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Korean Journal of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery > Volume 43(6); 2000 > Article
Korean Journal of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery 2000;43(6): 582-587.
Analysis of the T Lymphocyte Subsets Using Flow Cytometry in Sudden Deafness.
Cheon Kyoo Cheong, Seong Kook Park, Hong Wook Cho, Jae Wook Eom
Department of Otorhinolaryngology, College of Medicine, Inje University, Pusan Paik Hospital, Pusan, Korea.
돌발성 난청 환자에서 Flow Cytometry를 이용한 T 림프구 아형의 분석
정천규 · 박성국 · 조홍욱 · 엄재욱
인제대학교 의과대학 부산백병원 이비인후과학교실
주제어: 돌발성 난청T 림프구면역 체계.
ABSTRACT
BACKGROUND AND OBJECTIVES:
Although there are a number of reports concerned with the role of immunity in the sudden onset of progressive sensorineural hearing loss, there are only a few references dealing with the involvement of immuneme- mediated mechanism in sudden deafness. This study was performed to define the alteration of peripheral blood T lymphocyte subsets in a group of patients with sudden deafness.
MATERIALS AND METHODS:
The study was carried out prior to the start of and after the steroid therapy. Thirty two patients (18 men and 14 women : mean age, 43.19 years) were compared with 15 healthy control subjects (7 men and 8 women : mean age, 44 years). Patients were divided into 2 groups according to their responses to the steroid therapy.
RESULTS:
A decreased number of both CD4' helper cells (38.44% vs 42.36%; p < 0.05) was observed in the patient group compared with those in the control group. In the group of patients who showed good response to the steroid therapy, there was a tendency toward normalization of the CD4 (pretreatment, 34.41%; posttreatment, 43.91%) cell counts, with a slight decrease in the CD8' population (pretreatment, 20.66%: posttreatment, 19.16%). However, there was no significant increment in patients with the poorer response when there was a increase in the CD4' (pretreatment, 32.12% ; posttreatment, 38.6%) cell counts after the steroid therapy.
CONCLUSION:
These results demonstrate that there is significant abnormality in the subpopulations of lymphocytes in patients with sudden hearing loss, suggesting the immune system as a possible etiopathogenic factor in this entity.
Keywords: Sudden deafnessT lymphocyteImmune system

서     론


   돌발성 난청은 뚜렷한 이유 없이 72시간 이내에 갑자기 발생하는 감음신경성난청으로 일반적으로 편측으로 발생하며 약 1/3에서 저절로 회복된다.1) 현훈과 이명의 증상이 동반되기도 하며 혈류장애, 신생물, 외상, 난원창 또는 정원창의 파열, 바이러스 또는 세균에 의한 염증, 자가면역질환 등이 원인으로 생각되어 지나 정확한 원인은 알 수 없다.2) 근래에 들어 메니에르병, 진행성의 감음신경성 난청과 같은 내이질환에서 자가면역의 병인론적 역할을 규명하기 위한 연구들과 함께 돌발성 난청의 병인과 면역학적 이상의 관계를 밝히고자 하는 노력이 이루어지고 있다.3-7)
   Kanzaki 등8)은 스테로이드 치료에 잘 반응하는 14명의 감음신경성 난청 환자중 50%에서 혈청내 IgG, IgA 수치의 이상을, 50%에서 림프구아형의 이상을 발견하였으며 Suzuki와 Kitahara3)는 메니에르병 환자들에서 자가항체, 면역글로불린 농도, 보체농도 등 몇 가지 면역관련지표들을 조사하여 심한 면역학적 이상을 보인 군에서 대조군에 비해 양측성 이환률 및 고도난청의 발생과 전정기능저하의 빈도가 높았다고 하였으며 스테로이드 치료에 대해 매우 좋은 반응을 나타내었다고 하였다.
   이에 저자들은 돌발성 난청 환자에서 면역체계의 중요한 역할을 하는 세포들 중 T 림프구 아형의 변화를 flow cytometry를 이용한 이색형광법을 사용하여 조사함으로써 돌발성 난청의 병인으로 면역체계의 관련성을 알아보고자 하였다.

