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Korean Journal of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery 1997;40(11): 1554-1563. |
| A Study on the Type IV Collagen Expression in the Basement Membrane Surrounding the Cancer Nest(Cancer Nest Membrane) and Cervical Lymph Node Metastasis of Head and Neck Squamous Cell Carcinoma. |
| Jae Shik Cho, Jong Shick Kim, Woo Jin Shim, Seung Hyun Kim, Sang Chul Lim, Chong Won Lee, Chang Soo Park |
1Department of Otolaryngology-Head and Neck Surgery, College of Medicine, Chonnam National University, Kwangju, Korea.
2Department of Pathology, College of Medicine, Chonnam National University, Kwangju, Korea. |
| 두경부 편평상피암종에서 암소주위막의 IV형 교원질의 발현과 경부림프절 전이에 관한 연구 |
| 조재식1 · 김종식1 · 심우진1 · 김승현1 · 임상철1 · 이종원1 · 박창수2 |
| 전남대학교 의과대학 이비인후-두경부외과학교실1;병리학교실2; |
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| ABSTRACT |
BACKGROUND:
The first barrier carcinomas must cross is the basement membrane surrounding the cancer nest what we call cancer nest membrane. Since type IV collagen is the most important structure composing the basement membrane, investigation of the immunohistological localization and continuity of type IV collagen is of value in predicting the metastatic aggressiveness of squamous cell carcinoma.
OBJECTIVES:
This study was designed to investigate the relationship between type IV collagen expression in the cancer nest membrane and cervical lymph node metastasis in head and neck squamous cell carcinoma by immunohistochemistry.
MATERIALS AND METHODS:
Tissues were obtained from 55 patients with head head and neck squamous cell carcinoma who underwent the surgery of primary tumor resection and radical neck dissection. And paraffin embedded 5nm thin sections were immunohistochemically stained for type IV collagen.
RESULTS:
1) The positive reaction of type IV collagen was identified as continuous linear pattern in basement membranes of normal mucosal epithelium and interstitial capillaries. Three main patterns of expression of type IV collagen in the cancer nest membrane were continuity, breaks(partial loss) and absence(total loss). 2) Membrane discontinuity correlated significantly with cervical lymph node metastasis, while intact membrane was associated with a low frequency of cervical lymph node metastasis(p<0.001). 3) Membrane discontinuity was noted in higher clinical stage(TNM classification), increased number of metastatic lymph nodes and poorly differentiated histologic type(p<0.05). 4) There was no significant correlation between the patient age, tumor size, primary tumor site and discontinuity in the cancer nest membrane.
CONCLUSION:
These results suggest that type IV collagen in the cancer nest membrane may be a biochemical parameter to predict the metastatic potential and aggressiveness of head and neck squamous cell carcinoma. |
| Keywords:
Type IV collagenㆍBasement membraneㆍCervical lymph node metastasisㆍHead and neck squamous cell carcinomaㆍImmunohistochemistry |
서론
암종세포의 침윤 및 전이는 두경부종양 환자의 예후에 가장 큰 영향을 미치는 인자 중의 하나이다. 이러한 침윤 및 전이과정에 있어서 세포외 기질의 파괴 및 통과과정은 중요하며 종양세포와 세포외 기질과의 상호작용을 검토하는 것은 종양의 악성도를 진단하는데 유용하다고 생각된다. 두경부에서 가장 많이 발생하는 편평상피암종은 병변이 진행됨에 따라 암소(cancer nest)를 형성하는 경향이 있으며 이를 둘러싼 기저막을 암소주위막이라한다.1) 종양세포의 전이는 세포외 기질의 혈관 및 림프관을 통해 이루어지므로 이 암소주위막의 파괴가 필수적 단계라고 할 수 있다. 이 기저막은 Ⅳ형 교원질, laminin, entactin, fibronectin 및 heparan sulphate proteoglycan등으로 구성되어 있는데2)3) 이중 Ⅳ형 교원질이 주요 골격을 형성하고 있다.4) Ⅳ형 교원질은 α1(Ⅳ)과 α2(Ⅳ) chain으로 이루어진 삼중 나선구조로 이루어져 있으며 각 chain은 170~194kD의 분자량을 가진것으로 알려져있다.5) 기저막에대한 Ⅳ형 교원질에 대한 면역조직화학적연구는 자궁암6), 결·직장암7)8), 간암9), 폐암10), 피부암11)12), 위암7), 방광암13)등 여러종류의 종양조직에서 이루어졌으며 두경부종양에서도 연구보고 된 바 있다.1)14-16) 하지만 암소주위막에서의 Ⅳ형 교원질의 발현양상과 경부림프절 전이여부 및 다른 임상적 소견과의 관련성에 대한 연구는 미흡한 실정이다.
