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Korean Journal of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery 1999;42(10): 1274-1278. |
| Clinical Characteristics of Angiocentric Immunoproliferative Lesions in Head and Neck. |
| Ki Hwan Hong, Su Young Seo, Jong Kwon Park |
| Department of Otolaryngology-Head and Neck Surgery, College of Medicine, Chonbuk National University, Chonju, Korea. Khhong@chonbuk.moak.ac.kr |
| 두경부영역의 혈관중심성 면역증식 질환의 임상적 양상 |
| 홍기환 · 서수영 · 박종권 |
| 경북대학교 의과대학 이비인후과학교실 |
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| 주제어:
혈관중심성 면역증식 질환ㆍT-세포 림프종. |
| ABSTRACT |
BACKGROUND AND OBJECTIVES:
The histologic features of polymorphic reticulosis are identical to those of sinonasal "angiocentric immunoproliferative lesions" (AILs) which are characterized by angiocentric and angioinvasive lymphoid infiltrates with a wide range of cytologic atypia. 1) This report was conducted to further define the clinicopathological nature of this lesion and evaluate the important prognostic factors and therapeutic strategies.
MATERIALS AND METHODS:
The clinical features and therapeutic outcomes of 22 patients with AILs were reviewed. Histologic grading was performed by using previously reported criteria (Grade I-III).2) To clarify the cell origin of AIL, immunohistochemical studies were performed in 21 cases.
RESULTS:
On the slide review, 10 cases were Grade II and 12 cases were grade III which showed characteristic histologic features similar to those of peripheral T-cell lymphoma. On immunohistochemical studies, neoplastic cells of all patients had a T-cell phenotype. The difference in primary treatment results according to the histologic grade, clinical staging and therapeutic modalities was not significant statistically. The overall 5 year survival rates were 58%.
CONCLUSION:
Our results suggest strongly that quite a significant portion of AIL may be in fact T-cell lymphoma.
The only significant prognostic factor that predicts better survival is the achievement of initial complete response. |
| Keywords:
Angiocentric immunoproliferative lesionㆍT-cell lymphoma |
서론
과거에 상부소화기도 또는 중앙 안면부에 급성으로 괴사를 일으키는 질환을 가리켜 다형성 세망증(polymorphic reticulosis) 또는 치사성 중심성 육아종(lethal midline granuloma)등 여러 가지 이름으로 불러왔다.1) 하지만 최근에는 조직학적으로 이 질환이 혈관중심적이고 혈관파괴적인 림프세망세포들의 증식을 특징으로 하기 때문에 Jaffe등3)4)이 주창한 혈관중심성 면역증식질환(angiocentric immunoproliferative lesions, AILs)의 한 범주에 속하는 질환으로 알려져 있다.
AILs는 아직 이견이 있지만 대부분 말초성 T-림프구에서 기원하는 것으로 알려져 있고,3)4) 조직학적으로 제 1 등급에서 제 3 등급까지 분류되는데 제 1 등급은 양성 림프구성 혈관염(benign lymphocytic vasculitis), 제 2 등급은 다형성 세망증(polymorphic reticulosis) 그리고 제 3 등급은 이 질환의 악성화의 최종단계인 혈관중심성 림프종(angiocentric lymphoma)으로 부르고 있지만 이들이 각각 다른 질환이 아니라 하나의 연속하는 질병의 이행과정으로 보는 것이 타당하다고 알려져 있다.3) 본 연구에서 저자들은 두경부 영역에 발생한 22예의 AILs를 분석하여 이 질환의 임상적 그리고 병리학적 특징 및 예후 인자를 알아보고 치료방침을 설정하고자 연구를 시행하였다.
대상 및 방법
1987년 10월부터 1997년 12월까지 전북대학병원 이비인후과에서 다형성 세망증 또는 AILs로 진단되었던 22명의 환자를 대상으로 의무 기록을 통해 임상 양상 및 치료방법을 살펴보고 치료 후 추적조사를 통해 환자의 경과를 관찰하여 후향적으로 분석하였다.
병리학적인 검사는 이 환자들의 조직 슬라이드를 재검토하여 문헌 2)에 보고된 조직학적 등급 분류기준(Table 1)에 따라서 등급을 분류하였고, 이중 제 3 등급은 1982년 National Cancer Institute에서 정한 Working Formulation에 따라 재분류하였다. 파라핀 포매조직을 구할 수 있었던 21예에서는 세포표현형을 알아보기 위해 mouse anti-human T-cell antibody(UCHL-1), mouse anti-human B-cell antibody(L26)(DAKO corp., Carpinteria, CA)를 이용하여 면역조직화학염색을 시행하였다.