대상 및 방법


대  상
   1997년 10월부터 1999년 5월까지 인제대학교 의과대학 부산백병원에서 돌발성 난청으로 진단되어 치료받은 32명의 환자(남자 18명, 여자 14명, 평균나이 43.19세, 연령분포;8~75세)와 청력장애나 이질환의 과거력이 없는 15명 정상인(남자 7명 여자 8명, 평균나이 44세, 연령분포;24~67세)을 대조군으로 하였다.
   돌발성 난청의 진단은 순음청력검사상 연속된 3개 이상의 주파수에서 30 dB이상의 청력소실이 3일 이내에 걸쳐 발생했을 때를 기준으로 삼았으며 자세한 병력청취, 이학적 검사, 청력검사, 방사선 검사 및 혈액검사 등을 시행하여 내이염, 청신경 종양, 이과적 수술, 외상, 이독성 약물 등 원인이 밝혀진 경우는 제외하였다.
   치료로는 입원 및 안정, 금연하도록 하였으며 금기가 되지 않는 경우에 한하여 prednisolone 80 mg을 1일 경구 투여량으로 시작하여 경과를 관찰하면서 감량 투여하였다. 내원 당시 처음으로 시행한 순음청력검사의 결과를 초기 청력으로 삼았으며, 그 이후 주기적인 청력검사를 시행하여 치료개시후 1개월의 청력을 최종청력으로 삼았다.
   혈액은 prednisolone 투여전 모든 환자에서 채취하였으며 감량이 끝난 이후에 혈액 채취가 가능하였던 10명의 환자에서 T 림프구 아형을 조사하였다.

방  법


청력 평가
   초기 순음청력검사 결과에 따라 중등도(41~55 dB), 중등고도(56~70 dB), 고도(71~90 dB), 농(91 dB이상)으로 나누었으며, 청력회복에 대한 판정은 Siegel9)의 판정표(Table 1)를 기준으로 완전회복군과 부분회복군을 반응군으로 부분향상군과 비향상군을 무반응군으로 나누어 평가하였다.

측정 방법
   전박 주정맥에서 말초혈을 채취하여 EDTA를 첨가하여 혈액의 응고를 방지하였다. 말초혈의 총 림프구수는 Sysmex SE-9000(TOA Co, Kobe, Japan)으로 측정하였다.

단클론 항체
   말초혈의 T 림프구 아형을 검색하기 위하여 사용한 단클론 항체는 Becton Dickinson사의 Simultest kit들이었다. 즉 T 림프구(CD3)와 B 림프구(CD19)는 Simultest anti-Leu 4 FITC+anti-Leu12 PE, 조력/유발 T 림프구(CD4)는 Simultest anti-Leu 4 FITC+anti-Leu3a PE, 억제세포상해성 T 림프구(CD8)는 Simultest anti-Leu 4 FITC+anti-Leu 2a PE, NK 세포(CD3/CD16 CD56)는 anti-Leu 4 FITC+anti-Leu 11c PE+anti-Leu 19 PE항체를 사용하여 각각 측정하였다.

이중 면역형광염색
   FITC 또는 PE가 부착된 단클론 항체 20 μl를 넣은 시험관에 100 μl의 전혈을 넣고 실온에서 30분간 반응시킨 후 2 ml의 적혈구 용해용액(FACS lysing solution)을 첨가한 후 잘 섞고 실온에서 10분간 방치하여 반응시켜서 림프구들을 이중 면역형광으로 염색하였다. 대조로서는 Simultest LeucoGATE(anti-Leucogate FITC+anti-Leu M3 PE)로 염색된 세포를 양성세포로, 그리고 Simultest control(IgG 1 FITC+IgG2a PE)로 염색된 세포를 음성대조로 하였다.

Flow cytometry를 이용한 말초혈 림프구의 분석
   이중 형광으로 염색된 림프구들의 분석은 488 nm의 argon ion laser를 갖고 있는 FACScan분석기(Becton Dickinson, Sunnyvale, Ca, USA)로 실시하였다. 형광의 방출은 FITC는 530 nm에서 그리고 PE는 575 nm에서 각각 측정하였고, 형광의 강도는 log scale로 하였다. 각 검체마다 10000개 세포를 산정하였다(Fig. 1).

통계 처리
   SAS for Windows(version 6.12) 프로그램을 이용하여 각군에서 t-test를 시행하여 유의성을 검토하였다.

