교신저자：박철원, 133-861 서울 성동구 행당1동 17 한양대학교 의과대학 이비인후과학교실
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서     론

   삼출성 중이염은 중이강 내에 삼출액이 고이는 중이염의 일종으로 매우 복잡하고 다양한 병인을 가지고 있는 질환이다. 삼출성 중이염의 발병에 영향을 미칠 수 있는 요인으로는 이관의 폐쇄로 인한 중이강의 환기장애, 알레르기, 국소 염증반응, 바이러스 및 세균감염 및 면역학적 기전 등이 알려져 있다.¹⁾²⁾³⁾ 삼출성 중이염의 면역학적 기전을 설명하는 물질인 cytokine은 염증의 주요 매개체이며 면역 반응을 조절하는 당단백질로, 중이강내 점막의 영구적 변화, 섬유화, 골미란 등의 중이강내 병리학적 변화를 설명하는 데 매우 중요한 역할을 하고 있다고 알려져 있으며 여러 가지 cytokine을 이용한 실험들이 행해져 왔다.¹⁾ 현재까지 삼출성 중이염의 병인에 관계되어 보고된 cytokine중 Interleukin-1β는 삼출성 중이염의 초기에 중요한 역할을 한다고 알려져 있고 Tumor necrosis factor는 이환기간과의 연관성이 
많이 보고되고 있다.⁴⁾⁵⁾⁶⁾
   이에 저자는 삼출성 중이염 환자의 중이 저류액을 채취하여 Interleukin-1β(IL-1β)와 Tumor necrosis factor-α(TNF-α)의 양을 측정하고 환자의 성별, 연령, 일측 혹은 양측성 여부, 이환기간, 재발여부, 환기관 삽입 횟수, 중이 저류액의 성상, 약물치료 여부, 아데노이드 증식증 유무, 만성 부비동염 유무, 구개열 유무, 술 후 이루 여부, 순음 청력검사상 청력 소실 정도 등의 임상 양상과 연관성 유무를 비교하여 삼출성 중이염에 있어서 이러한 cytokine의 관련성 여부를 보고자 본 연구를 시행하였다.

대상 및 방법

대  상
   1997년 1월부터 1998년 12월까지 2년간 한양대학병원 이비인후과에 내원하여 삼출성 중이염으로 진단받고 고막절개나 환기관 삽입술을 시행받은 환자 중 검사상 필요한 양 이상의 저류액을 채취할 수 있었던 총 50명 72측 귀에서 채취한 중이저류액을 대상으로 하였으며 추적 관찰 기간은 10개월에서 34개월(평균 20개월)이었다. 연령분포는 2세부터 68세까지로 다양하였으며 평균연령은 18세였다. 성별로는 남자 29명 여자 21명이었다.

방  법

중이저류액 채취 및 보관
   고막절개 후 중이저류액을 소독된 Juhn Tym-Taps(Xo-med Products, Jacksonville, Fla.)를 이용하여 흡입하여 채취하였으며 채취한 저류액은 에펜돌프 시험관에 넣어 실험시까지 -70°C 냉동고에 보관하였다.

검체물의 성상 및 양
   중이저류액 채취 당시 육안으로 관찰하여 장액성(serous), 점액성(mucoid), 농성(purulent)으로 구분하여 기록하였다.

검체물 준비
   동결 보관된 검체물은 상온에서 녹여 1.5 cc phosphate buffered saline으로 희석하여 잘 섞은 후 0~4°C에서 2000 rpm으로 10분 동안 원심 분리하여 얻은 상층액을 각각 피펫으로 나누어 실험하였다.

총단백량 측정
   Bio-Rad ^TMKit(Bio-Rad, Richmond, California, USA)를 이용하여 표준 Bradford assay를 이용하여 총단백량을 측정하였다.

IL-1β와 TNF-α 측정
   IL-1β와 TNF-α는 효소면역법(ELISA, Enzyme linked immunosorbent assay)으로 측정하였다. 희석한 준비된 검체물 200 μl를 IL-1β와 TNF-α 각각에 대한 항체가 부착된 검사 kit(Quantikine TM human IL and TNF Immunoassay, R & D system, Minneapolis, USA)의 각 column에 넣어 보온하고 세척한 다음 효소 표시 IL-1β와 TNF-α에 대한 항체를 첨가하여 다시 보온하고 세척한 후 기질액을 가하고 보온 후 반응 정지액을 가하여 발색정도를 편광흡입기(ELISA reader：SPECTRA-MAX 190)로 비교하여 표준곡선에서 IL-1β와 TNF-α의 농도를 구하였다. 표준 곡선은 kit내에 있는 IL-1β와 TNF-α 표준물질을 계대 희석하여 측정함으로써 얻었다.

