교신저자：강준명, 420-717 경기도 부천시 원미구 소사동 2  가톨릭대학교 의과대학 이비인후과학교실
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서     론 

   비용을 동반한 만성 비부비동염의 조직학적 특징 중 하나는 다양한 정도의 호산구 침윤이며, 조직내 호산구 침윤의 정도는 부비동 전산화단층촬영에 의한 병변의 정도¹⁾ 및 부비동 내시경수술 후 경과²⁾와 유의한 상관관계가 있는 것으로 알려져 있다. 또한 혈중 호산구 수치도 병변의 정도³⁾ 및 부비동 내시경수술 후 예후⁴⁾와 유의한 상관관계가 있음이 보고되었다. 
   Eosinophil cationic protein(ECP)은 호산구가 활성화될 때 분비되는 호산구 과립단백의 일종으로 호산구의 활성화 및 분비능의 지표로 널리 이용되고 있다.⁵⁾ 기관지 천식이나 알레르기비염에서 ECP가 기관지 및 비강상피세포의 손상에 관여하고 호산구 증가증을 동반한 질환, 특히 기관지 천식 환자에서 호산구성 기도염증의 정도를 반영하며 천식의 중증도와도 잘 일치하는 것으로 알려져 있다.⁶⁾
   만성 비부비동염과 조직 및 혈중 호산구와의 관계에 대해서는 여러 연구에서 보고되었지만 호산구 활성화 지표인 ECP와 비용종을 동반한 만성부비동염과의 관계에 대한 연구는 미흡한 상황이다. 이에 저자들은 비용종을 동반한 만성 비부비동염 환자에서 수술 전에 측정한 혈청 ECP가 알레르기나 천식과 같은 동반질환에 따라 차이가 있는지, 임상양상 및 조직내 호산구 수와 어떤 연관성이 있는지 알아보고자 하였다. 또한 수술 후 비용의 재발 및 재수술 여부와의 관계를 알아봄으로써 술 후 예후인자로서 혈청 ECP의 의의를 알아보고자 하였다. 

