교신저자：정연훈, 442-749 경기도 수원시 팔달구 원천동 산 5번지  아주대학교 의과대학 이비인후과학교실
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서     론

   이명은 전체인구의 약 17%, 특히 노인층에서는 약 1/3에서 나타날 정도로 흔한 질환이며, 이중 약 20%정도는 치료를 요한다. 이명이 이렇게 삶의 질에 영향을 미치는 질환임에도 불구하고 아직까지 그 발생기전이 정확히 밝혀져 있지 않다. 국소마취제와 그 유도체,¹⁾²⁾ 항경련제,³⁾⁴⁾ 신경안정제,⁵⁾ 항우울제,⁶⁾ 은행잎추출제⁷⁾ 등의 약물치료와 차폐기, 전기자극, 정신치료 등이 사용되고 있으나 아직까지는 그 효과가 미진하여 환자와 의사 모두에게 고치기 힘든 증상으로 인식되어 있다. 
   최근 내유모세포와 구심성신경 시냅스에서 이명이 발생하고,⁸⁾⁹⁾ 흥분성 신경전달물질로 알려진 glutamate가 이명에 관여하며,¹⁰⁾ glutamate 수용체로 NMDA(N-methyl-d-asparate)와 AMPA(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazone-propionic acid)가 보고되었다.¹¹⁾ 이는 곧 glutamate 신경전달물질을 차단하면 이명의 발생을 줄일 수 있다는 것을 의미한다. 즉 glutamate의 길항제를 이용하거나 glutamate 수용체의 길항제를 이용하여 신경전달을 차단할 수 있고, 이명발생을 막을 수 있을 것이다. 이러한 가설은 Oestreicher 등이 기니픽을 이용하여 와우내에 직접 glutamate 길항제를 투여하여 실험한 예에서 그 가능성을 제시하였다.¹²⁾ 
   저자들은 이러한 가설 하에 주관적인 이명이 있는 환자에게 glutamate의 길항제인 caroverine hydrochloride와 선택적 NMDA 수용체 길항제인 memantine hydrochloride를 사용하여 그 효과를 분석하고 이명의 치료에 새로운 치료적 접근을 모색하고자 하였다.

재료 및 방법

   1998년 5월부터 2000년 6월까지 방문한 주관적인 이명을 가진 환자를 대상으로 하였으며 전도성 난청, 외상, 메니에르병, 후미로성 병변, 박동성 이명, 귀수술의 과거력을 가진 경우는 제외하였다. 환자들은 정확한 과거력, 이학적검사 외에 이명에 대한 설문지(Table 1),¹³⁾ 순음청력검사, 임피던스 청력검사, 이명청력도와 뇌간유발 청력검사 등을 시행하였고 필요에 따라 자기공명영상이나 컴퓨터단층촬영을 시행하였다. 임피던스 청력검사는 모두 정상이었고 후미로성 병변을 제외하기 위해 시행한 뇌간유발청력검사, 자기공명영상촬영이나 컴퓨터단층촬영에서 모두 정상이었다.
   위약효과를 확인하기 위해서 생리식염수 100 ml를 20~30분 사이에 정맥주사하여 이명의 변화가 없는지 확인 후에 생리식염수 100 ml와 caroverine hydrochloride(Spamon^®) 120 ml 혼합액을 정맥주사하여 이명의 변화 유무를 기입하도록 하였다. 1주 간격으로 2회 주사를 원칙으로 하였으며, 한번의 투여로 이명이 완전히 소실된 경우는 다시 약물투여를 하지 않았다. 2회 투여 후 외래 방문시에 설문지를 통하여 그 효과를 판정하였다. 설문지는 모두 25개의 항목으로 자주 그렇다는 1점, 가끔은 2점, 아니다는 3점으로, 최소 25점, 최대 75점으로 그 합계를 내어 치료전후를 비교하여 점수가 5점 이상 증가한 경우를 효과가 있다고 판정하였다.¹³⁾ 이상의 caroverine hydrochloride 치료로 증상의 변화가 없었던 20명을 대상으로 생리식염수 100 ml와 memantine hydrochloride(Akatinol^®) 10 mg 혼합액을 5일간 정맥주사하여 이명의 호전 여부를 위와 같은 방법으로 판정하였다. 총 188명을 대상으로 하였으며 그 중 추적관찰이 되지 않았거나 설문지에 응하지 않은 35명을 제외한 153명의 나이, 성별, 부위, 기간, 이명의 양상, 난청의 종류, 동반된 증상, 청력검사의 결과를 후향적으로 분석하였다. 상관관계를 검증하기 위한 통계적 방법은 chi-square와 t-test를 이용하였다.