이에 저자들은 두경부 편평상피암종에서 면역조직화학적으로 암소주위막에서의 Ⅳ형 교원질의 분포와 연속성을 살펴보고, Ⅳ형 교원질의 발현양상과 경부림프절 전이여부 및 다른 임상적 소견과의 관련성을 규명해보고자 본 연구를 시행하였다.
재료 및 방법
1. 연구 대상
전남대학교 병원에서 1990년 부터 1994년 까지 최근 5년간 과거력상 항암제 및 방사선 치료를 받은 적이 없고 원발병소에 대한 수술 및 경부곽청술을 시행 받은 구강(23예), 인두(11예) 및 후두(21예)에서 편평상피암종으로 진단된 55예를 대상으로 하였다.
2. 임상 병기
구강, 인두 및 후두에 대한 이학적 소견 및 수술소견, 경부 전산화 단층촬영소견을 바탕으로 1988년 미국암합동위원회(AJCC)가 제정한 TNM분류법17)을 적용하였다.
3. 조직학적 분화도
헤마톡실린-에오신 염색절편을 이용하여 세포와 핵의 비정형성이 없으면서 많은 양의 케라틴을 함유하고 세포간교를 쉽게 관찰할 수 있는 예는 고분화 편평상피암종으로, 세포와 핵의 비정형성이 높으면서 케라틴과 세포간교를 관찰할 수 없는 예를 저분화 편평상피암종으로, 고분화와 저분화 사이의 조직학적 소견을 보이는 예를 중등도분화 편평상피암종으로 각각 분류하였다.
4. 면역조직화학적 염색 및 양성반응의 산정
10% 중성 완충포르말린에 고정한 후 제작한 파라핀 포매괴를 5μm 두께로 박절하여 Probe-On plus(Fisher) 슬라이드에 부착시켜 건조시킨 다음 검색에 사용하였다. 염색은 Probe-On plus 슬라이드를 맞대어 생기는 capillary gap action의 원리를 응용하여 개발된 Microprobe Immuno/DNA염색기(Biomeda)를 이용하였다.
파라핀 절편이 부착된 슬라이드를 탈파라핀과 함수과정을 거쳐 내재성 과산화효소의 불활성화를 위하여 메탄올과 과산화수소가 혼합된 Autoblocker(Research Genetics)에 2분간 부치시킨후 완충액으로 세척하였다. 항원특이성을 증강시키기 위하여18) Pepsin solution(Research Genetics)에 1시간 부치시킨후 일차항원의 특이적 결합을 위해 Protein blocker(Research Genetics)에 2분간 부치시킨후 완충액으로 세척하고 Ⅳ형 교원질에 대한 일차항체인 Type Ⅳ Collagen(Zymed)를 1：30으로 희석하여 30분간 부치시킨후 세척하였다. 일차항체의 검출을 위한 이차항체는 biotinylated antimouse IgG(Sigma)를 이용하여 8분간 작용시켰다. 검출계로는 streptavidin-horseradish peroxidase를 8분간 작용시켰고, 발색은 완충액으로 수세를 한 후 3-amino-9-ethyl carbazole(AEC)를 20분간 작용시켜 적갈색의 양성반응이 나타나도록 하였으며 헤마톡실린으로 대조 염색을 시행한 후 양성반응을 관찰하였다. 염색의 전 과정에 있어서 부치온도는 40℃로 하였으며 음성대조군은 일차항체 대신 항체희석액을 부치시켜 실험에 이용하였다. 음성대조군으로 코골이수술시 채취한 구개수 조직을 사용하였다.