대상 및 방법

   양측의 다발성 비용종을 동반한 만성 비부비동염으로 2001년 3월부터 2006년 7월까지 부비동 내시경수술을 시행받은 환자 중 추적관찰 기간이 1년 이상인 198명의 환자를 대상으로 하였다. 남자가 122명, 여자가 76명이었으며 평균나이는 43세(18~68세)였고 평균 추적관찰 기간은 28개월(12~73개월)였다. 수술은 비과를 전공하는 2명의 이비인후과 전문의에 의하여 시행되었다. 혈청 ECP의 정상 대조군은 비증상이 없고 이학적 검사 및 방사선 검사에서 이상이 없으며 알레르기 및 천식의 과거력이 없는 30명의 환자로 하였다.
   대상 환자들은 만성 비부비동염의 증상과 함께 외래에서 시행한 비내시경 소견 및 부비동 전산화단층촬영 소견을 종합해 진단되었으며, 모든 환자들은 부비동 내시경수술 전 최소 4주 이상의 항생제 치료를 받았고, 수술 1개월 전부터 경구 및 비내 스테로이드를 투여 받지 않았다. 또한 진균성 부비동염, 알레르기성 진균성 부비동염, 점액낭종, 수술 후 협부낭종, 상악동 후비공용종으로 수술을 받은 환자들은 제외하였으며, 18세 이상의 환자들만 포함시켰다.
   각각의 환자들에 대해서 알레르기와 천식의 동반 유무, 증상정도, CT에 의한 중증도, 혈청 ECP, 혈액 및 부비동 점막내 호산구 수, 수술 후 비용 재발 및 재수술 여부를 조사하였다. 
   환자의 부비동염 증상은 SNOT-20(sinonasal outcome test-20)를 변형한 총 18개의 항목(총 90점)을 측정하여 평가하였다.⁷⁾ 알레르기비염 진단은 전형적인 임상증상과 함께 MAST(multiple-antigen simultaneous test) 검사에서 Class 3 이상의 양성반응을 보인 경우로 하였으며, 천식은 본원 호흡기내과에서 환자의 병력, 이학적 소견 및 폐기능검사 소견 등으로 진단하였다. 수술 전 부비동 전산화단층촬영 결과는 Lund-Mackay 병기판정법으로 좌우를 구별해 만성 부비동염의 침범 정도를 점수화한 후 양쪽을 더해 중증도를 파악하였다. 
   모든 환자는 수술 전날 저녁 일정한 시간에 말초혈액을 채취하여 호산구 수와 ECP 농도를 측정하였다. ECP 측정은 혈액을 SST 튜브에 1시간 동안 실온에서 방치한 후 혈청을 분리 Unicap ECP-FEIA system(Kabi Pharmacia Diagnostics, Uppsala, Sweden)을 이용해 측정하였고 호산구 수치는 혈액검사상 백혈구 수치에 호산구가 차지하는 백분율을 곱하여 구하였다. 수술 중 부비동 점막을 얻어 Hematoxylin-Eosin 염색을 하였고, 병리과 의사에 의해 조직내 호산구 수를 측정하였다. 호산구 침윤이 두드러진 곳을 선정하여 광학현미경 400배 시야에서 호산구 수를 측정하였으며, 3 시야의 평균값을 구하였다.
   환자들은 수술 3개월 후부터 2~3개월마다 외래 추적관찰을 하였으며, 외래 추적관찰 중 비용의 재발 및 재수술 여부를 조사하였다. 수술 6개월 이후 외래에서 시행한 비내시경 소견에서 비용이 관찰되는 경우를 재발로 판단하였고 상기도 감염시에 일시적으로 흔히 나타나는 점막부종은 제외하였다. 재발한 병변에 대해서 항생제 및 국소 스테로이드를 최소한 1개월 이상 우선 사용하였다. 이에 반응이 없는 경우 경구용 스테로이드 prednisolone(20 mg/day)을 2주간 사용하였고 여기에도 반응이 없는 경우 재수술을 시행하였다.
   전체 환자를 알레르기비염이나 천식이 동반되어 있지 않는 군, 알레르기비염만 동반되어 있는 군, 천식만 동반되어 있는 군, 알레르기비염과 천식이 동반되어 있는 군으로 나누었고, 각 군간에 혈청 ECP, 혈액 및 조직내 호산구 수, 증상 및 CT 점수의 비교는 one way ANOVA(Bonferroni t-test)로 하였으며 알레르기비염과 천식의 동반 유무에 따른 재발 및 재수술의 차이는 카이제곱검정으로 하였다. 알레르기와 천식의 동반 유무, 재발과 재수술 여부에 따른 혈청 ECP의 차이는 t test를 이용하였으며, 혈청 ECP와 증상, CT 점수, 혈액 및 조직내 호산구 수와의 관계는 Pearson 상관계수를 이용하여 분석하였고, p<0.05를 통계적으로 의미있다고 하였다.