결     과

   추적관찰이 가능했던 153명의 환자 중 남자는 89명, 여자는 64명이었으며, 평균연령은 45.8세(18~76세)였고, 우측이 56명, 좌측이 58명, 양측이 39명의 분포를 보였다. 이명을 호소한 기간은 최소 1일에서 최대 20년까지 다양한 분포를 보였고 평균 27.5개월이었다.
   Caroverine hydrochloride의 경우 153명의 환자 중 55명(35.9%)에서 효과를 보였다. Memantine hydrochloride를 사용한 경우에서는 caroverine hydrochloride에 반응을 보이지 않은 환자 20명 중 11명(55.0%)에서 효과를 보였다. 전제환자의 치료전 설문지의 평균점수는 56.1점이었고, 치료후는 61.2점 이었다(p=0.026). Caroverine hydrochloride 사용의 부작용으로는 우려하였던 중추신경계에 미치는 작용은 나타나지 않았고, 24명(15.7%)에서 경미한 현훈, 오심, 구토, 두통, 심계항진, 두드러기, 안면 홍조, 근육통 등이 나타났으나 이것 모두 오래 지속되지는 않았다. 또 memantine hydrochloride의 경우 부작용을 호소하는 환자는 없었다.
   Caroverine hydrochloride에 대한 반응 여부에 따라 효과군과 비효과군으로 나누어 보았을 때, 성별, 연령, 이명의 방향, 골도 역치 등은 차이가 없었고, 이환기간은 통계학적으로 의미있는 결과는 아니지만 효과 군에서 기간이 짧은 경향을 나타내었다(Table 2). 이명의 양상은 기계적인 소리, 바람소리, 파도소리, 비오는 소리, 벌레우는 소리 등으로 구분하였고 효과군과 비효과군 모두에서 기계적인 소리와 벌레우는 소리가 많은 것으로 나타났으나 양군간의 통계적 차이는 없었다(Table 3). 동반된 청력손실을 살펴보면 고주파로 갈수록 손실을 나타내는 하강형의 경우가 가장 많았으나, 양군간의 통계적 유의성은 없었다(Table 4). 이명청력도의 경우 시행 당시 이명이 없었던 경우를 제외하고는 모든 환자에서 측정되었다. 이명의 주파수를 살펴보았을 때 효과군과 비효과군 모두에서 4 KHz와 8 KHz의 고주파수에서 가장 많이 나타났고(Table 5), 그 크기(loudness)는 효과군과 비효과군 모두에서 10 dBSL이내가 가장 많았으나, 두 군 사이에 의미있는 차이는 보이지 않았다(Table 6).