결과분석
   원래 채취한 중이 저류액의 점도가 높아 부피를 정확하게 측정하는 것은 어려워서 모든 저류액은 phosphate buffered saline으로 희석하여 IL-1β, TNF-α와 총단백량을 측정하였으며 각 검체의 희석 정도가 다르기 때문에 이들 cytokine의 농도(pg/ml)를 총단백질 농도(mg/dl)로 나누어 각 저류액의 총 단백질농도(TP)에 대한 cytokine의 농도(pg/mg)로 IL-1β와 TNF-α를 분석하였다.
   결과는 평균 이들 cytokine level의 평균치와 표준편차로 표시하였고 이들 cytokine 양성은 kit가 제공하는 가장 적은 양 이상이 검출될 때로 하였다.
   이렇게 얻어진 각 환자의 IL-1β와 TNF-α의 농도로 환자의 성별, 연령, 일측 혹은 양측성 여부, 이환기간, 재발여부, 환기관 삽인 횟수, 중이 저류액의 성상, 약물치료 여부, 아데노이드 증식증 유무, 만성 부비동염 유무, 구개열 유무, 술 후 이루 여부, 순음 청력검사상 청력 소실 정도 등의 임상적 양상과 연관성을 비교하였다.
   통계처리는 SPSS 8.0을 사용하여 각 군에 따라 ANOVA test나 simple linear regression test로 분석하였다.

결     과

측정 가능한 양성 반응률
   효소면역법을 이용하여 중이 저류액내에서 측정한 IL-1β와 TNF-α의 양성 반응률은 각각 45.7%와 51.7%이었다.

Cytokine의 평균 농도
   중이 저류액내의 IL-1β와 TNF-α의 평균 농도는 각각 50.11±35.15 pg/mgTP와 45.48±50.26 pg/mgTP이었다.

연령별 차이
   15세 미만의 소아 35명과 15세이상의 성인 15명의 중이저류액의 cytokine 농도는 IL-1β인 경우 소아군의 평균 농도는 55.96±35.75 g/mgTP, 성인군의 평균 농도는 23.75±23.25 pg/mgTP이었고, TNF-α인 경우는 소아 50.68±29.6 pg/mgTP, 성인 30.17±18.44 pg/mgTP으로 양측 모두에서 단순 선형 회귀분석 결과 cytokine의 농도는 연령이 어릴수록 유의하게 높았다(p<0.05)(Fig. 1).

성별에 따른 차이
   IL-1β에서 남자 29명의 평균 농도는 56.96±37.19 pg/mgTP, 여자 21명은 40.8±31.05 pg/mgTP으로 남녀간의 농도에는 유의한 차이가 없었으나, TNF-α에서는 남자 46.04±27.12 pg/mgTP, 여자 27.32±19.83 pg/mgTP으로 남자에서 통계학적으로 의미있게 높은 수치를 나타내었다(p<0.05)(Fig. 2).

증상 이환기간에 따른 차이
   증상이 1년 미만인 31귀의 평균 농도는 IL-1β가 55.13±34.11 pg/mgTP, TNF-α는 45.77±16.67 pg/mgTP이었고 1년 이상인 41귀의 평균 농도는 IL-1β가 43.92±37.86 pg/mgTP, TNF-α는 45.41±22.89 pg/mgTP으로 양측모두 유의한 차이는 없었다.

일측 혹은 양측성 여부에 따른 차이
   일측성인 24명의 평균 농도는 IL-1β가 46.51±35.46 pg/mgTP, TNF-α는 55.32±32.44 pg/mgTP이었고, 양측성인 24명의 평균 농도는 IL-1β가 53.08±35.27 pg/mgTP, TNF-α는 39.80±22.93 pg/mgTP으로 양측모두 유의한 차이는 없었다.