임상적 병기 분류는 아직도 이 질환의 병기 분류법이 없기 때문에 Ann-Abor 분류법을 이용하였다.
진단방법으로는 대부분 조직생검을 시행하였는데, 그중 30%에서는 확진을 위해 2회 이상의 조직검사가 필요하였고 3예에서는 내측 상악절제술, 비외전두사골동절제술, 부비동 내시경수술등으로 병변을 제거한 후에 비로소 확진을 할 수 있었다.
지난 10년간 본 병원의 치료 방법을 검토해보니 어떠한 기준이 있었던 것은 아니었고, '90년도 초반까지는 방사선치료가 주종을 이루었지만 그후에는 화학요법 또는 화학요법과 방사선치료의 병합요법으로 치료한 경우가 많았음을 관찰할 수 있었다. 방사선치료에 투여된 총조사량은 4000 ∼5000 cGy로 5주에 걸쳐서 투여되었고, 화학요법은 cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone을 이용한 CHOP 복합요법을 2회 또는 3회 실시하였다. 치료에 대한 임상적 반응은 치료가 끝난 후 1∼3개월에 이비인후과적인 진찰과 컴퓨터 단층촬영을 통하여 평가하였으며, 병변이 완전히 소실 후 1개월 이상 지속되는 경우를 완전관해, 50% 이상 소실 후 1개월 이상 지속되는 경우를 부분관해, 그리고 치료에도 50% 미만의 반응을 보이는 경우는 치료실패로 간주하였다. 환자의 생존기간은 확진일로부터 마지막 경과 관찰일까지로 정의하였다. 생존율은 Kaplan-Meier 방법을 사용하였고 log-rank test를 이용하여 예후인자에 따른 생존율을 비교하였다. 대상 환자의 추적 관찰기간은 10∼132개월(평균 61개월)이었다.
결과
대상환자의 특성
대상 환자 평균연령은 48세이었고 남녀 비는 15대7로 남성에서 호발함을 보였다. 원발 부위로는 비강이 16예로 가장 많았고, 다음으로 비인강이 3예, 구개편도, 부비동, 그리고 후두에 각각 1예씩 있었다. 초진시 호소했던 주증상은 원발부위에 따라 다양했지만 비폐색이 가장 많았고, 진찰소견상 가장 두드러진 소견은 점막에 형성된 광범위한 궤양이었다(Table 2 and 3).
진단시 전이부위로는 경부림프절이 3예로 가장 많았고, 일차치료 후 중추신경계에 1예 그리고 광범위하게 피부, 복강, 골반강을 동시에 침범한 경우가 1예 있었다. 진단시 Ann-Abor 분류법에 따른 병기를 보면 19예가 원발 부위에 국한된 제1병기이었고 3예가 경부림프절로 전이가 있었던 제 2 병기이었다.
조직학적 등급
22예중 10예가 제 2 등급이었고 12예가 제 3 등급이었는데 제 3 등급을 Working formulation으로 재분류 한 결과, diffuse large cell type이 9예로 가장 많았고 diffuse mixed type이 2예, 그리고 diffuse immunoblastic type이 1예이었다. 침윤된 림프구의 세포표현형을 알기 위해 시행된 면역조직화학염색상 전례에서 T세포 표식자인 UCHL-1에 양성을, B세포 표식자인 L26에는 음성을 보였다.
치료결과
치료결과의 공통적인 현상은 일차치료 후 완전관해를 보인 환자는 대부분 무병 생존하고 있지만 그렇지 못한 경우에는 다양한 구제치료에도 불구하고 사망한 예가 많았다. 또한 진단 후 치료를 하지 않았는데도 병변이 자연소실되는 경우를 2예에서 볼 수 있었다(Fig. 1). 하지만 일차치료 후에 완전관해를 보여도 수 년후에 국소 또는 전신적으로 재발한 환자도 2예가 있었다(Table 4).
대상환자의 특성과 치료방법에 따른 일차치료 후 완전관해율을 비교해보면 임상적으로 제 2 병기보다는 제 1 병기에서, 조직학적으로 제 3 등급 보다는 제 2 등급에서, 그리고 방사선치료 시에 완전관해율이 높았지만 통계적으로는 유의하지 않았다(Fig. 2).
사망원인
일차치료 실패 후 구제 화학요법 중 합병증인 폐렴, 페혈증, 위장관출혈로 사망한 경우가 각각 1예씩 있었고 전신적인 림프종으로 악화되어 사망한 경우가 1예 있었다.