결     과


치료전 돌발성 난청 환자와 대조군에서의 CD3 림프구, CD4 림프구, CD8 림프구, CD4/CD8비의 비교

   치료전 돌발성 난청 환자에서 CD4 림프구가 37.03%로 대조군 42.36% 보다 통계학적으로 유의하게 떨어져 있었으며, CD8 림프구는 24.69%로 대조군 23.57%와 비교시 약간 증가되어 있었으나 통계학적 의의는 없었다. CD4/CD8비는 돌발성 난청 환자에서 1.63으로 대조군 1.86보다 떨어져 있었으나 통계학적으로 의미있는 차이는 없었다(Table 2, 3).

치료전 청력소실에 따른 CD3 림프구, CD4 림프구, CD8 림프구, CD4/CD8비의 변화

   청력 소실에 따라 환자군을 분류하여 CD3 림프구, CD4 림프구, CD8 림프구, CD4/CD8비를 비교시 차이는 보이지 않았다(Table 4, 5).

스테로이드 치료 전후의 CD3 림프구, CD4 림프구, CD8 림프구, CD4/CD8비의 변화

   스테로이드 치료후 혈액채취가 가능했던 환자 10명을 대상으로 하였다.
   반응군에서 CD4 림프구는 치료전 34.41%에서 치료후 43.91%로 증가하였으나 통계학적인 의의는 없었으며, 대조군과 비교시 정상화될려는 경향을 보였고 CD8 림프구는 약간 감소하였으나 통계학적 의의는 없었다.
   비반응군에서는 CD4 림프구가 32.12%에서 38.60%로 증가하였으나 의의는 없었고, 대조군과 비교시 감소되어 있었으며 CD8 림프구는 약간 증가하였으나 통계학적인 의의는 없었다.
   CD4/CD8의 경우 반응군에서는 치료전 1.84에서 치료후 2.62로 증가되어 있었으나, 비반응군에서는 1.55에서 1.62로 큰 차이가 없었다(Table 6, 7).

치료전과 치료후의 청력변화

   완전회복군은 5명으로 초기 청력은 평균 58.3 dB였으며 스테로이드투여후 최종 청력은 평균 12.3 dB였다. 부분회복군은 3명으로 초기 청력은 73.3 dB였으며 최종청력은 평균 35.9 dB였다. 부분향상군은 5명으로 초기청력은 67.8 dB였으며 최종청력은 55.3 dB였다. 비향상군은 19명으로 초기청력은 81.48 dB였으며 최종청력은 78.9 dB였다(Table 8).