고     찰

   이명환자 중 약 20%는 치료를 요하는 경우이나 아직까지 그 기전이나 치료는 알려져 있는 것이 많지 않고 뚜렷한 것이 없는 상태이다. 치료로 사용하고 있는 것으로는 리도카인과 그 유도체인 tocainide가 처음으로 사용되었으나 짧은 효과와 그 심각한 심혈관계 부작용 때문에 지금은 쓰이지 않고 있는 실정이다.¹⁾²⁾ 그 이후 이명을 우울증과 연관시켜 삼환계 항우울제를 사용하기도 하고, 항경련제, 진정제, 은행잎추출제, 이뇨제 등의 약물치료와 차폐기, 전기자극, 초음파, 최면술, 정신치료 등 많은 치료가 시도되었으나 그 효과는 미미하였다.^{1)2)3)4)5)6)7)8)}
   1980년 Tonndorf는 세포막이나 탈락된 부동섬모(stereocilia)에서의 화학적 불균형에 의해 나타나는 유모세포와 그 신경의 과작용에 의해 이명이 나타난다고 하였다.¹⁴⁾ 그 이후 Liberman과 King 등은 소음, aminoglycoside에 의해 청신경 단섬유(single fiber)의 자발성 활성도(spontaneous activity)가 떨어지고 이로인해 주위의 증가된 활성도를 가진 정상세포를 억제 못하여 이명을 발생시킨다고 하였다.¹⁵⁾ Eggermont 등은 와우 기저막의 고실계근(Scala tympani)쪽으로의 비정상적인 이동으로 인한 활동항진에 의해 이명이 발생한다고 하였다.¹⁶⁾ 이러한 연구결과 외에도 외유모세포의 손상, 칼슘의 역할 등 여러 가지 가설이 발표되어왔다. 1983년 Ehrenberger와 Brix 등에 의한 연구결과에 의하면 주관적 이명은 주로 내유모세포와 그 구심성신경의 접합부에서 생긴다고 하였고,⁸⁾ 1990년 Eggermont 등⁹⁾은 이 가설을 검증한 바 있다. 그 이후 중추신경계의 중요한 흥분성 신경전달물질의 하나인 glutamate가 내유모세포와 구심성신경 사이에 신경전달물질로 작용하고 시냅스하의 구심성 수상돌기막(subsynaptic afferent dendritic membrane) 부위에 glutamate의 ionotropic 수용체인 NMDA와 AMPA가 있어 glutamate의 작용을 조절한다고 하였다.¹⁰⁾ 이 NMDA와 AMPA는 이중 수용체계(dual receptor system)처럼 각각 청신경의 자발적인 탈분극과 소리로 유도된 탈분극(sound induced depolarization)을 결정하는데, 어떤 병적인 환경에서 자발적인 탈분극 양상은 소리로 유도된 양상을 닮게되어 이것을 이명으로 듣게 되고, 이때 gluatatmate는 신경독성작용을 유도하고 칼슘 또한 신경변성에 중요한 역할을 하게된다고 하였다.¹¹⁾ 1990년 Felix와 Ehrenberger¹⁷⁾는 동물실험에서 glutamate 길항제에 의해 이러한 자발적인 탈분극양상이 가역적으로 조절되는 것을 증명하였다. 이것에 착안하여 1997년 Denk¹⁸⁾ 등이 와우-시냅스 이명(Cochlear synaptic tinnitus, CST)이라는 개념하에 caroverine hydrochloride를 사용하여 이중맹검을 한 결과 63.3%에서 이명이 감소하였다. 이러한 효과를 나타내는 것은 약리학적으로 ionotropic glutamate 수용체를 조율하고 비정상적인 탈분극 현상이 나타나지 않도록 생리적으로 탈분극양상을 재정립하기 때문이라고 하였다.¹¹⁾ 하지만 이러한 치료에도 불구하고 이명이 완전히 소실되지 않는 것은 길항제가 ionotropic 수용체에만 효과를 나타내고 metabotropic 수용체에는 작용을 하지 않기 때문으로 생각된다.
