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Korean Journal of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery > Volume 45(3); 2002 > Article
Korean Journal of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery 2002;45(3): 225-230.
The Therapeutic Efficacy of Combined Antiviral Treatment in Sudden Sensorineural Hearing Loss.
See Ok Shin, Young Seok Choi, Dong Wook Lee, Man Gang Yong, Cheong Woo Jeon, Chang Soo Lee, Kyu Hwa Sim, Joo Yun Lee
Department of Otolaryngology, College of Medicine, Chungbuk National University, Cheongju, Korea. soshin@med.chungbuk.ac.kr
돌발성 난청 환자에서 부신 피질 호르몬제 단독 투여와 Acyclovir동시 투여의 치료 효과 비교
신시옥 · 최영석 · 이동욱 · 용만강 · 전청우 · 이창수 · 심규화 · 이주연
충북대학교 의과대학 이비인후과학교실
주제어: 항바이러스제난청돌발성.
ABSTRACT
BACKGROUND AND OBJECTIVES:
The idiopathic sudden sensorineural hearing loss (ISSHL) is a disease occurring instantly or developing over several days. An etiological role for virus families is assumed. Corticosteroids improve the prognosis for hearing recovery in ISSHL, but the effects of acyclovir are still uncertain. The purpose of this study is to evaluate the therapeutic efficacy of antiviral drug acyclovir (Zoylex) in ISSHL.
MATERIALS AND METHODS:
One hundred thirty four ears were divided into a study (41 ears, using acyclovir and steroid) and a control (93 ears, using steroid only) groups. Prognostic factors such as initial hearing loss, pattern of initial audiogram, coexistence of dizziness or tinnitus were used for parameters of comparison between two groups.
RESULTS:
The overall recovery rate of the study group (53.7%) was better than that of the control group (46.2%), but it was not statistically significant (p>0.05). The recovery rate of the study group was better than that of the control group on some prognostic factors, especially the period between the symptom attack and the beginning of treatment: however, there were no statistically significant differences either (p>0.05).
CONCLUSION:
Therefore, no beneficial effects from combining acyclovir with prednisolone could be established in ISSHL.
Keywords: AcyclovirDeafnessSudden

교신저자:신시옥, 361-711 충북 청주시 흥덕구 개신동 산 62번지 충북대학교 의과대학 이비인후과학교실
              전화:(043) 269-6157 · 전송:(043) 265-6157 · E-mail:soshin@med.chungbuk.ac.kr

서     론


   돌발성 난청은 아직 병인이 확실하게 밝혀지지 않았으며 대개의 경우 뚜렷한 원인 없이 돌발적으로 난청이 초래된다. 수 시간 내지 수일만에 청력의 갑작스러운 소실을 초래하며 조기에 적절한 치료를 받지 못하는 경우 영구적인 청각 장애가 일어날 수 있으므로 각별한 주의를 기울여 치료해야 한다.
   현재까지 알려진 병인에 대하여는 명확한 정설이 없으며 치료법 또한 확립되어 있지 않은 상태이다. 혈액순환장애설에 의한 혈관확장제, 혈액순환개선제, 항응고제와 항염증작용 및 c-AMP의 지방분해작용을 촉진시키는 효과가 있어 내이의 손상을 막아 돌발성 난청의 회복에 기여하는 것으로 여겨지고 있는 부신피질호르몬 제제 등이 사용되고 있다.
   또한 여러 원인 중에 바이러스 감염설이 대두되고 있는데 그 증거로는 돌발성 난청 환자의 사후 측두골 소견상 바이러스성 미로염에 의하여 환자의 외림프액에서 바이러스가 검출되는 것과 혈청학적 연구에서 항바이러스 항체가 돌발성 난청 환자군에서 유의하게 높게 나타나며, 1978년 Jaffe는 바이러스 자체가 내이 속으로 침입하여 내이 세포에 직접적인 손상을 줄 수 있으며 간접적으로 혈관조(stria vascularis)나 나선혈관(spiral vessel)의 혈관 내 혈액 응고를 유발하거나 내림프액의 생화학적인 변화를 통해 내이 유모세포에 가역적인 손상을 입힐 수 있다고 설명하였다. 1979년 Westmore등은 돌발성 난청 환자의 외림프액에서 바이러스를 검출하였다. 이러한 증거들을 근거로 돌발성 난청의 치료에 부신피질호르몬과 함께 항바이러스제제인 Acyclovir와 INF-α 등이 사용되고 있다.1)
   저자들은 Hughes등의 제안을 받아들여 1997년부터 모든 돌발성 난청 환자에게 기존의 스테로이드 치료에 acyclovir를 추가로 투여하였는데 이전의 환자군과는 acyclovir 투여 외에는 모든 조건이 같으므로 이 두 군의 치료 성적을 비교하고자 하였다.2) 환자군에 대한 분석을 통하여 치료 시작의 시기, 초기 청력 소실의 정도, 초기 청력도의 모양, 동반 증상의 유무 등의 예후 인자에 따른 스테로이드 단독 투여와 acyclovir 병용 투여의 치료 효과를 비교하였고 난청 발생 후 치료 시작 시기가 결과에 영향을 미친다고 알려져 있는 바 acyclovir의 경우 조기 투여가 치료 결과에 영향을 미치는가를 조사하였다.