고     찰


   돌발성 난청은 아직 병인이 확실하게 밝혀지지 않은 질환으로서 순환장애설, 바이러스설, 자가면역설, 자율신경기능설 등이 있으나 뚜렷한 원인은 알 수 없다.10)  McCabe11)가 자가면역성 감음신경성 난청 환자를 처음으로 보고한 이후 내이 질환에서 자가면역의 병인론적 역할과 돌발성 난청의 병인과 면역학적 이상의 관계를 밝히고자 하는 노력이 이루어지고 있다.3-7) 내이 항원을 검사하는 방법으로는 림프구 유주 검사(lymphocyte migration assay), 림프구 형질전환, 간접 면역형광법과 Western blot 분석법 등이 있으며,1) 말초혈액에서 림프구 아형을 분석하는 것은 여러 다양한 병의 면역상태를 조사하는데 사용된다.12)
   말초혈액의 T림프구들 중 조력 T 림프구는 면역반응을 조절하는 세포로서 체액성 면역 반응과 세포매개성 면역 반응에 관여하며 세포독성 T 림프구는 직접 다른 세포를 파괴함으로써 세포매개성 면역 반응을 수행한다.
   T 림프구 중에는 기능적으로 면역 반응을 억제하는 세포도 있다고 알려져 있어서, 이러한 세포들을 억제 T 림프구라고 부르기도 하나 이들 세포가 실제적으로 존재하는지에 대하여서는 아직도 논란의 대상이 되고 있다.
   또한 T 림프구는 Native cell과 항원 재노출에 반응하는 기억세포로 나누어지며 항원의 자극에 반응하여 림프구가 기억세포로 되면 CD45RA는 표현하지 않고 CD45RO를 표면에 표현한다. Native T cell과 기억 T 림프구는 서로 다른 성질을 가지고 있다. Native T cell은 동종항원에 대한 반응, 예를 들면 피부이식거부반응, 이식편대숙주반응을 유도하는데 강력한 작용을 하며, 또한 일차항원 반응을 하는 세포들에 많은 도움을 준다. 기억 T 림프구는 동종항원반응에서 Native T cell 보다는 덜 효과적으로 반응하지만 B 림프구에 대한 강력한 조력기능을 가지며 항원에 대한 2차적 T 림프구 증식은 대개 기억 세포 표현형을 가진 T 림프구에 의해 조절된다.
   CD3 단클론 항체는 T 림프구의 표지자이며 CD4 단클론 항체는 조력 T 림프구 또는 유도 T 림프구(inducer T cell)의 표지자이며 CD8 단클론 항체는 억제 T 림프구 또는 세포독성 T 림프구의 표지자이다.13)
   Ikeda 등14)은 31명의 양측성 감음신경성 난청 환자에서 림프구 아형, 순환면역복합체, 자가항체 등을 조사하여 10명의 환자에서 면역학적 이상을 발견하였으며 그 중 5명에서 CD4/CD8 비율의 감소를 관찰하였고 이는 바이러스 감염 때문에 CD8 림프구의 수치가 증가하여 비율이 변화하였다고 하였다. Kanzaki 등8)은 14명의 스테로이드 반응성 감음신경성 환자중 CD4/CD8비가 2 이상인 4명의 환자에서 억제 T 림프구의 감소를 발견하였으며 억제 T 림프구는 자가항체에 면역 반응을 억제하여 자아 내성을 유지한다고 믿어짐으로 억제 T 림프구의 생산과 연관이 되어 있을 것이라고 하였다.
   Mayot 등12)은 17명의 돌발성 난청 환자와 40명의 진행성 감음신경성 난청 환자의 연구에서 CD3 림프구, CD4 림프구, 그리고 CD8 림프구 수치가 감소하였고 돌발성 난청 환자에서는 더 현저한 감소를 보였다고 하였으며, 돌발성 난청은 다른 면역체계의 변화와 관련이 있으며 면역 결핍과 밀접한 관계가 있을 것이라고 하였다. Garcia-Berrocal 등1)은 22명의 돌발성 난청 환자에서 CD4 조력 림프구와 CD8 세포독성 림프구가 감소되어 있었고 CD4CD45RA 림프구와 CD8CD45RA 림프구도 감소되어 있다고 하였으며 돌발성 난청 환자에서 T 림프구의 이상의 근본적인 이유는 현재까지 밝혀지지는 않았으나 자가면역 또는 이 질환의 면역매개성 특성과 연관되어 있을 것이라고 하였다.
   저자들의 경우에도 돌발성 난청 CD4 림프구의 비율은 37.03%로 정상 대조군의 42.36%와 비교할 때 통계학적으로 유의하게 감소되어 있었으나, Mayot 등12)과 Garcia-Berrocal 등1)과는 다르게 CD8 림프구의 비율은 24.69%로 정상 대조군의 23.57%와 비교하여 볼 때 증가되어 있었으나 통계학적으로 의의있는 차이는 없었다. 이는 돌발성 난청 환자에 있어서 아직까지 밝혀지지는 않았으나 CD4 림프구에 대한 자가항체가 존재함으로써 CD4 림프구의 비율이 감소하지 않았는가 하고 여겨진다.
   Yeo 등5)은 바이러스 감염은 돌발성 난청의 원인 중 하나가 될 수도 있으나 반면에 면역계의 이상은 돌발성 난청의 발병에 있어서 직접적인 영향을 미치지 않고 있음을 시사한다고 하였으나 Ottavani 등6)은 면역 매개성 혈관 손상이 돌발성 난청 환자에서 병인의 역할을 할 수 있고 항내피세포항체(antiendothelial cell antibody;AECA)가 혈관염의 혈청학적 표지자라고 하였다.
   저자들의 연구 결과 돌발성 난청 환자에서 CD8 림프구의 증가가 있었으나 그것은 미미하여 바이러스의 감염은 그 원인이 될 수도 있으나 본 연구에서는 T 림프구 아형 수치의 변화가 있는 것으로 보아 면역계의 이상이 돌발성 난청의 병인에 영향을 미친다고 생각된다.

