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Korean Journal of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery > Volume 43(1); 2000 > Article
Korean Journal of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery 2000;43(1): 29-35.
Otolaryngological Manifestation of Hunter Syndrome.
Yang Sun Cho, Hyo Yeol Kim, Chung Hwan Baek, Soo Jin Hwang, Dong Kyu Jin, Hye Hyung Yoon, Son A Chang
1Department of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea.
2Department of Pediatrics, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea.
3Department of Radiology, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea.
4Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea.
5Dongsan Hearing and Speech Certer, Seoul, Korea.
Hunter 증후군의 이비인후과적 발현
조양선1 · 김효열1 · 백정환1 · 황수진1 · 진동규2 · 윤혜경3 · 장선아4
성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 이비인후과학교실1;소아과학교실2;방사선과학교실3;동산난청연구소4;
주제어: Hunter 증후군난청기도폐색언어평가.
ABSTRACT
BACKGROUND AND OBJECTIVE: Hunter syndrome(mucopolysaccharidosis (MPS) type II) is a genetic, metabolic disease of excessive mucopolysaccharide storage leading to mental and skeletal abnormalities, distinctive facial features, hearing loss, and airway problems. Its eventual lethal outcome results from cardiac failure and progressive obstruction of the airway. We tried to outline the otolaryngologic manifestations and management of patients based on the results of our study and review of the relevant literature.
MATERIALS AND METHODS:
Nine patients with Hunter syndrome were included in this study. Every patient was interviewed for the evaluation of any abnormality in the head and neck region, intelligence and language. Audio tests, temporal bone CT, and plain films of cervical spine were also performed.
RESULTS:
Upper airway obstruction occurred in most of patients, and necessitated tonsillectomy and adenoidectomy in 4 patients. Tracheal narrowing occurred in 3 patients. Otitis media with effusion, hearing loss and thickening of the external auditory canal and tympanic membrane were commonly observed in patients, and ventilation tubes were inserted in 4 patients. Mental retardation was more profound in the severe type Hunter syndrome, but speech function was disordered in both severe and mild type.
CONCLUSION:
Accurate evaluation and management of airway obstruction is needed to prevent lethal airway problems. Aggressive audio and otological managements, including the management of otitis media, hearing aids and speech therapy are required to enhance communicative development and improve their quality of life.
Keywords: Hunter syndromeHearing lossAirway obstructionSpeech evaluation

서     론

 

   점다당질증(Mucopolysaccharidoses(MPS))는 점다당질(mucopolysaccharide)이라고 불리우는 glucosaminoglycan(GAG)을 분해하는 라이소솜효소 10가지 중 한가지가 유전적으로 부족하여 생기는 질환군이다. 이 질환은 heparan sulfate, dermatan sulfate, chondroitin sulfate 등의 불완전 분해산물들이 라이소솜에 축적되거나 소변으로 배출되어 초래된다. 이러한 불완전 분해산물들이 축적되어 신경계와 호흡기 등 여러 장기에 증상이 유발되며, 침범한 장기와 부족한 효소의 종류에 따라 임상적 양상이 다양하다. 유전적 양상은 반성열성인 Hunter 증후군을 제외하고는 상염색체 열성 유전을 보이며, 모든 인종에서 관찰될 수 있고 보통 30,000 내지 150,000명에서 1명의 빈도로 관찰된다.1) 이 중 Hurler 증후군(MPS I)이 가장 많은 빈도로 발생하는데, 각막 혼탁, 척추 만곡이 생기고 유전형식이 다른 점으로 Hunter 증후군과 구별될 수 있다.1)
   Hunter 증후군은 그 임상적 양상에 따라 경증과 중증으로 나뉘는데 빈도는 5:1정도이며 이 두가지 형은 정신지체 여부에 의해 결정되며 이에 따라 예후의 차이를 보인다. 모두 iduronate sulfatase의 이상이 원인이며, 임상적으로 왜소증과 짧고 두터운 목, 조악한 얼굴모양, 관절강직 등이 관찰되며 중증은 신경계의 손상과 진행성의 정신지체를 보이며 심근증으로 인해 대부분 15세 이내에 사망하나 경증에서는 신경계의 발달은 거의 정상에 가까우며 생존기간도 약 20세 이상이 가능하고 일부에서는 40~50대까지 생존한 보고도 있다.2)
   이비인후과적 문제로는 난청, 반복되는 중이염, 기도의 폐색 등이 있으며 난청과 더불어 정신지체가 진행되면서 언어능력의 발달장애와 퇴행을 관찰할 수 있다.3)
   우리 나라에서는 주로 소아과 영역에서 몇 건의 Hunter 증후군에 대한 보고가 있었으나4)5) 그 증예수가 작아 임상적 양상이 체계적으로 연구되지 못하였으며 특히 이비인후과적인 발현양상에 대한 연구는 아직 없었다. 저자들은 Hunter 증후군의 이비인후과적인 발현양상을 분석하여 이에 따른 치료 및 재활 가능성을 제시하고자 하였다.