결     과

   비용종을 동반한 만성 비부비동염 환자의 혈청 ECP는 20.3±13.7 μg/L로 정상대조군(7.3±3.8 μg/L)에 비해 유의하게 증가되어 있었다. 대상 환자의 혈중 호산구 수치는 298±195/mm³였으며, CT 점수의 분포는 8점에서 24점으로 평균 16.9점이었고 증상점수는 평균 47.5점(7~80점)이었다. 조직학적 검사상 부비동 점막의 호산구 수는 29±18/HPF이었다. 알레르기비염이나 천식이 동반되어 있지 않는 군은 123명(62%), 알레르기비염만 동반되어 있는 군은 41명(21%), 천식만 동반되어 있는 군은 23명(12%), 알레르기비염과 천식이 동반되어 있는 군은 11명(5%)이었다. 각 군간의 차이를 비교해 보면 알레르기비염 동반유무와 관계없이 천식을 동반한 군은 알레르기비염이나 천식이 동반되지 않은 군에 비해 혈청 ECP와 조직내 호산구 수가 유의한 차이를 보였고, 천식만 동반한 군은 알레르기비염이나 천식이 동반되지 않은 군에 비해 혈중 호산구와 CT 점수가 유의한 차이를 보였다. 알레르기비염을 동반한 군은 34명(65%)에서 재발하였고 알레르기비염이 동반되지 않은 군은 67명(45%)에서 재발하여 유의한 차이를 보였으며, 천식을 동반한 군도 25명(73%)에서 재발하여 천식이 동반되지 않은 군 76명(46%)에 비해 유의한 차이를 보였다(p<0.05). 비용종의 재발과 마찬가지로 재수술을 한 경우에도 알레르기비염 동반 군과 천식을 동반한 군은 동반되지 않은 군에 비해 유의한 차이를 보였다(p<0.05)(Table 1).
   대상 환자 중 알레르기비염은 52명(26%)에서 천식은 34명(17%)에서 동반되었다. 알레르기비염 동반 환자의 ECP (22.2±11.8 μg/L)는 알레르기비염이 동반되지 않은 환자(19.7±13.3 μg/L)와 유의한 차이를 보이지 않았지만, 천식이 동반된 환자의 ECP(30.1±16.3 μg/L)는 천식이 동반되지 않은 환자(17.2±12.5 μg/L)보다 유의하게 증가되어 있었다(Fig. 1).
   혈청 ECP는 혈중 호산구 수치, CT 점수, 부비동 점막의 호산구 수와 유의한 상관관계를 보였지만 증상점수와는 유의한 상관관계를 보이지 않았다(Table 2). 
   대상 환자 중 수술 후 101명(51%)에서 재발하였는데 수술 후 평균 11.2개월에 재발하였으며 재발부위는 주로 전두와와 사골동 외측부위였다. 재발한 101명의 환자 중 41명(21%)은 항생제 및 국소 스테로이드로 치료가 되었고, 치료되지 않은 60명 중 경구용 스테로이드를 사용하여 32명(16%)에서 치료가 되었다. 치료되지 않은 28명(14%)의 환자는 재수술을 받았다. 재발한 환자의 혈청 ECP(28.2±15.3 μg/L)는 재발하지 않은 환자(15.7±11.2 μg/L)와 유의한 차이를 보였고 재수술을 받은 환자의 혈청 ECP (31.7±19.2 μg/L)도 재수술을 받지 않은 환자(18.7±14.5 μg/L)와 유의한 차이를 보였다(Fig. 2).