생존율 및 예후인자
대상환자의 추적관찰기간은 평균 61개월이었고 5년 생존율은 58%이었다(Fig. 3). 연령, 성별, 조직학적 등급, 임상병기, 치료방법 및 일차치료 후 완전관해 유무에 따른 생존율을 비교했는데 일차치료 후 완전관해 유무를 제외하고는 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다(Table 5).
고찰
1966년 Eichel등5)에 의해 처음 설명된 다형성 세망증(polymorphic reticulosis)은 비강이나 부비동 등의 상기도에 호발하여 진행성이며 파괴적인 괴사를 일으키는 림프구의 종양성 증식질환으로 알려져 있다. 과거에는 치사성 중심성 육아종(lethal midline granuloma), 중심성 악성 세망증(midline malignant reticulosis) 또는 폐 등의 하기도에 호발하여 전신으로 퍼져나가는 양상을 보이는 림프종양 육아종증(lymphomatoid granulomatosis)과도 동일한 질환일 가능성이 높다고 생각되어져 왔다.2) 이 모든 질환에서 공통적으로 혈관중심적이고 혈관파괴적인 림프세망세포들의 침윤을 보이는 병변이 관찰되어, Jaffe등3)4)은 공통적인 조직학적 특징을 살린 “angiocentric immunoproliferative lesions”(AILs)라는 용어를 제안하였고 앞서 언급한 질환들 모두와 혈관중심성 림프종(angiocentric lymphoma)을 동일질환군으로, 그러나 시기에 따라 표현양상이 다른 질환군이라고 주장하였다. 현재 이 새로운 용어는 이 질환의 조직학적 특징을 가장 적절히 표현한다고 보아진다.
AIL의 세포표현형은 성숙한 T-세포형으로 말초 T-세포 림프종이라는 주장이 지배적이다.3)4) 본 연구에서도 면역조직화학검사가 가능했던 21예 모두에서 T세포 표식자에 양성반응을 보였다. 그러나 AILs에 침윤된 T세포에서 클론성(clonality)을 입증한 상태는 아니며,6) 간혹 증례에 따라 NK 세포7) 또는 B 세포8)에서 기원한다는 보고도 있다. 하지만 다음과 같은 사실들이 AILs가 림프증식질환이 아니라 림프절외 림프종(extranodal lymphoma)을 시사한다.9) 첫째, AILs의 형태학적 특징이 다른 부위의 혈관중심성 림프종과 유사하고 둘째, 대부분의 AILs병변에서 Epstein-Barr virus(EBV)의 genome이 관찰되고 클론성이 증명되고 있으며 셋째, 임상적으로 이 질환은 방사선치료나 화학요법에 반응을 하고 국소재발이나 전신적인 림프종으로 진행하여 사망하게 할 수도 있다. 저자들의 경우에서도 EVB genome은 검출하지 못하였지만 첫째와 셋째 사항을 확인할 수 있었다.
초기에 AILs를 악성 질환으로 간주하는데는 의문이 있었으나, 처음 병발 당시 조직학적으로 양성일지라도 경과 중 15∼50% 가량 악성림프종으로 이행되므로 많은 임상가들은 AILs를 진단시부터 악성질환으로 간주하고 있다.4)10) AILs는 조직학적으로 침윤된 림프구계 세포들의 비정형성과 조직의 괴사정도에 따라서 3등급으로 분류되고, 제 1 등급에 비해서 제 2 등급에서 악성림프종으로 이행이 빈번하고 이행기간도 짧아 조직학적 등급의 분류가 치료방침의 결정 및 예후판단에 도움이 된다는 보고가 있다.2) 하지만 Striker등1)은 제 2 등급과 3등급 사이의 생존율의 차이가 없고 제 2 등급에서 3등급으로의 이행이 가능하므로 이 둘 모두를 악성림프종으로 보는 것이 타당하다고 보고하였다. 본 연구에서도 조직학적 등급에 따른 일차치료 후 완전관해율과 생존율은 유의한 차이를 보이지 않았다. 그러나 제 2 등급 10명중 2명이 일차치료 후 치료 실패를 보였지만 재생검을 하지 않아 제 3 등급으로의 이행여부는 관찰하지 못하였다.