대상 및 방법

   1992년 9월 1일부터 2001년 3월 31까지 이비인후과에서 원인 불명 돌발성 난청으로 진단되어 입원 치료를 받은 후 4주 이상 추적 관찰이 가능하였던 129명(134귀, 예)을 대상으로 하였다. Acyclovir와 부신피질호르몬제를 동시에 투여 받은 41예와 부신피질호르몬제만 투여 받은 93예로 나누었다.
  
모든 환자는 최소 10일간 입원을 원칙으로 하여 침상 안정, 저염식, 금연 등을 시행하였으며, acylovir(Zoylex®) 250 mg을 생리식염수 20 cc에 혼합하 여 하루 8시간마다 7일간 정맥주사 하였고 부신피질호르몬(prednisolone;Solondo®)은 제 1 일에서 제 5일까지 60 mg, 제 6, 7일에 40 mg, 제 8, 9일에 20 mg, 제 10 일째에 10 mg을 경구 투여하였다. 청력검사로는 입원 후 기도 및 골도 청력을 이틀에 한번씩 측정하고, 청력 회복에 대한 판정은 Shiegel의 판정표(Table 1)를 기준으로 치료 전과 후의 순음청력역치를 비교하여 15 dB 이상의 청력 증진이 있는 경우 회복된 것으로 판정하였다. 회복율은 전체 환자, 발병 후 치료 시작 시기, 초기 청력 소실의 정도, 초기 청력도의 양상, 동반 증상(이명, 현훈)의 유무에 따라 비교하였으며 발병 후 치료 시작 시기는 1주 이내, 1주 이상 2주 이내, 2주 이상 4주 이내, 4주 이상으로 나누었다. 초기 청력 소실의 정도는 스테로이드에 추가한 acyclovir의 효과를 보기 위하여 ‘steroid-effective zone’을 고려하여 경도(mild, 40 dB이하), 중고도(moderate, 41~90 dB), 고도(severe, 91 dB 이상) 등으로 분류하였고 청력도의 양상은 청력역치가 고음역이 저음역보다 낮은 경우를 상승형(ascending type), 전음역에서 역치가 비슷한 경우를 수평형(flat type), 저음역이 고음역보다 낮은 경우를 하강형(descending type) 그리고 전음역에서 청력 역치가 91 dB 이상인 경우를 농형(profound type)으로 분류하였다.3) 통계적 분석은 Chi-square검사법을 이용하였다.

결     과

병용 투여군과 단독 투여군의 전체적 회복율
  
전체적인 회복율은 항바이러스제 병용 투여군 41예 중 22예(53.7%)로 단독 투여군의 93예 중 43예(46.2%)보다 비교적 좋은 성적을 보였으나 통계적으로 유의하게 높지는 않았다(p>0.05)(Table 2).