재료 및 방법

   1998년 5월부터 1999년 1월까지 소아과를 거쳐서 이비인후과를 방문한 Hunter 증후군 환자 9명을 대상으로 병력 및 이학적검사, 청력검사, 방사선 검사, 지능검사, 언어평가를 실시하였다. 9명 모두 남아였으며 연령은 4.8세부터 14.9세까지 평균 8.3세였다.
   모든 환자들은 Hunter증후군에 특징적인 외모와 임상적 양상을 보이고 있었으며, 소변의 전기영동에서 glucosaminoglycan이 확인되고 피부섬유아세포에서 효소치가 저하되어 있으며 유전자 검색상 돌연변이가 확인되어 Hunter증후군으로 진단 받았다.
   병력청취는 부모가 평가하는 난청의 정도(Table 1)와 이루 여부를 기록하고 기도의 평가를 위해 구호흡, 코골이, 잦은 감기의 유무를 평가하였다. 이학적검사로는 전체적인 외형 및 외이, 고막의 이상, 설비대, 편도비대 등의 이상을 확인하였다. 청력검사로 모든 환아에서 임피던스청력검사(IA)와 클릭음을 이용한 뇌간유발반응청력검사(ABR)를 시행하였고, 검사가 가능한 아동에서는 순음청력검사(PTA)를 실시하였다. 경부단순촬영에서는 아데노이드비후 여부 및 기도협착의 유무 등을 관찰하였다. 측두골단층촬영에서는 외이도 및 고막의 비후, 이소골 이상을 비롯한 중이의 이상, 유양동의 함기화 정도 및 부비동의 이상, 뇌실확장(ventriculomegaly) 등을 평가하였다.
   언어평가는 조음능력과 언어능력을 평가하였다. 언어 영역에서 학령전 언어검사(preschool language scale), 그림 어휘력 검사, 언어발달 검사(test of language development-primary), Evaluating Acquired Skills in Communication-Revised: Pre-language level(EASIC-R)을 환자의 언어 양상에 따라 적용하였으며, 정상 발달 연령에 비하여 6개월 이상 지체되었을 경우 경도, 12개월이상 지체되었을 경우 중등도, 24개월 이상 지체되었을 경우에는 고도 지체로 평가하였다. 조음 영역에서 구강 조음 기관 기능 선별 검사(Oral Speech Mechanism Screening Examination-Revised)를 실시하였고 가능한 경우에 그림 자음검사를 적용하여 조음 능력의 지체 여부를 판정하였다. 지능평가는 환아의 협조가 가능한 경우에는 Korean Educational Development Institute-Wechsler Intelligence Scale(KEDI-WISC)을 이용하여 검사를 실시하였고, 나이가 어리거나 정신지체가 심한 경우에는 Developmental Test of Visuo-Motor Integration(VMI)과 그림 어휘력검사를 실시하였고 모두 불가능한 경우에는 부모와의 면담으로 환자의 지능발달 정도를 추정하는 사회성숙도 검사(Social Maturation Test)를 실시하였다. 검사결과 정신지체의 정도를 전체 지능 지수가 70이상인 경우 정상, 50~55 이상인 경우 경도, 35~40 이상인 경우 중등도, 20~25 이상인 경우 고도, 20~25 이하인 경우 중증(profound) 정신지체로 분류하였다.
   경증과 중증의 청력을 비교하기 위하여 ABR역치결과를 Mann-Whiteny test로 분석하였고, 유의수준은 5%이하로 하였다. 통계분석에는 Windows 95용 SPSS version 7.5 프로그램(SPSS Inc., Chicago, USA)을 이용하였다.