본 연구결과를 살펴보면, 환자의 남녀 성비와 연령분포는 2.1：1로 남성에 호발함을 보였고 평균연령은 43세로 이에 대한 문헌보고는 저자마다 차이가 많았다.1)9-12) 병소 부위 분포는 다른 보고1)3)11)12)와 유사하여 비강이 가장 호발하는 곳이고 그외 비인강, 편도, 부비동 등에 호발하는 양상이었다. 진단을 위한 조직생검시 비정형세포(atypical cell)들이 괴사부위에 흩어져 있어 만성 염증소견만을 보이는 경우가 많다고 알려져 있으며,12)13) 본 연구에서도 30%에서 확진을 위해 2회 이상의 조직생검이 필요하였다. 사망원인으로는 주로 폐염, 뇌막염, 폐혈증, 위장관 대량출혈 및 상기도 부종으로 인한 호흡곤란 등이 보고되어 있는데,1)12)14) 본 연구에서 사망한 4예의 사인도 유사한 결과를 보여주었다. 또한 사망원인 및 임상적으로 재발되는 부위 등으로 미루어 볼 때 의심되는 전이 부위는 경부림프절, 간, 신장, 하부장관, 폐 등이 보고되어 있어,11)14) 처음 진단 시는 물론 치료에 실패를 보이거나 재발한 경우에도 원격장소의 전이에 대한 평가가 필요하리라고 사료된다. 저자들의 경우에서도 진단시 3예에서 경부림프절 전이가 있었고, 일차치료 후 국소제어에는 성공했지만 피부, 복강 및 골반강등에 전신적인 전이로 사망한 경우가 1예 있었다.
AILs의 치료에 관해서 아직까지 적절한 치료법이 밝혀지지 않은 상태로, 방사선에 예민하게 반응하므로 진단시 병변이 원발병소에 국한되어 있는 경우 방사선치료가 가장 적절한 치료방법으로 사용되어 왔으나 높은 국소 제어 실패 및 원격전이로 인하여 치료 초기부터 방사선치료 단독보다는 방사선치료와 함께 화학요법을 병행할 것인지는 비록 여러 보고가 있으나 아직 결론을 내리기는 어렵다.11)12)16) 그러나 재발된 경우나 전신적 림프종으로 발전한 경우는 악성림프종에 준해서 화학요법을 시행한다.15) 저자들의 경우에서도 방사선으로 치료한 경우가 일차치료 후 완전관해율 및 생존율이 높았으나 통계적인 유의성은 없었다.
본 연구에서 AILs 제 3 등급(angiocentric lymphoma)으로 진단받고 병변이 자연소실된 후 8개월, 24개월간 임상적으로 또한 조직학적으로 병변의 재발을 보이지 않은 환자가 2명 있었다. 이 경우를 다른 악성림프종에서 종종 보이는 병변의 자연소실(spontaneous regression)이라고 결론내리기는 아직 어렵지만, 그렇더라도 문헌보고17)에 의하면 수 년 후에도 재발이 빈번히 보고되므로 이 환자들에서도 향후 장기간 추적관찰이 필요하리라 생각된다.
이 질환에 대한 생존율 및 예후인자에 대한 보고들이 미미한 상태이며 5년 생존율에 관하여 Smalley등16)은 67%, Han등10)은 71%, Chung등11)과 Choi등12)은 38%로 보고하였고 저자들의 경우는 58%이었다. 전신증상이 있는 경우와 진행된 병기에서 불량한 예후를 보이고,12) 예후에 가장 중요한 인자로는 일차치료에 대한 완전관해유무로 보고되어 있다.2)10) 저자들의 경우에서도 몇 가지 예후인자 중 일차치료에 대한 완전관해유무에 따른 생존율만 유의한 차이를 보여 이를 확인할 수 있었다.
결론
본 연구에서 병리조직 및 면역조직화학적검사상 AILs는 말초성 T세포 림프종의 일종으로 사료되며 향후 이 질환을 보다 잘 정립하고 치료기준 등을 확정하기 위해서는 병리조직학 및 임상적으로 다양한 연구조사가 진행되어야 하리라 생각한다. 또한 일차치료에 대한 완전관해유무에 따라 생존율에 유의한 차이를 보임으로 중요한 예후인자로 생각되었다. 하지만 본 연구에서도 확인한 바와 같이 아직까지 어떤 치료방법이 일차치료로 우수한 효과를 나타내는지 밝혀진 바가 없다. 그러나 이 질환이 원격전이가 가능한 임상적 특징을 가지는 잠재적 전신질환이므로 전신적인 치료법인 화학요법이 좀더 효과적으로 개발되어 방사선 치료와 더불어 치료 성적을 높이는데 이용되어야 하겠다.
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