치료 시작 시기에 따른 회복율
  
병용 투여군 중에서 발병 후 1주 이내에 치료를 시작한 경우에 회복율이 62.1%(18예), 1주 이후 2주 이내의 경우가 40.0%(2예), 2주 이후 4주 이내의 경우가 40.0%(2예), 4주 이후에 치료를 시작한 경우는 0% 이었으며, 단독 투여군 중에서 발병 후 1주 이내에 치료를 시작한 경우에 회복율이 53.1%(26예), 1주 이후 2주 이내의 경우가 31.8%(7예), 2주 이후 4주 이내의 경우가 50.0%(5예), 4주 이후에 치료를 시작한 경우는 50.0%(6예) 로서 두 군 모두 1주 이내에 치료를 시작한 경우가 비교적 좋은 회복율을 보였으나 통계적인 의미는 없었다(p>0.05)(Table 3).

초기 청력 소실의 정도에 따른 분류
  
초기 청력 소실이 40 dB 이하인 경우(경도)가 전체 중 4.5%인데 병용 투여군과 단독 투여군의 회복율은 각각 100% 이었으며, 40 dB에서 90 dB 사이인 경우(중등도)가 64.9%이며 회복율은 각각 55.2%, 51.7%이었고, 청력 소실이 90 dB이상인 경우(고도)가 34.1%이고 회복율은 각각 33.3%, 34.4%이었다. 두 군 모두 초기 청력 소실이 경할수록 회복율이 높았으나 두 군 간의 유의한 차이는 없었다(p>0.05)(Table 4).

초기 청력도의 양상에 따른 회복율
  
초기 청력도상 상승형이 26.1%, 수평형이 25.8%, 하강형이 12.7%, 농형이 35.8% 이었으며 상승형에서 병용 투여군과 단독 투여군의 회복율은 각각 53.8%와 63.6%, 수평형에서는 각각 72.3%와 52.2%, 하강형에서는 각각 62.5%와 44.4%, 농형에서는 각각 22.2%와 33.3%로 수평형과 하강형에서 병용 투여군의 회복율이 단독 투여군 보다 높았으나 통계적으로 유의한 차이는 없었다(p>0.05)(Table 5).

현훈의 동반 여부에 따른 회복율
  
현훈이 같이 있었던 경우는 전체 중 26.9%인데 회복율은 병용 투여군에서 30.0%, 단독 투여군에서 53.8%이고 현훈이 동반되지 않았던 경우는 전체 중 73.1%인데 회복율은 각각 61.3%, 44.8%으로 현훈이 있었던 경우는 단독 투여군에서 회복율이 높았으며 현훈이 없었던 경우는 병용 투여군에서 높았으나 통계적으로 유의하지는 않았다(p>0.05)(Table 6).

이명의 동반 여부에 따른 회복율
  
동반 증상으로 이명이 있었던 경우는 76.1%인데 회복율은 병용 투여군에서 55.9%으로 단독 투여군에서 45.6%보다 높았으나 통계적으로 유의한 차이는 없었다. 이명이 동반되지 않았던 경우는 23.9%인데 회복율은 각각 42.9%, 52.0%으로 단독 투여군이 병용 투여군에 비해 높았으나 통계적으로 유의한 차이는 없었다(p>0.05)(Table 7).