치료시 적출된 종양의 헤마톡실린-에오신 표본을 재검토하여 종양의 중심부로 판단되고 침습이 심한 표본을 선정하였으며, 면역조직화학적 염색을 시행한 슬라이드를 광학현미경하에서 검색하여 상피세포 및 혈관의 기저막에서의 연속적인 양성반응(내부대조)을 확인한 후 Murakami등1)의 분류를 참고로하여 전체 암소주위막중에서 Ⅳ형 교원질발현이 연속되게 관찰되는 비율에 따라 75%이상을 연속(continuous)으로, 75%미만을 불연속(discontinuous)로 분류하였다. 또한 불연속을 75%미만의 부분적 결손을 단속(breaks)으로, 완전결손을 소실(absence)로 분류하였다.
5. 통계학적 분석
통계학적 분석은 연속, 단속, 소실의 세군으로 나누어 Mantel-Haenszel test를 이용하였다.
결과
1. 환자의 연령 및 성별 비율
대상환자의 성별은 대부분이 남자(52/55)였으며 연령분포는 33세부터 69세까지로 평균 56.7세였고, 60세 미만인 경우가 37예(67.3%), 60세 이상인 경우가 18예(32.7%)였다(Table 1).
2. 종양의 원발부위
종양의 원발부위에 따른 두경부암의 분포는 구강암이 23예(설암 20예, 구순암 1예, 구강저부암 2예), 인두암 11예(하인두암 5예, 편도암 4예, 설기저부암 1예,구개수암 1예), 후두암 21예(성문상암 15예, 성문암 5예, 성문하암 1예)였다(Table 2).
3. 종양의 크기
원발성 편평상피암종의 크기는 9mm부터 49mm까지 다양했으며, 20mm이상 부터 40mm미만이 31예(56.4%)로 가장 많았고, 20mm미만인 경우가 17예(30.9%), 40mm이상은 7예(12.7%)였다(Table 3).
4. 임상 병기(TNM 병기)
임상 병기는 병기 Ⅲ, Ⅳ가 각각 22예(40.0%)로 가장 많았고, Ⅱ는 9예(16.4%), I는 2예(3.6%)였다(Table 4). 또한 연구 대상 중 다른 장기로의 전이(M1)는 없었다.
5. 조직학적 분화도
고분화 편평상피암종이 34예(61.8%)로 가장 많았고, 중등도분화가 17예(30.9%), 저분화인 경우가 4예(7.3%)였다(Table 5). 림프절 전이가 없는 군에서 중등도분화암종 1예를 제외하고는 모두 고분화 편평상피암종으로 나타났다.
6. 림프절 전이 및 전이림프절의 수
55예의 환자 중 38예(69.1%)에서 병리조직학적으로 림프절 전이가 있었다. 전이림프절이 없는 경우가 17예(30.9%), 1개인 경우가 19예(34.5%), 2개인 경우가 9예(16.4%), 3개인 경우가 5예(9.1%), 5개 또는 6개인경우가 각 각 2예(3.6%), 7개인 경우가 1예(1.8%)였다(Table 7).
7. 면역조직화학적 검색
암소주위막에서 Ⅳ형 교원질에 대한 면역조직화학적 염색상 55예 중 15예(27.3%)에서 연속적인 양성 반응을 관찰할 수 있었는데 양성대조군인 20예의 모든 정상 구개수 조직에서 상피 및 혈관의 기저막에서 연속적으로 염색되었으며(Fig. 1), 지방세포 역시 Ⅳ형 교원질에 대한 연속적인 양성 반응을 관찰할 수 있었다(Fig. 2). 면역조직화학적 염색을 시행한 결과 적갈색으로 암소주위막에서 연속(Fig. 3), 단속(Fig. 4) 및 소실(Fig. 5)의 세가지 발현양상으로 관찰되었다.
8. 암소주위막에서의 Ⅳ형 교원질의 발현과 임상 및 조직학적 예후인자와의 관계
1) 환자의 나이와 암소주위막에서의 Ⅳ형 교원질의 발현
환자의 나이를 60세 미만과 60세 이상의 군으로 나누어 Ⅳ형 교원질의 발현을 비교해 본 결과, 60세 미만인 군에서는 27%, 60세 이상인 경우는 27.8%에서 연속된 양성반응을 보여 환자의 나이와 Ⅳ형 교원질의 발현사이의 통계학적 유의성은 없었다(p>0.05)(Table 1).