결     과


   총 9명의 환아를 지능, 진행양상 등의 임상적 양상을 기준으로 분류하였을 때 경증은 4명, 중증은 5명이었다.

이과적 임상양상

   고막소견은 임상형에 관계없이 대부분의 환아에서 비정상적인 소견을 보였는데, 10귀에서 중이저류가 관찰되었고 3귀에서 고막 천공이 관찰되었으며 임피던스청력검사소견도 고막소견에 적합하게 나타났다. 이루는 양측 귀에 천공이 있는 경증 1예에서만 관찰되었다. 부모들이 관찰한 난청의 정도는 경증 환아의 경우 모든 부모들이 심각한 문제는 되지 않는다고 대답한 반면, 중증 환아에서는 대부분의 부모들이 거의 못 듣는다고 대답하였으며 전예에서 보청기를 사용해 본 적은 없었다. 임피던스청력검사결과 중이저류가 발견된 5명의 환아 중 4명에서 환기관 삽입을 시행하였으며 1명은 추적이 되지 않았다(Table 1).
   순음청력검사는 경증 환아 3명에서 가능했으며, ABR과 PTA 결과 8명의 환아에서 경도이상의 난청이 관찰되었다. 뇌간유발반응청력검사 역치의 평균은 67.5 dB nHL였으며 경증은 64 dB nHL, 중증은 70 dB nHL로 임상형에 따른 유의한 차이는 없었다(p=0.300)(Table 2).
   측두골단층촬영 결과, 전체 18귀 중 14귀에서 외이도 연조직의 비후가 관찰되었으며, 고막의 비후는 소견이 확실하지 않았던 2귀를 제외하고 16귀 중 14귀에서 관찰되었다. 유양동 함기화는 7귀에서는 경화상소견, 9귀에서는 판장형, 2귀는 정상 함기화소견이었다. 이소골의 이상은 2귀에서만 관찰되었으며, 중이내의 육아조직은 10귀에서 관찰되었다. 부비동 내의 염증 소견은 임상형에 관계없이 9예 중 6예에서 관찰되었으며, 뇌실확장은 경증의 1예와 중증의 전예에서 관찰되었다(Table 3).

상기도 폐색

   구호흡은 전예에서 있었으며 수면 중 코골이는 1예를 제외한 나머지 8예에서 있었고 수면중 무호흡은 경증에서는 4예 중 2예, 중증에서는 5예 중 4예에서 관찰되었다. 제 2도 이상의 편도선 비대는 임상형에 관계없이 9예 중 7예에서 관찰되었으며, 설비대는 경증에서 1예, 중증에서 4예가 관찰되어 중증에서 더 심한 양상을 보였다. 경부단순촬영결과 전예에서 아데노이드 비후가 관찰되었으며, 기관 협착은 3예에서 관찰되었다(Fig. 1). 9예 중 4예에서 환기관 삽입과 함께 편도 및 아데노이드 절제술을 시행하였고 수술하였던 모든 예에서 기도폐색 증상이 호전되었다(Table 4).

지능 및 언어평가

   8명의 환아에서 지능검사를 시행하였으며, 전예에서 언어평가를 실시하였다.
   지능검사의 종류는 경증의 경우 1예에서 KEDI-WISC 검사를 시행하였고 2예에서 VMI 검사 및 그림어휘력검사를 시행하였으며, 중증은 5예에서 사회성숙도 검사를 시행하였다. 경증의 2예는 정상적인 지능을 가지고 있었으며 1예는 경도의 정신지체가 관찰되었다. 중증은 5예 전부에서 아주 심한(profound) 정신지체로 평가되었다(Table 5).
언어평가는 언어능력과 조음능력의 두 부문으로 나누어 평가를 실시하였다.
   경증 4예 중 청력이 중등도 이상인 2예에서는 정상이거나 설비대 등 구강 조음 기관의 문제로 인한 경도의 지체를 보였으나 난청이 심한 2예는 언어능력과 조음능력 모두에서 고도지체를 보이고 있었다. 5명의 중증 Hunter 증후군 환자들은 모두 무언어 상태로, 언어 능력은 고도 지체를 보였고 구강 조음 기관의 심한 기능 저하와 환자의 비협조로 조음 능력 평가는 불가능하였다.