고     찰

   돌발성 난청의 발생 빈도는 Byl은 10만명 중에 7.5명, Meyerhoff는 5천명 중에 1명이라 하였고, 국내 보고에 따르면 Lim등은 내원 환자의 약 0.2%, 이과 영역의 환자 중 약 0.85%라고 하였고, Lim등은 내원 환자의 1.82%라고 하였고, 우리 나라의 연간 발생 환자 수는 약 600~700명이라는 보고가 있으며 일부의 자연 회복으로 인해 실질적 발병율은 더 높은 것으로 보여진다.4)5)6)7) 성별 빈도는 Meyerhoff, 그리고 Mattox와 Simmons는 남녀 비가 비슷하다고 하였으며 저자들의 경우에서도 남녀가 각각 69명, 60명으로 남자가 1.15배 정도의 빈도를 나타내고 있었다.5)8) 좌, 우측의 비는 저자들의 경우 좌측이 61예, 우측이 63예로 양측이 비슷하였으며 양측이 모두 발생한 경우는 5예에서 나타났다. 연령 분포는 30대와 50대에서 가장 많이 발생하였다.
   돌발성 난청의 발생 유인에 대하여 아직 정설이 없으나 바이러스 감염설과 내이의 혈관장애설이 가장 주목되고 있으며 그 외 내이의 압력 변화에 의한 와우막 파열, 자가면역질환, 세균감염설, 다발성경화증, 이독성 약물, 종양, 음향성 외상, 알레르기, 매독, 지방색전증 등이 거론되고 있다.
   바이러스 감염설은 여러 저자들이 보고하고 있으며 1979년 Westmore등에 의하여 돌발성 난청 환자의 외림프에서 mumps 바이러스가 배양됨으로써 바이러스 감염설이 각광을 받게 되었다. 돌발성 난청 환자의 내이 병리소견에 대하여 Jaffe와 Penner에 의하면 바이러스가 혈관 내피에 침투하여 혈관벽의 부종이 생기면 혈관 내경이 좁아져서 적혈구나 혈소판 분해로 인한 혈류 장애를 초래한다고 하였고, Schuknecht와 Donovan은 조직 병리학적 소견이 이미 알려져 있는 바이러스 질환과 유사하며 와우막의 파열이 없는 점과 혈관의 폐색이 없는 점을 지적하였고, Yoon등은 Corti씨 기관의 위축과 와우신경절의 소실이 가장 흔한 소견으로서 바이러스 감염에 의한 변화임을 시사하였다.9)10)11) 1986년 Wilson은 돌발성 난청 환자의 혈청 검사 상 70%에서 herpes 바이러스를 발견할 수 있었으며, Stokroos등은 herpes simplex virus를 guinea pig의 외림프에 접종하여 herpes 바이러스성 미로염을 유발시킨 후 청력과 내이 손상을 관찰하였으며 실험 동물에서 빠른 청력 손실과 돌발성 난청의 측두골 소견과 합당한 조직학적 변화를 보고하였다. 바이러스가 돌발성 난청을 일으키는 기전으로 Jaffe는 바이러스 자체가 혈액을 통하여 혈관조를 침범한 후 외림프를 거쳐 유모세포에 침입하거나, 뇌척수액을 거쳐 외림프에 이르거나 혹은 이관을 통해 중이를 침범한 후 정원창의 막을 통하여 유모세포에 침범할 수 있을 것으로 추정하였고 간접적으로 혈관조나 나선혈관의 혈관 내 혈액 응고를 유발하거나 내림프액의 생화학적인 변화를 통해 내이 유모세포에 가역적인 손상을 입힐 수 있다고 설명하였다. 돌발성 난청과 관계 있는 것으로 현재까지 보고된 바이러스들로는 mumps virus, cytomegalovirus, rubella virus, rubeolla virus, varicellazoster virus, herpes simplex virus(I, II), parainfluenza virus(A and B), adenovirus type 3, Lassa fever, Ebstein-Barr virus, Sendai virus, human immunodeficiency virus 등이 있다.
  