술 후 재발유무에 따른 차이
   술 후 재발이 없었던 47귀의 평균 농도는 IL-1β가 72.83±26.92 pg/mgTP, TNF-α는 53.66±38.75 pg/mg TP이었고, 술 후 재발이 있었던 25귀의 평균 농도는 IL-1β가 25.04±12.99 pg/mgTP, TNF-α는 38.61±24.75 pg/mgTP으로 IL-1β는 술 후 재발이 없었던 군에서 통계학적으로 유의하게 높았다(p<0.05)(Fig. 3).

이전 환기관 삽입 경력에 따른 차이
   이전에 환기관 삽입 경력이 없었던 43귀의 평균 농도는 IL-1β가 57.52±35.80 pg/mgTP, TNF-α는 45.80±16.67 pg/mgTP이었고, 이전에 환기관 삽입 경력이 있었던 29귀의 평균 농도는 IL-1β가 50.11±35.15 pg/mgTP, TNF-α는 45.36±22.89 pg/mgTP으로 양측 모두 유의한 차이는 없었다.

중이 저류액의 성상에 따른 차이
   중이 저류액의 성상이 장액성인 17귀의 평균 농도는 IL-1β가 29.55±10.06 pg/mgTP, TNF-α는 35.67±22.12 pg/mgTP이었고 점액성인 18귀의 평균 농도는 IL-1β가 43.87±32.71 pg/mgTP, TNF-α는 39.67±31.73 pg/mgTP이었으며 농성인 37귀의 평균 농도는 IL-1β가 55.59±37.67 pg/mgTP, TNF-α는 53.52±33.92 pg/mgTP으로 장액성보다는 점액성이, 점액성보다는 농성에서 농도가 높았으나 통계학적으로 의미는 없었다.

약물치료 기간에 따른 차이
   수술 전 3개월 내에 약물 치료한 경력이 있던 43귀의 평균 농도는 IL-1β가 56.31±40.42 pg/mgTP, TNF-α는 46.43±32.54 pg/mgTP이었고, 수술 전 3개월 내에 약물 치료한 경력이 없었던 29귀의 평균 농도는 IL-1β가 44.93±30.30 pg/mgTP, TNF-α는 43.23±49.21 pg/mgTP으로 유의한 차이는 보이지 않았다.

아데노이드 비대 유무에 따른 차이
   수술시 아데노이드 비대가 있었던 35귀의 평균 농도는 IL-1β가 52.45±40.62 pg/mgTP, TNF-α는 50.73±38.96 pg/mgTP이었고 수술시 아데노이드 비대가 없었던 37귀의 평균 농도는 IL-1β가 30.79±17.48 pg/mgTP, TNF-α는 30.24±25.11 pg/mgTP으로 양측 모두 수술시 아데노이드 비대가 있었던 군에서 높았으나 통계학적인 의미는 없었다.

방사선 촬영상 부비동염 유무에 따른 차이
   술 전 방사선 촬영상 부비동염이 있었던 45귀의 평균 농도는 IL-1β가 48.71±38.93 pg/mgTP, TNF-α는 47.33 ±28.84 pg/mgTP이었고 부비동염이 없었던 27귀의 평균 농도는 IL-1β가 39.57±20.41 pg/mgTP, TNF-α는 40.03±34.47 pg/mgTP으로 양측 모두 부비동염이 있었던 군에서 약간 높았으나 통계학적인 의미는 없었다.

구개열 유무에 따른 차이
   구개열 환자 16귀의 평균 농도는 IL-1β가 75.13±29.75 pg/mgTP, TNF-α는 36.28±30.11 pg/mgTP이었고, 구개열 환자가 아닌 46귀의 평균 농도는 IL-1β가 47.60±35.08 pg/mgTP, TNF-α는 46.29±31.19 pg/mgTP으로 양측 모두에서 통계학적인 의미는 없었다.

술 후 이루 여부에 따른 차이
   술 후 이루가 발생하였던 9귀의 평균 농도는 IL-1β가 66.32±35.69 pg/mgTP, TNF-α는 57.33±19.43 pg/mgTP이었고, 술 후 이루가 발생하지 않았던 63귀의 평균 농도는 IL-1β가 47.21±34.90 pg/mgTP, TNF-α는 48.82±22.72 pg/mgTP으로 양군간의 통계학적인 의미는 없었다.