고     찰


   점다당질증 제 II형인 Hunter 증후군은 본 연구에서 알 수 있듯이 난청 및 이과적인 문제, 기도의 문제로 인해 이비인후과를 방문하던지 의뢰되므로 이 질환의 원인, 임상양상, 치료 및 재활에 대한 이비인후과적 분야에서의 관심이 필요하다.
   이 질환은 170,000명중의 1명의 빈도로 발생하며 반성열성 유전을 한다.1) 정상적인 GAG의 대사에 필요한 특이효소의 결핍에 의하여 여러 조직에 GAG가 축적되고 소변으로 다량 배설되며 조직변성을 초래하여 다양한 신체변화 및 정신지체를 일으킨다.5) 유전자 진단을 하면 대부분의 경우에서 염색체 이상을 발견할 수 있으며 질환의 심한 정도도 유전자의 돌연변이 부위에 의해 결정된다. 출생시에는 정상으로 보이지만 대부분 2세 경에 증상들이 발생하기 시작하는데, 진단은 소변 내의 GAG를 분석하여 가능하나 확진은 섬유아세포나 백혈구 등에서 효소의 이상을 발견해야 한다.6)
   Hunter 증후군은 임상적으로 중증(MPS II-A)과 경증(MPS II-B)으로 나뉘게 되는데 두 가지를 iduronate sulfatase 활성도 이상의 정도로 구별할 수는 없으며 효소의 residual activity도 임상형을 예측하는데 충분하지 않아 임상적으로 구별한다.7)8) 경증은 증상이 비교적 경미하며 진행이 느리고 거의 정상에 가까운 지능을 보이며 오래 생존할 수 있다. 그러나 중증에서는 심한 정신지체가 동반되며 임상증상도 심하여 기도나 심장의 합병증으로 대부분 15세 이전에 사망하는 것으로 알려져 있다.
   중증을 기준으로 이비인후과 이외의 임상양상을 살펴보면 얼굴 모습은 특징적으로 상안와(supraorbital ridge)가 돌출되며, 코가 크고 펑퍼짐하며 콧구멍이 크고 턱이 두텁다. 목이 짧고 두터우며, 키가 작고 털이 많이 나 있으며 어깨, 팔꿈지, 손가락, 엉덩이 관절 등에 골관절염이 광범위하게 발생하여 변형을 일으키는 경우가 많다. 전체 환아의 61%에서 탈장이 관찰되며, 자율신경계의 이상이나 점막조직의 이상으로 인하여 만성적인 설사를 호소하는 경우가 많고 간비종대도 흔히 관찰된다.2)6) Hunter증후군의 많은 경우에서 망막의 퇴행이 관찰되나 Hurler(MPS I) 증후군에서와 달리 각막의 혼탁은 생기지 않는다.9)10) 중등도 이상의 뇌수종이 생겨 7세 이후에는 뇌압상승에 의한 증상들이 나타나기 시작하며 행동이나 언어발달이 지연되고 6세 이후에 퇴행하기도 한다. 기도의 폐색과 심근증이나 판막질환에 의한 심부전이 사망의 가장 흔한 원인으로 알려져 있다.11)12)
   이비인후과에서는 상기한 바와 같이 기도의 문제와 난청 및 이과적인 이상이 문제가 된다. 특히 MPS환자의 38%에서 발견되는 상기도 폐색은 Hunter 증후군의 가장 위험한 합병증 중의 하나이다.13) 코나 기관의 기도가 좁고 혀가 크고 편도선 비대, 후두개 모양의 이상 등의 구조적인 문제 이외에도 상기도 감염이 항상 동반되어 있으며 분비물이 많아서 호흡곤란을 호소하는 경우가 많다.1) 또한 후두가 보통 사람들보다 위에 위치해 있어 비호흡만 가능한 경우가 많으며 부모들이 관찰할 때 수면 무호흡증은 50%정도에서 온다고 하였다.14) 기관의 연골에 GAG가 침착되면서 기관의 변형과 폐색이 생기게 되며(Fig. 1) 원위 기관지에도 침착하게 되어 기관지의 협착이 발생하게 된다. 