동반 증상으로는 난청과 함께 이폐쇄감, 두통, 이통이 나타날 수 있고 Sheehy는 86%에서, Paparella와 Meyerhoff는 70%에서 저음성 이명을 동반한다고 하였고 저자들의 경우에서도 70.1%(94예)에서 이명을 호소하여 같은 결과가 나왔다.12)13) 현훈의 경우 Sheehy는 37%에서 현훈을 동반하였다 하며, 저자들의 경우 26.9%(36예)에서 동반하였다.12)
   현재까지의 치료는 주로 원인 질환이 발견되면 그 원인 질환에 대한 치료를 하고, 원인 불명의 경우에는 여러 가지 비특이적인 치료법을 실시한다.입원 및 안정과 함께 금연, 저염식을 시키며 항응고제, 혈관확장제, 부신 피질호르몬제, 비타민, 고압산소요법, carbogen흡입술, 성상신경절차단술, Hypaque, Rheochromadex 등이 대부분의 경우 병행하여 사용되고 있다. Heparin은 항응고작용, 지방분해작용, 항염증작용 및 항히스타민작용이 있으며, 저분자 dextran은 심박출량을 증가시키고 혈액의 점성을 감소시키며 혈소판 유착을 감소시켜 혈액순환을 돕지만 강력한 항원으로 작용할 수 있으므로 주의를 요한다. Shea등은 Hypaque의 분자 크기와 구조가 내이막의 파열 부위와 비슷하여 이를 막아 주어 혈관조의 혈액-와우 관문(blood-cochear barrier)을 정상화시켜 정상 직류 전위를 회복시키므로 돌발성 난청의 청력 회복에 도움을 준다고 발표하였으며 혈관확장제와 함께 투여한 경우 53%의 회복율을 보인다고 하였다.14)
   부신피질 호르몬제는 항염증 작용과 c-AMP의 지방 분해 작용을 촉진시키는 효과가 있어 부종을 방지하여 바이러스 감염에 의한 내이의 손상을 막아 난청의 회복에 기여하는 것으로 알려져 있고 회복율에 관해서는 여러 학자들이 자연 회복율을 상회하는 높은 회복율을 보고하고 있다.3)15)
   Acyclovir는 guanine의 제 9 위치에 ribose대신에 acyclic side chain(2-hydroxy ethoxy methyl)을 가지고 있는 guanine유도체이다.16) 이 약물은 herpes simplex virus에 작용하는 선택적인 억제약물로 그 외에 varicella zoster virus와 cytomegalovirus 및 hepatitis B virus에 대하여서도 그 발육 성장을 억제하는 것으로 보고되고 있다. Acyclovir는 바이러스에 감염된 세포내 바이러스가 생성하는 효소인 thymidine kinase와의 친화력이 포유동물세포의 효소보다 강하며 대사 되어 바이러스에 감염된 세포 내에서 acyclovir monophosphate(acyclo-GMP)를 형성한 후 acyclo-GDP 및 acyclo-GTP로 이행되며 이중에서 acyclo-GTP는 바이러스 DNA복제 과정에서 필요한 염기 중 하나와 작용하여 잘못된 DNA를 형성하게 하고 결국 바이러스 증식을 억제하게 된다.
   이러한 연구 결과들을 근거로 저자들은 acycovir의 투여가 회복율의 향상에 얼마나 영향을 미치는 지 조사하였다. 또한 예후 인자별로 부신피질호르몬 치료와 acyclovir 병용 치료의 효과를 비교하였는데 특히 어떤 예후 인자가 있을 경우 acyclovir의 치료 효과가 높다면 그러한 예후 인자를 동반한 환자에게 acyclovir를 병용 투여하여야 한다는 근거가 될 수 있기 때문이다.
  