2) 종양의 원발부위와 암소주위막에서의 Ⅳ형 교원질의 발현
종양의 원발부위에 따라 살펴보면 구강암 23예 중 9예(39.1%), 인두암 11예 중 3예(27.3%), 후두암 21예 중 3예(14.3%)에서 연속된 양성 반응을 나타내어 부위에 따른 차이는 없었다(Table 2). 하인두암 5예 중 4예가 소실예로 다른 원발부위에 비해 Ⅳ형 교원질에 대한 불연속적 경향을 보였다.
3) 종양의 크기와 암소주위막에서의 Ⅳ형 교원질의 발현
원발성 편평상피암종 크기와 Ⅳ형 교원질의 발현을 비교해 볼 때 20mm미만인 17예 중 6예(35.3%), 20mm이상 부터 40mm미만인 31예 중 9예(29.0%), 40mm이상인 7예 중 0예(0%)에서 연속된 양성 반응을 나타내었으나(Table 3) 통계학적 유의성이 없었다(p>0.05).
4) 임상 병기(TNM병기)와 암소주위막에서의 Ⅳ형 교원질의 발현
Ⅳ형 교원질의 연속적인 양성 반응이 병기 I에서 100%, Ⅱ에서 66.7%, Ⅲ, Ⅳ에서 각 각 13.6%, 18.2%로 관찰되어 병기 I, Ⅱ에 비해 Ⅲ, Ⅳ에서 더 불연속적인 발현을 보여 통계학적 유의성이 있었다(p<0.05)(Table 4).
5) 조직학적 분화도와 암소주위막에서의 Ⅳ형 교원질의 발현
조직학적 분화도에 따른 Ⅳ형 교원질의 발현은 고분화 편평상피암종 34예 중 13예(38.2%), 중등도분화 편평상피암종 17예 중 2예(11.8%), 저분화 편평상피암종 4예 중 0예(0%)에서 연속된 양성 반응을 보여 분화도가 높을수록 더 연속된 발현을 보였다(p<0.05)(Table 5).
6) 림프절 전이와 암소주위막에서 Ⅳ형 교원질의 발현
총 55예의 두경부 편평상피암종 중 술후 병리조직학적으로 확인된 경부림프절 전이가 없는 17예 중 13예(76.5%)에서 Ⅳ형 교원질의 발현이 연속적인 양성반응으로 관찰되었고, 림프절 전이가 있는 38예 중 36예(93.7%)에서 불연속적인 발현(단락 16예, 소실 20예)이 관찰되었다(Table 6-A). Ⅳ형 교원질의 발현이 불연속적일수록 림프절 전이가 많은 통계학적 유의성을 나타내었다(p<0.001).
또한 각 각의 T병기에서도 림프절 전이가 있는 예에서의 Ⅳ형 교원질의 발현이 불연속적으로 관찰되었다(Table 6-B).
7) 경부 전이림프절 수와 Ⅳ형 교원질의 발현
병리조직학적으로 확인된 경부 전이림프절 수에 따른 Ⅳ형 교원질의 발현을 볼 때 전이림프절이 없는 17예 중 13예(76.5%), 전이림프절이 1~3개인 33예 중 2예(6.1%), 4개 이상인 5예 중0예(0%)에서 연속적인 발현이 관찰되어(Table 7), 경부 전이림프절 수가 많을수록 Ⅳ형 교원질의 발현이 불연속적으로 나타나는 통계학적 유의성을 보였다(p<0.05).
고찰
악성종양 환자의 예후에 영향을 미치는 인자 중 악성도 및 전이 여부를 임상적으로 정확히 예견하기란 쉽지않다. 최근 분자병리학의 눈부신 발전과 더불어 이런 종양의 악성도 및 전이 경향성을 예견할 수 있는 생화학적 변수를 개발하려는 많은 연구가 진행되고 있다.