질환의 진행에 따라 흉곽의 변형이 일어나고 이에 따라 폐색성-제한성 호흡곤란이 발생하게 된다. 치료는 보통 편도선 및 아데노이드 절제술을 먼저 시행하나 대개 일시적으로 증상을 호전시킬 뿐 결국은 기관협착이 심해지면서 기관절개술을 시행해야 하는 경우가 많다. 기관협착이 진행되면 육아조직을 제거하기 위해 여러 번의 기관지내시경이 필요하고 기도의 내경을 유지하기 위해 continuous positive airway pressure(CPAP)가 필요한 경우도 있다.2) 본 연구에서도 아데노이드 비후는 전예에서 관찰되었으며, 기관의 변형 및 협착도 전체 9예 중 3예에서 관찰되었다. 또한 대부분 구호흡과 코골이가 심하였으며, 편도선 비대가 관찰되었다. 그 중 4예에서는 편도선 및 아데노이드 절제술을 시행하여서 모두에서 증상의 호전을 관찰할 수 있었지만 GAG가 축적이 되고 기관의 변형이 생기는 질환의 성격을 고려할 때 향후 기도의 폐색이 다시 생길 가능성이 많으며 아직 기관절개술을 시행한 환아는 없으나 향후 이에 대한 추적 관찰이 필요할 것이다.
   또한 기도의 문제와 함께 마취과적인 문제도 생길 수 있는데 목이 짧고 혀가 크고 기도도 좁으므로 기도가 잘 안보이며 제 1-2 경추 관절이 불안정하므로 기관삽입시 조심해야 한다. 또한 상기도를 자극할 수 있는 어떤 시술도 기도를 더욱 좁게 만들 수 있으므로 경험과 주의가 필요하다.13)
   난청은 전체 MPS의 32-50%에서 관찰되나15) Hunter 증후군의 경우 환아의 대부분에서 관찰되며, 주로 혼합성 난청이 관찰되는 경우가 많다. 이중 전음성 난청의 원인은 중이점막과 이관점막에 GAG가 침착되어 생긴 만성적인 이관 폐색과 중이내 분비물의 증가 때문인 것으로 생각되며, 이소골의 이상이나 중이내의 잔존 중간엽 조직도 원인이 될 수 있다.16) 본 연구에서도 대부분의 환아에서 삼출성 중이염이나 고막천공이 있으며, 1예에서는 양측의 이루가 관찰되었다. 난청의 종류는 6명의 환아에서 ABR만을 시행하였으므로 정확히 알 수는 없으나 PTA를 함께 시행한 3명의 환아는 모두 혼합형 난청을 가지고 있었다. 또한 5명에서 삼출성 중이염이 발견이 되고 측두골단층촬영에서 고막비후나 중이 내의 육아조직이 많고 일부에서는 이소골 이상도 관찰되는 것으로 보아 전음성 난청이 환아의 청력이상에 있어 상당부분을 차지하는 것을 추정할 수 있다. 점다당질증환자 45명을 대상으로 한 연구에서는 73%에서 삼출성중이염의 병력이 있었고 이중 48%에서 환기관삽입이 필요했다고 하였다.13)
동반되는 감각신경성 난청의 원인은 잘 알려져 있지 않지만 내이 구조에 GAG의 침착으로 인한 기능이상으로 생각하고 있다. Zechner 등17)은 Corti기관은 정상이나 나선신경절과 전정신경절에서 비정상적인 저장물질이 관찰되었다고 보고하였고, 쥐의 MPS-VII model에서는 유모세포의 손상과 청신경에 GAG의 축적을 관찰할 수 있었다.18) Wolff16)는 사람의 측두골 연구에서 Corti기관내 유모세포가 소실되어 있었고 혈관선조가 분리되어 있었으나 나선신경절은 정상이라고 하였다. Hurler 증후군(MPS I) 환자에서는 혈관선조에서 호염기성 응결물질이 관찰되었고 신경절이나 신경에 침착이 심하게 되어 있다고 보고하였다.19)