고     찰

   ECP는 활성화된 호산구에서 분비되는 네 가지 과립단백질의 하나로 세포독성, 기생충독성이 있고 섬유아세포의 활동을 조절하며 면역반응 조절 및 호흡기점액 분비를 유도하는 기능을 가지고 있다.⁵⁾ ECP는 점도가 매우 높고 강한 전하를 띠는 단백질이기 때문에 조직내의 활성화된 호산구에서 분비되는 ECP는 혈액으로 도달되기 전에 조직에 결합된다. 따라서 혈중 ECP 농도는 점막에서 일어나는 국소 반응과 관련된 호산구가 아니라 혈중에 순환하고 있는 호산구의 활성화 정도를 반영하는 것으로 알려져 있다.⁸⁾ 혈청 ECP의 임상적 의의는 기관지 천식 환자에서 가장 많이 연구되었는데, 기관지 천식 환자에서 혈청 ECP는 증가되어 있고, 혈중 호산구 수와 유의한 상관관계를 가지며, 기관지 점막내 활성화된 호산구 수와 유의한 상관관계가 있어 호흡기 점막의 염증상태를 잘 반영하는 것으로 알려져 있다.⁹⁾
   비용종과 ECP와의 연관성에 대한 연구는 아직 많이 미흡한 실정인데, 비용종 환자의 조직¹⁰⁾ 및 비즙내^11,12) ECP가 증가되어 있음이 보고되었고, 18명의 비(非)알레르기성 비용종 환자를 대상으로 한 연구에서는 혈청 ECP가 정상 대조군에 비해 유의한 증가를 보이지 않았다.¹³⁾ 본 연구에서 비용종 환자의 혈청 ECP는 정상 대조군에 비해 유의한 증가를 보였는데, 본 연구에서는 보다 많은 환자를 대상으로 하였고, 알레르기 동반 유무에 관계없이 모든 환자를 대상으로 한 것이 이러한 결과의 차이를 나타냈다고 생각된다.
   알레르기비염이나 천식 환자의 혈청 ECP는 정상 대조군에 비해 증가되어 있는 것으로 알려져 있다.^9,14) 본 연구에서 비용종 환자의 혈청 ECP는 천식 유무와는 차이를 보였으나 알레르기비염 유무와는 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다. 비용종 환자의 비즙에 대한 연구에서 알레르기비염 유무에 따라 ECP의 차이를 보이지 않았는데,¹²⁾ 본 연구에서는 혈청 ECP도 알레르기비염 유무에 따라 차이를 보이지 않았고, 비용종 환자의 말초혈액 호산구 활성화가 알레르기비염에 의한 알레르기 염증반응과는 큰 관련이 없는 것으로 생각된다.
   천식을 동반한 군은 혈청 ECP, 혈중 호산구 수, 조직내 호산구 수 및 CT 점수가 동반되지 않은 군에 비해 유의한 차이를 나타냈는데 이것은 천식이비용종의 중증도와 관련이 있음을 나타낸다. 또한 재발 및 재수술에 있어 알레르기비염이나 천식이 동반되어 있는 군은 동반되지 않은 군과 유의한 차이를 나타내어 알레르기비염과 천식이 재발 및 재수술과 관련이 있는 것으로 생각된다.
   비용종 환자의 혈청 ECP 증가는 비용조직의 염증반응에 의한 말초혈액 호산구의 활성화를 의미하며, 이것은 만성 부비동염 환자의 말초혈액 호산구의 이동에 관한 연구결과¹⁵⁾와도 일치한다. 만성 부비동염 환자의 말초혈액 호산구는 정상 대조군의 말초혈액 호산구에 비해 비점액과 조직추출물에 대한 호산구 이동이 유의하게 증가되었고, 이것은 만성 부비동염 환자의 말초혈액 호산구가 활성화되어 있음을 의미한다. 이러한 말초혈액 호산구의 활성화로 호산구는 조직내로 유도되고 조직내 호산구 염증을 증가시키게 된다. 본 연구에서 혈청 ECP는 조직내 호산구 수와 유의한 상관관계를 보였고, 수술 후 재발 및 재수술을 한 군에서 유의하게 증가되어 있었는데, 이러한 혈청 ECP 증가와 관련된 조직내 호산구 증가가 수술 후 재발 및 재수술과 관련이 있는 것으로 생각된다. 
   호산구 염증반응에서 표적장기가 작은 경우 일반적으로 혈청 ECP를 측정하는 것보다 국소조직내 ECP의 변화정도를 측정하는 것이 염증반응의 중증도를 더욱 근접하게 반영하는 것으로 알려져 있으나¹⁶⁾ 본 연구에서 혈청 ECP는 조직내 호산구 수 및 CT에 의한 병변의 정도와 유의한 상관관계를 보여 부비동내의 염증반응을 잘 반영하는 것으로 생각된다. 또한 혈청 ECP는 조직이나 비즙의 ECP보다 상대적으로 측정하기가 용이하고 혈중 호산구 수보다 활성화된 호산구 수를 더 잘 반영하는 것으로 알려져 있어¹⁷⁾ 비용종 환자의 혈청 ECP 측정은 많은 임상적 정보를 제공해줄 수 있으리라 생각된다. 수술 예후에 영향을 미치는 인자들을 파악하는 것은 효율적인 술 후 환자관리를 하는데 있어 중요한데, 이런 점에서 혈청 ECP는 수술 전에 예후를 평가할 수 있는 객관적인 지표가 될 수 있으리라 생각되며 앞으로 이에 대한 추가적인 연구가 필요하리라 생각된다.

결     론

   본 연구에서 혈중 호산구 활성화 지표인 혈청 ECP는 비용종 환자에서 정상 대조군에 비해 유의하게 증가되어 있었고, 조직내 호산구 수 및 CT에 의한 병변의 정도와 유의한 상관관계를 보여 비용조직의 염증상태를 잘 반영하는 것으로 생각된다. 또한 수술 후 재발 및 재수술과도 유의한 상관관계를 보여 비용종 환자의 부비동 내시경수술 후 경과를 예측할 수 있는 인자가 될 수 있으리라 생각된다.