순음청력 검사 상 청력 소실 정도에 따른 차이
   순음 청력 검사 상 30 dB이하의 기도골도차를 보인 32귀의 평균 농도는 IL-1β가 37.63±37.03 pg/mgTP, TNF-α는 53.88±49.76 pg/mgTP이었고 35 dB이상의 기도골도차를 보인 7귀의 평균 농도는 IL-1β가 62.18±37.91 pg/mgTP, TNF-α는 57.27±44.17 pg/mgTP으로 통계학적인 의미는 없었다(Table 1).

고     찰

   지난 수십년 동안 삼출성 중이염의 발생과 지속에 영향을 주는 염증 반응에 대한 이해에 많은 발전이 이루어져 왔으며 중이 저류액내의 염증세포와 전달 물질에 대해서도 많은 부분이 밝혀졌다.
   세포 매개 염증 반응에 관여하는 것들로는 중성구, 림프구, 대식세포와 세포 잔존물 등이 있으며 그 외에 항체, 보체, coagulation factor, fibrinolytic factor, prostaglandin과 같은 시스템 등이 삼출성 중이염의 발병인자로 제시되어 왔다.⁷⁾⁸⁾⁹⁾
   최근에는 Cytokine이라 불리는 새로운 세포 산물에 많은 관심을 기울이고 있다. Cytokine은 염증 매개 물질로 대식세포, 림프구 등에서 분비되는 당단백질이다. 또한 염증의 강력한 매개 물질로 면역반응을 조절한다.¹⁾¹⁰⁾ Cytokine은 발열, 파골 세포를 활성화하여 골미란을 유발하고, 섬유모세포를 활성화시켜 섬유화를 유발할 뿐만 아니라 대식세포 활성화, 화학주성(chemotaxis), 세포독성 세포(cytotoxic cell) 활성화, 항체 생성 조절, 연골·골·내피 세포 성장 억제, 골수 전구 세포(progenitor cell)의 분화 및 활성화 등을 담당한다.¹⁾¹¹⁾
   이들 cytokine 중 중이 저류액에서 검출된 물질로는 IL-1β, TNF-α, IL-2, interferon-γ, IL-6, IL-8 등이 있는데, IL-1과 TNF-α가 면역과 염증반응을 조절하는 주된 단백질군으로 인식되고 있다.¹⁾¹²⁾
   IL-1β는 대식세포, 단핵세포(monocyte), 혈관내피세포, 섬유모세포, 자연살세포(natural killer cell：NK cell) 등에서 리포당지질(lipopolysaccharide), IL-2, TNF(tumor necrotsis factor), 아미노산 대사물 등과 같은 화학적 신호에 의해 분비된다. 분비된 IL-1β의 작용기전은 B-림프구, T-림프구를 증식 및 활성화시키고 다른 cytokine(즉, IL-2, IL-3, IL-6, IL-8, interferon-gamma, granulocyte/monocyte-macrophages colony stimulating factor：GM-CSF 등)을 활성화시키고 아라키돈산 대사를 활성화시키는 등 여러 기전에 의해 결합조직에 영향을 끼친다. 특히 골 조직은 TNF-α와 더불어 파골 세포와 조골 세포에 모두 영향을 미친다.¹³⁾¹⁴⁾
   TNF-α는 세균의 리포당지질과 바이러스와 같은 자극에 반응하여 대식세포에서 분비되는 물질로 섬유모세포의 증식을 유도하고 일부 종양의 괴사를 일으키며, 중성구 자극, 혈관내피세포와 B-림프구 성장억제, 연골과 골흡수 자극 그리고 이들의 성장억제를 유발하는 등의 매우 다양한 작용을 하는 것으로 알려져 있다.¹⁵⁾