   Caroverine hydrochloride는 quinoxaline 유도체로 그 동안 주로 경련성질환에서 사용하던 약품으로 와우와 그 구심성신경사이에서 작용하는 glutamate의 수용체에 대해 AMPA수용체에는 경쟁적으로, NMDA수용체에는 비경쟁적으로 작용하여, 특이적이지만 가역적인 길항제로 알려져있는 물질이다. Memantine hydrochloride는 오랫동안 파킨스씨 병과 치매의 치료제로 사용된 약으로 최근들어 항 glutamate 기능이 많이 알려진 약제이다. NMDA 수용체에 특이하게 비경쟁적으로 반응하는 길항제로 알려져 있으며, 본 연구에서 이 약제를 사용한 경우 증례는 많지 않았으나, 더 많은 이명치료 효과와 적은 부작용을 보였다. 하지만 이러한 약물들은 전신적으로 사용하게되면 본 연구에서는 나타나지 않았지만 과도한 흥분성 신경전달로 인한 치명적인 부작용이 나타날 수 있어 이러한 부작용을 예방하려면 전신투여보다는 국소적인 투여가 필요할 것으로 사료된다. 본 연구에 있어서 caroverine hydrochloride의 치료성적은 35.9%로 Denk 등¹⁸⁾의 연구에서보다는 치료성적이 나빴으나, 전신적인 중추신경계의 부작용은 없었으며, 24명에서 경미한 부작용이 있었으나 그 지속시간은 오래되지 않았다. 이러한 차이는 아마도 대상군에 따라 약리작용의 차이가 있음을 보이는 것으로 생각할 수 있다. 따라서, 본 연구는 향후 caroverine hydrochloride의 치료대상에 대한 선별과 적절한 용량조절에 대한 기초자료를 제시하였다고 의의를 둘 수 있다. 본 연구에 있어서는 전신적인 약물치료만을 보고 하였으나, 최근 Oestreicher 등은 memantine hydrochloride를 기니픽의 와우에 국소적으로 적용하여 효과를 증명한 보고도 있어¹²⁾ 이에 대한 계속적인 연구가 이루어져야 할 것으로 사료된다.
   일반적으로 이명치료의 위약효과는 많게는 30%까지 보고되고 있다.¹⁹⁾ 그만큼 이명치료에 대한 객관적인 결과분석이 쉽지 않은 것이 사실이다. 본 연구는 약물투여 군의 결과를 대조군 또는 위약투여 군과 비교하고 있지 못한 한계를 지니고 있다. 따라서 본 저자들은 이를 극복하기 위해서 해당환자에 대한 개별적 위약효과를 시험하고 연구대상에서 배제시킴으로써 객관성을 최대화시키려 했다. 즉, 본 연구에서는 약을 infusion하기 이전에 환자 모르게 생리식염수만을 정맥주사하여 환자의 이명변화를 확인하였으며, 이때 이명개선이 있다고 호소하는 환자는 결과분석에서 제외시켰다. 즉 생리식염수의 위약효과에 반응하지 않은 환자에서만 caroverine을 투여하였고 이를 대상으로 분석하였다. 아울러 memantine의 경우에서도, caroverine에 대해서 효과가 없었던 환자만을 대상으로 memantine을 투여함으로써 어느정도 위약효과를 배제시켰다고 사료된다. 본 연구에서는 caroverine이 35.9%, mementine이 55.0%의 효과를 보이고 있음으로 이들 약의 향후 임상적 적용가능성이 있는 것으로 사료된다.

결     론

   Glutamate 길항제인 caroverine hydrochloride(Spamon^®)와 memantine hydrochloride(Akatinol^®)는 주관적 이명을 가진 환자에서 부분적인 효과를 보일 수 있는 약제 중의 하나로 사료된다. 본 연구의 결과상 연령, 성별, 이명의 부위, 이명의 특징, 골도 역치, 주파수, 크기, 그리고 이명의 이환기간 등은 효과군과 비효과군 사이에 차이가 없었다. 단지 효과군에서 이명의 이환기간이 짧은 경향을 보여 더 많은 연구가 필요할 것으로 생각되며, 향후 glutamate 길항제를 사용할 수 있는 이명 환자의 적응증을 구체화하는 연구가 계속되어야 할 것으로 사료된다.

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