   돌발성 난청 환자에서 최근까지의 치료법은 돌발성 난청의 원인 기전이라고 생각되어지는 것에 대한 대응치료가 주된 것으로 그 중 가장 많이 사용되어지는 약물이 스테로이드이다. Wilson 등15)은 스테로이드 투여로 청력회복의 가능성은 두배 정도 향상시킬 수 있다고 보고하였으며 다른 많은 논문에서도 스테로이드 투여에 관한 생각은 긍정적으로 받아들여지고 있다.16)
   돌발성 난청의 치료에 많이 사용되는 스테로이드제제는 항염증작용과 c-AMP의 지방분해 작용을 촉진시키는 효과가 있어 부종을 방지하고 섬유소의 침착과 대식세포의 이동 및 활성을 억제하며,16) 또한 면역매개성 염증반응을 강력히 억제한다.
   Rarey와 Curtis는18) 인간 내이 조직에 glucocorticoid 수용체가 있으며 나선인대(spiral ligament) 조직에 gluco-corticoid 수용체 단백질이 가장 고농도로 밀집되어 있고 구형낭의 구형반에는 가장 낮다고 하였다.
   Garcia-Berrocal 등1)은 돌발성 난청 환자에서 스테로이드 치료 후 50% 이상 청력회복이 있었던 군에서는 CD4, CD4/CD45RA, CD4/CD45RO 림프구수가 정상치로 되려는 경향을 보였고 CD8 림프구는 약간 감소하였다고 하였으며, 스테로이드 치료 후 50% 이하의 청력회복을 보인 군에서는 CD4, CD4/CD45RA 림프구수가 증가되어 있었고 CD4/CD45RO 림프구의 의미있는 증가와 CD8/CD45RA 림프구의 의미있는 감소가 있었다고 하였다. 회복이 50% 이하인 군에서의 이러한 결과는 스테로이드 치료 후에도 CD4 native cell을 기억세포로 형질전환시키는 면역기전을 유발하는 항원이 계속 존재하고, native cytotoxic cell이 부족한 것은 면역반응을 유발하는 항원에 대한 세포독성 기전이 부족하여 스테로이드 치료에 대한 반응 저하를 가져온다고 하였다.
   저자들의 경우에도 역시 반응군에서 CD4 림프구는 치료전 34.41%에서 치료후 43.91%로 증가하였으며, CD8 림프구의 비율도 20.66%에서 19.16%로 감소하였으나 의의있는 변화는 없었다. 비반응군에서 CD4 림프구는 치료전 32.12%에서 치료후 38.60%로, CD8 림프구는 치료전 23.24%에서 치료후 24.60%로 증가하였으나 통계학적 유의성은 없었다. 이는 반응군에서는 스테로이드를 사용함으로써 아직까지 밝혀지지는 않았으나 CD4 림프구에 대한 자가항체를 줄여줌으로 CD4 림프구의 비율이 정상화(증가)된 것으로 사료된다. 그리고, 비반응군에서는 CD4 림프구의 증가가 미미한 것은 면역학적 기전 말고 다른 영향이 있을 것으로 여겨지며 이에 대한 연구가 더 필요할 것으로 사료된다.

결     론


   저자는 돌발성 난청 환자에서 면역계의 이상을 알아보기 위해 이색형광염색법을 이용하여 말초 혈액에서 T 림프구의 아형의 변화를 검사하여 다음과 같은 결론을 얻었다.
   돌발성 난청 환자에서 CD4 림프구는 38.44%로 대조군 42.36%보다 떨어져 있었으며 CD8 림프구는 24.13%로 대조군 23.57%보다 약간 증가되어 있었다. 청력소실 정도에 따른 CD3 림프구, CD4 림프구, CD8 림프구, CD4/CD8비를 비교시 서로 차이는 보이지 않았다. 반응군에서 CD4 림프구는 치료전 34.41%에서 43.9%로 증가하였으며 대조군과 비교시 정상화될려는 경향을 보였고 CD8 림프구는 약간 감소하였다. 비반응군에서 CD4 림프구가 치료전 32.12%에서 38.60%로 증가하였으나 통계적 유의성은 없었고 대조군과 비교시 감소되어 있었으며 CD8 림프구는 약간 증가하였다. CD4/CD8비는 반응군에서는 치료전 1.84에서 2.62로 증가되어 있었으며 비반응군에서는 1.55에서 1.62로 큰 차이가 없었다.
   이상의 결과로 볼 때 돌발성 난청 환자에서 T 림프구 아형의 이상를 보이는 것은 면역계의 이상이 돌발성 난청의 발생과 관련이 있다고 생각된다.


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