   IL-1β와 TNF-α의 중이저류액에서의 검출율은 보고에 따라 다양한데 Yellon 등¹⁾은 각각 51%와 63%에서 검출되었으며 평균 농도는 111.1±26.6 pg/mgTP, 70.2±29.0 pg/mgTP이었고 Kim 등¹³⁾에 의하면 각각 43.7%, 47.9%에서 검출되었고 평균농도는 22.5±35.2 pg/mgTP, 9.9±8.9 pg/mgTP로 검출되었으며 본 연구에서는 양성 반응률이 IL-1β는 45.7%, TNF-α는 51.7%이고 평균 농도는 각각 50.11±35.15 pg/mgTP, 45.48±50.26 pg/mgTP이었으며 본 연구에서는 혈청과 비교하지는 않았지만 Kim 등⁵⁾에 의하면 두 가지 인자 모두 중이 저류액의 농도가 혈청에서의 농도보다 유의하게 높다고 하였다.
   농도와 나이와의 연관성을 본 연구에서는 대부분의 경우에서 소아 군에서 성인군보다 높았다.⁴⁾⁶⁾ 소아와 성인에서의 차이는 나이가 어릴수록 통계학적으로 유의하게 높다고 보고되었다(p<0.05).¹⁾⁴⁾ Kim 등⁵⁾에 의하면 15세 미만과 15세 이상으로 두 군으로 나누어 분석한 결과 소아가 성인보다 높았으나 통계적 의의가 없었다고 보고하였다. 본 연구에서는 단순 선형 회귀분석 결과 통계학적으로 의미 있게 연령이 어릴수록 IL-1β와 TNF-α의 농도는 높았다(p<0.05). Juhn 등⁶⁾은 나이가 어릴수록 IL-1β가 높은 것은 면역체계가 완전하지 않아 불필요한 자극을 제어하지 못하고, 면역조절 반응이 완전치 않아 IL-1β가 많이 생산된다는 2가지를 가정할 수 있다고 하였다. 이는 소아의 불완전한 면역반응은 완전히 자극을 제거하지 못하고 중이 내를 자극하는 물질이 남을 경우 지속적인 면역 자극과 염증반응을 일으켜 치유가 늦고 따라서 IL-1β의 양이 증가한다고 하였다. 또한 소아의 불완전하고 미성숙된 조절 과정에 따라 PGE₂와 같은 물질에 의해 IL-1를 하향조절하지 못하게 되어 IL-1β의 양이 증가된다고 주장하였다. 참고로 Jung¹⁶⁾은 PGE 2는 강력한 IL-1β의 억제인자로 작용한다고 보고한 바 있다. 또한 타 보고^1)4)5)6)에서 두 군으로 나누어 비교한 것과는 달리 본 연구에서는 단순 선형 회귀분석을 시행한 결과 의미 있게 나이가 어릴수록 증가하는 음의 상관관계를 봄으로써 더욱 강력하게 나이와의 연관성을 알 수 있었다. TNF-α가 연령이 낮을수록 그 수치가 높은 것은 Yellon 등¹⁾의 보고와 비교하여 상반된 결과를 나타내는데, TNF-α의 작용기전을 고려해볼 때 삼출성 중이염의 중이내 병리학적 변화가 소아에게서 더 두드러지게 나타날 수 있음을 시사한다.
   남녀의 성별에 따른 농도는 TNF-α인 경우 남자에서 유의하게 높은 수치를 나타내었는데, 이러한 연구결과를 나타낸 보고는 없지만 차후 좀더 많은 검체를 가지고 연구해 볼 필요가 있겠다.
   Kim 등⁵⁾에 의하면 증상이 3개월 미만과 3개월 이상으로 나누어 분석한 결과 3개월 이상인 경우 높게 측정되었으나 통계적 유의성은 없다고 하였으며 본 연구에서는 1년을 기준으로 하여 1년 미만인 군과 1년 이상인 군의 평균 농도는 양 군에 서로 유의한 차이는 없었다.
   일측성, 양측성 여부에 따른 차이에 있어서는 Kim 등⁵⁾은 유의한 차이가 없었다고 보고하였으며 본 연구에서도 유의한 차이는 없었다.
   Kim 등⁵⁾은 술 후 재발한 경우와 재발하지 않은 경우가 통계학적으로 유의한 차이를 보이지 않았다고 보고하였는데 본 연구에서는 술 후 재발이 없었던 군의 IL-1β 평균 농도는 72.83±26.92 pg/mgTP으로 술 후 재발이 있었던 군의 평균 농도 25.04±12.99 pg/mgTP과 비교하여 통계학적으로 유의하게 술 후 재발이 없었던 군에서 높았다(p<0.05). 이는 추적 관찰한 기간이 1-2년으로 비교적 짧고 재발 여부를 확인할 수 없는 경우가 많았으므로 향후 재발한 경우를 더 많이 모아 검사하면 더욱 의의 있는 결과가 나올 수 있을 것으로 생각되며, IL-1β가 재발을 알 수 있는 지표가 될 수 있을 것인지에 대해서는 많은 대상을 이용하여 추가 연구가 필요하리라 생각된다.
