국소의 점진적인 신경 병변이 상부 기도의 협소와 폐쇄성 수면 무호흡증을 일으키는 한 요인이라는 가설이 대두되고 있다.15) 그 병변은 진동이나 늘어남과 같은 코골이의 기계적인 손상에 의해 야기되는 것으로 생각되며 이러한 병변은 수면 무호흡 중에 발생하는 저산소증에 의하여 더 악화될 것이다. 인두 구심성 신경의 병변은 상부 기도를 확장시키는 근육의 반사 작용에 장애를 초래할 것이고 원심성 신경의 병변은 근육의 수축력을 약화시키게 될 것이다. 이러한 가설은 코골이 질환의 진행하는 성격을 설명해 줄 수 있다.
   심한 코골이는 인두 조직에 저주파수의 진동 손상을 가하게 된다. 인간에서 상부 기도의 감수기(receptor)들은 코골이와 유사한 진동 자극에 대하여 반응해서 이설근(genioglossus)과 다른 호흡근들의 근전도 활동을 증가시킨다.16) 그 감수기들도 국소 진동에 의해서 영향을 받으므로 그들도 또한 진동 손상에 취약할 것이다. 진동 외에도 만성적인 조직의 늘어남(chronic stretch)도 신경 병변을 유발할 수 있을 것이다. 인두 근 섬유들은 코골이와 수면 무호흡증의 아래쪽 당김(caudal traction)에 의해서 만성적으로 과신전되어 있다.17) 코골이와 수면 무호흡증 환자의 연구개 조직을 얻어서 면역조직화학 검사를 시행한 여러 연구들에서도 인두의 진동과 신전에 의한 신경의 손상을 시사하는 결과들이 보고되고 있다.18)19)20)
   본 연구에서 확인된 코골이 및 무호흡의 기간 및 정도에 따른 MHC 아형의 분포 변화는 만성적인 진동 자극과 신경 손상에 의한 근 조직의 2차적 변화를 반영하는 것으로 생각될 수 있다. 따라서 향후 코골이 및 무호흡의 병태생리를 밝히기 위한 연구의 하나로 구개수 근육을 대상으로 근섬유 조성의 변화와 신경 손상에 따른 근조직의 변화와의 연관성을 알아보는 연구가 필요할 것으로 생각한다.

결     론

   코골이와 폐쇄성 수면 무호흡증 환자의 구개수 근육 섬유의 아형 분포를 살펴봄으로써 수면 무호흡증의 정도가 심할수록, 이환 기간이 길수록 MHC I형의 비율이 감소하고 MHC II형의 비율이 증가함을 알게되었다(p<.01).
   반면에 환자의 체질량 지수나 연령과 MHC 아형의 분포 사이에는 통계적으로 의미 있는 상관 관계를 발견할 수 없었다.
   코골이와 폐쇄성 수면 무호흡증 환자의 MHC 아형의 비율의 변화는 만성적 진동 및 신경 손상에 대한 일종의 적응 과정의 결과로 해석할 수 있을 것이다.
   본 연구의 결과를 기초로 하여 인두부 진동 및 기도 폐쇄에 대한 근섬유 조성 변화에 대하여 분자 생물학적인 기법을 적용하여 단백질, RNA, DNA 수준으로 거슬러 올라가서 확인해 보는 보다 깊이 있는 연구가 진행될 수 있으며, 향후 코골이 및 폐쇄성 수면 무호흡증의 치료제 개발에 새로운 접근법을 제시할 수 있을 것으로 생각한다.


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