   Hunter 증후군에서 정신지체는 뇌피질의 위축과 뇌척수액 흡수부전으로 인한 뇌수종이 진행되면서 발생하는데 지능의 보존 여부가 경증과 중증을 구별하는 요소이다.1) 지능검사 결과 중증에서는 아주 심한 정신지체를 보이고 있었으며 경증에서는 정상 지능이나 경한 정신지체를 보이고 있었는데 뇌실확장 소견과도 대개 일치하였다. 뇌실확장 소견이 있는 경증 1예는 경도의 정신지체가 있다고 평가되었다. 중증에서는 초기부터 발달이 전체적으로 지체되어 있으며, 앉거나 걷거나 화장실 사용 등의 기본적인 활동이 혼자서는 힘든 경우가 대부분이다.
   언어평가에서 중증은 모두 고도 지체를 보이고 있었는데 이는 청력의 요인보다는 심한 정신지체에 의한 것으로 언어능력이 발달한 경우에도 약 6세 정도에서 퇴행을 하게 된다.1) 환기관 삽입 후에 청력은 다소 호전되겠지만 언어 인지능력이 떨어져 행동평가에 미치는 영향은 별로 크지 않다고 하였다.3) 지능이 거의 정상인 경증에서는 청력에 따른 언어능력의 차이를 명확하게 관찰할 수 있었는데 청력이 정상이거나 경도난청인 2예는 언어평가상 정상이거나 경한 지체를 보이는 반면, 난청이 심했던 2예에서는 2년 이상의 심한 언어지체를 보이고 있었다.
   치료의 원칙은 근본적으로는 골수이식, 유전자 치료 등을 이용한 정상적인 효소의 생산이지만 아직까지는 이러한 치료 결과가 확실치 않아 대증요법과 합병증에 대한 치료가 주가 된다. Bredenkamp 등13)은 45명의 MPS환아에서 수술적 치료는 51%에서 필요했으며 환기관삽입, 편도 및 아데노이드 절제술, 기관절개술의 순서라고 하였다. 중이염이 있는 경우에는 약물치료 보다는 환기관을 삽입하는 것이 좋을 것으로 생각되며 본 연구에서 환기관을 삽입한 4명의 환아들에서 이루, 조기탈출 등의 합병증은 정상아에 비해 많지 않았다.
   언어재활은 정신지체가 심하지 않은 환아에서는 중요한 의미를 가지는데 행동검사에서는 퇴행하는 환아도 재활치료를 통하여 궁극적으로 의사소통의 기술은 호전된다고 하였다.16) 본 연구에서는 경증 환아에서의 언어능력이 청력에 따라서 많은 차이를 보여서 환기관 삽입, 보청기 등의 적극적인 청력증진이 언어 재활에 도움을 줄 것이고 이러한 노력이 장애를 최소화하고 지연시킴으로서 삶의 질을 향상시킬 것으로 생각된다.

결     론


   9명의 Hunter 증후군 환자를 대상으로 이비인후과적인 양상을 분석하였을 때 편도 및 아데노이드 비후를 포함한 기도폐색의 증상은 환아의 대부분에서 관찰되었으며 기관협착은 3예에서 관찰되었다. 그러므로 Hunter 증후군 환아에서 기도폐색의 가능성을 숙지하고 적절한 처치를 하는 것이 필요하리라 생각된다.
   외이도 및 고막의 비후, 장액성 중이염, 그리고 난청은 임상형에 관계없이 나타났다. 지능은 중증 Hunter 증후군에서만 지체가 심하였으나, 언어 능력은 중증뿐만 아니라 청력이 나쁜 경증에서도 심한 지체가 관찰되었으며 이러한 경우에 보청기와 언어치료가 도움을 줄 수 있으리라 생각된다.


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