   Kim 등⁵⁾은 이전에 환기관 삽입 경력에 따라 농도의 차이는 없었다고 하였고 본 연구에서도 유의한 차이는 없었다.
  삼출성 저류액의 성상은 대부분 상피하층이나 고유층에 발생하는 염증 반응의 정도에 의해 결정되며 감염기간이 짧은 장액성인 경우 상피하층에 소수의 염증세포의 침윤이 발생하나 염증 기간이 긴 점액성의 경우 림프구 형질세포, 대식구 등의 염증세포가 풍부하게 침윤되어 있다고 하였다.¹⁷⁾¹⁸⁾
   Yellon 등¹⁾과 Kim 등⁵⁾의 보고에 의하면 중이 저류액의 성상을 장액성, 점액성, 농성에 따라 구분하였으나 유의한 차이를 보이지 않았다. 본 연구에서는 IL-1β와 TNF-α 모두 장액성, 점액성, 농성으로 갈수록 높았으며 육안적으로 중등도를 판정하는 순서대로 그 농도가 높은 것으로 염증의 심한 정도를 예측할 수 있을 것으로 생각되나 통계학적으로 의미는 없었다. Chang 등¹⁹⁾의 보고에 의하면 실험적으로 삼출성 중이염을 일으킨 쥐들의 장액성 및 장액점액성 저류액에서 TNF-α의 양성율이 100%였고, 점액성 저류액에서는 80%의 양성율을 나타내었다.
   Yellon 등¹⁾은 약물 치료 기간에 따른 농도 차이는 보이지 않았다고 하였고 본 연구에서도 수술 전 3개월 내에 약물 치료한 경력이 있느냐의 차이에 따른 농도차이는 보이지 않았다.
   Yellon 등¹⁾은 아데노이드 비대에 따른 IL-1β와 TNF-α의 농도 차이는 없었다고 하였으며 본 연구에서 아데노이드 비대에 따른 cytokine의 농도차이는 없었다.
   Yellon 등¹⁾은 구개열 환자군에서 IL-1β가 정상군보다 통계학적으로 의미 있게 높다고 보고하였으나 본 연구에서는 구개열 환자군과 구개열 환자가 아닌 군의 평균 농도의 차이에서는 통계학적인 의미는 보이지 않았다.
   만성 부비동염과 삼출성 중이염의 연관 관계는 여러 보고에서 밝혀져 왔다.²⁰⁾²¹⁾ 방사선 촬영상 부비동염 유무에 따른 IL-1β와 TNF-α의 농도 차는 보고된 바 없다. 본 연구에서는 양측 모두 부비동염이 있던 군에서 높았으나 통계적 유의성은 없었다.
   술 후 이루 유무에 따른 차이, 순음청력 검사상 청력 소실 정도에 따른 차이 등도 이전에 보고 된 바 없었는데 본 연구에서 이들 인자와 IL-1β, TNF-α 사이에 관련성이 있다는 통계학적인 의미를 찾을 수 없었다.

결     론

   연령이 어릴수록 IL-1β와 TNF-α의 농도가 유의하게 높다는 결과는 소아의 삼출성 중이염의 병인에 밀접한 관계가 있다는 것을 의미하며 이는 불완전한 면역체계의 발현으로 발생된다는 것을 가정할 수 있다. 술 후 재발이 없었던 군에서 재발이 있었던 군보다 IL-1β 농도가 높다는 결과는 IL-1β의 생성이 적은 환자에서 더 만성적으로 재발하는 경향이 있다고 할 수 있다. 남자군의 경우에서 TNF-α의 농도가 여자군보다 높았다. 이는 좀 더 많은 검체로 성별과 TNF-α의 연관성을 연구해 볼 필요성을 제기한다. 이로 보아 삼출성 중이염의 병인에 다른 cytokine과 더불어 IL-1β와 TNF-α가 중요한 역할을 하고 있다는 것을 알 수 있었으며 향후 삼출성 중이염의 예후를 판단하고 치료방침을 결정하는데 많은 도움이 될 수 있다고 사료된다.

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