기저막은 산재되어있는 세포외 기질로서 간질과 실질세포를 구분하며 상피세포, 내피세포, 그외에 간엽세포에서 생성되며19), 조직의 분화 및 organization에 중요한 역할을 한다고 알려져있다.5) 평활근 및 골격근세포, 신경세포, 지방세포, 상피 및 내피세포 주위에 주로 분포 한다고 알려져있으며5), 주로 망상구조로 이루어진 Ⅳ형 교원질로 구성되어있다고 한다.4)
악성종양의 기저막 침습의 개념은 1932년 Broders의 기저막에 대한 헤마톡실린-에오신 염색과 1950년 Ozzello에 의한 Periodic acid schiff(PAS)염색으로부터 시작되어 전자현미경적인 초미세구조에 대한 연구20)21), 최근에는 Ⅳ형 교원질에 대한 항체를 이용한 면역조직화학적 염색을 통한 암소주위막의 형태학적 연구1)6)7-16) 그리고 면역조직화학적 염색과 전자현미경적인 연구를 병행하여 연관성을 찾으려는 연구들 10)22)이 활발히 진행되어지고있다. 기저막의 소실이 기저막의 형성 또는 기저막 성분의 조합의 감소에 의한 것인지23)24), 종양에서 분비된 단백분해효소에 의한 기저막 성분의 파괴가 증가되어 나타나는 현상 인지는25-27) 아직도 논란이 되고있으나 암소주위막의 파괴는 악성종양의 침윤 및 전이경향성을 증가시키는 것으로 추정되어지고있다.4)28)29)
종양의 원발부위에 따른 Ⅳ형 교원질의 발현에 대한 통계학적 유의성은 없었으나 인두암 5예 중 림프절 전이가 없는 1예는 연속, 림프절 전이가 있는 4예는 소실로 발현되어 성문상부암 및 하인두암에서 림프절 전이 및 암소주위막의 소실이 많이 관찰된다는 Murakami등1)의 보고와 일치하는 소견이었다.
종양의 크기의 측정은 체적, 무게 또는 두께가 정확하겠지만 후향적연구에서 현실적인 어려움이 따르므로 직경을 사용하였다. 특히, 후두암의 경우는 크기를 경부 컴퓨터 전산화단층촬영과 수술소견을 종합하여 구하였는데 약간의 오차는 있었을 것으로 생각된다.
임상 병기(TNM병기)와 암소주위막에서의 Ⅳ형 교원질의 발현에 있어서 병기 Ⅲ인 22예 중 3예(13.6%)에서, 병기 Ⅳ인 22예 중 4예(18.2%)에서 연속으로 나타나 병기 Ⅲ, Ⅳ 사이에는 유의한 차이가 없는 것으로 보였으나 병기 I인 2예 중 2예(100%), 병기 Ⅱ인 9예 중 6예(66.7%)에서 연속으로 발현되어 병기 Ⅲ, Ⅳ에 비해 Ⅰ, Ⅱ에서 더 연속적인 발현을 보여 병기의 증가와 Ⅳ형 교원질의 발현사이에 통계학적 유의성이 있는 것으로 나타났다.
조직학적 분화도와 암소주위막에서의 Ⅳ형 교원질의 발현에 있어서 암종의 분화도가 높을수록 더 연속된 발현을 보여 분화도가 낮은 암종일수록 암소주위막의 소실이 많다는 보고들1)6)30-32)은 저자들의 연구 결과와 일치하는 소견이었고 연관성이 없다는 일부 보고들8)14)도 있었다. 그러나 분화도에 따른 각군의 비교에 있어서 저분화 암종은 불과 4예뿐이어서 대조군 선정상의 문제점이 있었으나 저분화암종 4예중 연속인 예가 없었고(단속 2예, 소실 2예) 이 중 종양의 크기가 40mm 미만인 2예는 소실을 보인 반면 40mm이상인 2예는 단속을 나타내었으며, 고분화암종 33예 중 20mm미만인 10예 중 3예(30%), 40mm이상인 3예 중 1예(33.3%)에서 소실이 관찰되어 종양의 크기와는 무관하게 조직학적 분화도가 암소주위막에서 Ⅳ형 교원질의 발현과 연관성이 있는것으로 관찰되었다.
암소주위막에서 Ⅳ형 교원질의 발현이 림프절 전이가 없는 군에서 연속인 예가 76.5%, 림프절 전이가 있는 군에서 불연속(단락, 소실)인 예가 93.7%에서 관찰되었는데 이는 95예의 두경부편평상피암종을 대상으로 본 연구와 면역조직화학적 판정기준이 같은 Murakami등1)의 연구결과인 80% 및 91.1%와 거의 일치하는 소견이었다.