돌발성 난청의 전체적인 예후는 Siegel은 50%에서 청력 회복이 안되었고, 나머지 50%에서 1/3은 경도 회복, 1/3은 부분 회복 그리고 1/3은 완전 회복을 보였다고 하였다.17) Acyclovir를 병용 투여하였을 경우 Stokroos, Albers등은 전체 43예의 환자를 대상으로 병용 투여군 22예 중에서 68%의 회복율을 보였으며 단독 투여군 21예 중에서도 43%의 회복율을 보여 통계적으로 유의한 차이를 보이지는 않았으나 Kim등은 acyclovir 병용 투여군에서 76.7%의 회복율을 보여 단독 투여군의 46.4% 보다 유의하게 높았다.18)19) 저자들의 경우 단독 투여군에서 52.7%, 병용 투여군에서 46.3%가 회복이 안되었고 완전 회복은 단독 투여군에서 14.0%, 병용 투여군에서 29.3%, 부분 회복은 단독 투여군에서 16.1%, 병용 투여군에서 12.2% 그리고 경도 회복은 단독 투여군에서 16.1%, 병용 투여군에서 12.2%로서 스테로이드 단독 투여에 비하여 acyclovir 병용 투여시 치료 효과의 유의한 차이는 볼 수 없었다.
   돌발성 난청의 치료에 영향을 미치는 요인으로서 초기 청력도의 형태, 치료 시작까지 기간, 내원 시 난청의 정도, 현훈 동반의 유무 등 여러 가지로 보고되고 있다.8)12)15)17) Sheehy의 청력 손실에 따른 분류에 의하면 상승형, 하강형, 수평형, 농형으로 분류하였는데 이 중에 상승형에서 회복율이 높았다고 하고 Byl에 의하면 수평형 및 상승형에서 회복율이 높았다 하였고 저자들의 경우도 수평형, 상승형에서 가장 높았으며 하강형에서 비교적 낮은 회복율을 보였다.12)15) 한편, 수평형, 하강형에서는 병용 투여군에서 높은 회복율을 보였고 상승형, 농형에서는 단독 투여군에서 회복율이 높았으나 통계적 유의성은 없었다. 난청의 정도에 따른 회복율을 관찰함에 있어 스테로이드 효과를 고려하여 저자들은 난청의 정도를 40 dB 이하, 41~90 dB, 91 dB 이상으로 분류하였는데(Table 4), 40 dB 이하에서 가장 회복율이 좋았으며 병용 투여군과 단독 투여군은 유사한 결과를 얻였다(p>0.05).
   발병 후 치료 시작까지의 기간에 대해서 Byl, Meyerhoff, Mattox와 Simmons등은 7일 이내 내원 시 회복율이 좋았다고 하였다.4)5)8) 저자들의 경우도 비슷한 결과가 나타났으며 acyclovir를 조기에 투여한 경우, 즉 7일 이내의 경우 회복율이 실험군은 62.1%, 대조군은 53.1%으로 병용 투여군의 결과가 더 양호한 것으로 나타났으나 통계적 유의성은 없었다.
   Stokroos, Albers등은 prednisolone을 사용하면서 일일 30 mg/kg의 acyclovir를 7일간 정맥으로 주사하였으나 유효한 결과를 얻지는 못하였고 1999년에는 12마리의 기니아 피그(guinea pigs)에 역시 prednisolone을 사용하며 acyclovir를 일일 30 mg/kg 씩 복강 내로 7일간 투여하였더니 대조군에 비해 빠른 청력 회복과 보다 경미한 와우 손상의 결과를 얻었다.18)20) Kim등은 경구로 일일 3.0 gm의 투여로 효과를 보았으며 통상 돌발성 난청의 경우 acyclovir의 일일 경구 투여량으로 1.0~4.0 gm이 사용되고 있으나 acyclovir의 위장관 흡수율이 15~30%에 지나지 않으므로 본 연구에서는 acyclovir를 정맥 투여하였으며 이는 경구 투여의 2.5~5.0 gm에 해당하는 용량으로 판단하였다.16)19)

결     론

   돌발성 난청에서 부신 피질 호르몬 단독 투여와 acyclovir 병용 투여에 따른 전체적인 치료 효과의 차이는 없었다. 그리고 초기 청력 손실 정도, 청력도형, 이명 이나 현훈 동반 여부, 치료 시작까지의 기간 등 예후별 인자 분석에서도 치료 효과의 차이는 없어서 돌발성 난청의 어떤 구체적인 증상 유무에 따른 acyclovir의 병용 투여에 대한 근거를 발견할 수도 없었다. 따라서 저자들은 적어도 본 연구에서 사용된 용량의 acyclovir 병용 투여의 경우 부신피질호르몬 단독 투여에 비하여 더 나은 치료 효과를 관찰할 수 없었으며 향후 더 많은 임상 예를 대상으로 보다 고용량의 acyclovir에 의한 치료 효과에 대한 전향적 연구를 진행할 예정이다.


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