1. Bhattacharyya N, Vyas DK, Fechner FP, Gliklich RE, Metson R. Tissue eosinophilia in chronic sinusitis: Quantification techniques. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2001;127(9):1102-5.

2. Dhong HJ, Ha BS, Rho HI, Bang EG, Lee CK. Histologic characteristics of chronic sinusitis with asthma. Korean J Otolaryngol-Head Neck Surg 2002;45(9):878-83.

3. Hoover GE, Newman LJ, Platts-Mills TA, Phillips CD, Gross CW, Wheatley LM. Chronic sinusitis: Risk factors for extensive disease. J Allergy Clin Immunol 1997;100(2):185-91.

4. Zadeh MH, Banthia V, Anand VK, Huang C. Significance of eosinophilia in chronic rhinosinusitis. Am J Rhinol 2002;16(6):313-7.

5. Sugai T, Sakiyama Y, Matumoto S. Eosinophil cationic protein in peripheral blood of pediatric patients with allergic diseases. Clin Exp Allergy 1992;22(2):275-81.

6. Zimmerman B. Clinical experience with the measurement of ECP: Usefulness in the management of children with asthma. Clin Exp Allergy 1993;23 Suppl 2:8-12.

7. Rhyoo C, Jung MK, Lee JH. The clinical significance of Lund-Mackay CT staging system in assessing the severity of chronic rhinosinusitis. Korean J Otolaryngol-Head Neck Surg 2001;44(8):837-41.

8. Venge P. Serum measurements of eosinophil cationic protein (ECP) in bronchial asthma. Clin Exp Allergy 1993;23 Suppl 2:3-7.

9. Bousquet J, Chanez P, Lacoste JY, Barneon G, Ghavanian N, Enander I, et al. Eosinophilic inflammation in asthma. N Engl J Med 1990;323(15):1033-9.

10. Van Zele T, Claeys S, Gevaert P, Van Maele G, Holtappels G, Van Cauwenberge P, et al. Differentiation of chronic sinus diseases by measurement of inflammatory mediators. Allergy 2006;61(11):1280-9.

11. Di Lorenzo G, Drago A, Esposito Pellitteri M, Candore G, Colombo A, Gervasi F, et al. Measurement of inflammatory mediators of mast cells and eosinophils in native nasal lavage fluid in nasal polyposis. Int Arch Allergy Immunol 2001;125(2):164-75.

12. Scavuzzo MC, Fattori B, Ruffoli R, Rocchi V, Carpi A, Berni R, et al. Inflammatory mediators and eosinophilia in atopic and non-atopic patients with nasal polyposis. Biomed Pharmacother 2005;59(6):323-9.

13. Kramer MF, Ostertag P, Pfrogner E, Rasp G. Nasal interleukin-5, immunoglobulin E, eosinophilic cationic protein, and soluble intercellular adhesion molecule-1 in chronic sinusitis, allergic rhinitis, and nasal polyposis. Laryngoscope 2000;110(6):1056-62.

14. Beppu T, Ohta N, Gon S, Sakata K, Inamura K, Fukase S, et al. Eosinophil and eosinophil cationic protein in allergic rhinitis. Acta Otolaryngol Suppl 1994;511:221-3.

15. Wei JL, Kita H, Sherris DA, Kern EB, Weaver A, Ponikau JU. The chemotactic behavior of eosinophils in patients with chronic rhinosinusitis. Laryngoscope 2003;113(2):303-6.

16. Rasp G, Thomas PA, Bujia J. Eosinophil inflammation of the nasal mucosa in allergic and non-allergic rhinitis measured by eosinophil cationic protein levels in native nasal fluid and serum. Clin Exp Allergy 1994;24(12):1151-6.

17. Juntunen-Backman K, Järvinen P, Sorva R. Serum eosinophil cationic protein during treatment of asthma in children. J Allergy Clin Immunol 1993;92(1 pt 1):34-8.