47예의 진행된 후두편평상피암종을 대상으로 한 최 등14)의 연구결과도 암소주위막에서 Ⅳ형 교원질의 소실과 경부 림프절 전이와의 연관성이 있다는 본 연구결과와 일치하였다.
본 연구결과 병리조직학적 경부림프절 전이 유무에서 비교적 높은 15.4%의 위양성율과 31.3%의 위음성율을 보였는데 이는 이학적검사, CT 및 세침흡인검사등으로 경부림프절 전이를 진단하는데 있어서의 어느정도의 한계가 있음을 시사하며 미세전이의 관점에서 볼때 더욱 그러하리라 생각된다. 암소주위막에서의 Ⅳ형 교원질의 발현이 림프절 전이가 없는 군에서 연속인 예가 76.5%, 림프절 전이가 있는 군에 서 불연속(단락, 소실)인 예가 93.7%에서 관찰된 것을 볼 때 Ⅳ형 교원질의 발현이 임상적인 예후인자보다 더 민감하고 객관적으로 림프절 전이를 예견할 수 있는 생화학변수로서의 가능성을 제시한다고 할 수 있겠다.
따라서 보다 많은 환자를 대상으로한 Ⅳ형 교원질의 발현과 다른 예후인자와 관계 뿐만 아니라 림프절 전이에 관여하는 것으로 알려진 다른 단백분해효소와의 연관성에 대한 연구를 통하여 전이 경향성 및 악성도를 나타내는 예후지표가 되는지 검증할 필요가 있다고 사료된다.
결론
원발병소에 대한 수술 및 경부곽청술을 시행 받은 55예의 구강, 인두, 후두에 발생한 편평상피암종 환자를 대상으로 면역조직화학적으로 암소주위막에서의 Ⅳ형 교원질의 분포와 연속성을 살펴보고, Ⅳ형 교원질의 발현양상과 경부림프절 전이여부 및 다른 임상적소견과의 관련성을 규명해보고자 본 연구를 시행하여 다음과 같은 성적을 얻었다.
1) Ⅳ형 교원질에 대한 면역조직화학적 염색상 양성반응은 정상 상피하 기저막과 혈관 기저막에서는 연속의 선상으로 관찰 되었고, 암소주위막에서는 연속(선상), 단속(부분적 결손)및 소실(완전 결손)의 세가지 발현양상으로 관찰되었다.
2) 병리조직학적으로 확인된 림프절 전이가 없는 17예 중 13예(76.5%)에서 암소주위막에서 Ⅳ형 교원질의 발현이 연속적인 양성반응으로 관찰되었고, 림프절 전이가 있는 38예 중 36예(93.7%)에서 불연속적인 발현(단락 16예, 소실 20예)이 관찰되어 Ⅳ형 교원질의 발현이 불연속적일수록 림프절 전이가 많은 통계학적 유의성을 나타내었다(p<0.001).
3) 원발성 종양의 임상병기(TNM병기)가 높을수록, 조직학적 분화도가 낮을수록, 전이림프절의 수가 많을수록 암소주위막에서 Ⅳ형 교원질의 불연속적 발현이 많이 관찰되었다(p<0.05).
4) 환자의 나이, 종양의 크기 및 종양의 부위와 Ⅳ형 교원질의 발현 사이에는 유의한 상관관계가 없었다.
이상의 성적은 암소주위막에서 Ⅳ형 교원질의 불연속적 발현이 많이 관찰될수록 편평상피암종의 악성도 및 전이 경향성이 큰 것으로 사료되었으며, 두경부편평상피암종에서 임상적인 예후인자보다 더 민감하고 객관적으로 림프절 전이를 예견할 수 있는 생화학적 변수(biochemical parameter)로서의 가능성을 제시하고 있다.
따라서 원발병소의 암소주위막에서 Ⅳ형 교원질의 불연속적 발현이 많이 관찰될 경우에는 경부림프절 전이 가능성을 염두에 두고 예방적 경부곽청술등의 좀 더 적극적인 치료를 요할 것으로 사료된다.
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