교신저자：이한국, 602-702 부산광역시 서구 암남동 34번지  고신대학교 의과대학 이비인후과학교실
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서     론

   비인강암은 비인두의 상피세포에서 발생하는 종양으로 북아메리카에서는 전체 암종 중에서 0.25%에서 발생하는 반면 중국인에서는 18%에서 발생한다.¹⁾ 우리 나라에서는 두경부 악성종양 중 7.2~23.1%로 보고되고 있다.¹⁾²⁾ 북아메리카와 비교해서 홍콩과 타이완을 포함한 중국의 남부 광동지역에서 50배 정도 높은 발생빈도를 나타내며, 북아프리카, 중동, 알래스카, 말레이시아에서도 많이 보고되고 있다.³⁾ 
   비인강암은 다른 부위의 두경부 종양에서처럼 동일한 해부학적 위치에서 발생하지만 Epstein-Barr 바이러스의 연관성과 조직학적으로 미분화암종이 많이 발생한다는 것이 다른 두경부종양과의 구별점이다.^1)3)4)5) 임상적으로 다른 점은 국소전이와 원격전이가 많다는 것이다.⁵⁾⁶⁾ 1992년에 발표된 4판 AJCC 병기분류법(the 4th Edition of the American Joint Committee on Cancer Staging System, 1992, 이후 4판 AJCC 분류법, Table 1)은 미국과 유럽을 중심으로 사용된 방법으로 이 분류법의 단점은 환자의 80% 이상에서 3기와 4기로 분류되기 때문에 각 병기별로 대등한 분류가 이루어지지 않아 이에 따른 각 병기별 예후판정이 제대로 이루어지지 않았다.⁷⁾ 
   홍콩을 중심으로 일부 아시아 지역에서는 Ho 병기분류법(the Ho's Staging System, 1978, 이후 Ho 분류법, Table 2)이 많이 사용되었다.⁸⁾ 이들 분류법의 차이점은 첫째, 4판 AJCC 분류법은 T 범주(primary tumor)를 네단계로 구별하였으나 Ho 분류법은 세단계로 구분하였으며 둘째, 4판 AJCC 분류법은 N 범주(lymph node metastasis)를 림프절 크기와 수 그리고 반대측 림프절 침범 유무로 구별한 반면 Ho 분류법은 해부학적 위치에 따라 상부 경부와 하부 경부를 침범한 경우로 구분하였다.
   Ho 분류법과 4판 AJCC 분류법의 예후를 판정하는 인자를 중심으로 국제적인 논의 끝에 1997년에 5판 AJCC 병기분류법(the 5th Edition of American Joint Committee on Cancer Staging System, 1997, 이후 5판 AJCC 분류법, Table 3)이 발표되었다.⁹⁾ 
   이에 저자들은 비인강암으로 치료받았던 환자들의 기록을 후향적 분석을 통해 Ho 분류법, 4판 AJCC 분류법과 5판 AJCC 분류법을 비교함으로써 5판 AJCC 분류법의 가치를 평가하고 T범주와 N범주에 따른 예후인자를 알아보고자 하였다.

대상 및 방법

대  상
   1986년부터 1999년까지 고신대학교 복음병원에서 비인강암으로 진단되어 치료받은 150명의 환자 중에서 정확한 예후판정을 위해 세계보건기구(WHO) 병기분류 I형 각화성 편평상피암종은 제외한 II형 비각화성 편평상피암종과 III형 미분화암종을 대상에 포함시켰으며 II형과 III형 중에서 경부전산화단층촬영, 간초음파, 골주사를 시행하여 정확한 병기분류가 가능하고, 원격전이가 없었던 50명을 대상으로 후향적 조사를 시행하였다. 남녀 비는 각각 32：18(1.7：1)이었으며 연령분포는 16~74세로 평균 50세였다. 모든 환자에서 cisplatin과 5-fluorouracil을 이용한 1~3차례의 유도화학요법과 후에 과분할 방사선치료(hyperfractionation radiotherapy, 115~135 cGy/fraction, 2 fractions/day, 10 fractions/week)를 시행하였다. 총 방사선량은 6~7주에 걸쳐 60~70 Gy를 조사하였고 추적기간은 방사선 치료를 마친 시점으로부터 환자가 사망하였거나 마지막 검사를 받은 날까지로 하였으며 평균 추적기간은 51개월이었다.

방  법
   의무기록지와 방사선학적검사를 토대로 병기, 조직학적검사, 그리고 치료결과 등을 후향적으로 조사하였으며 병기분류의 비교를 위해서 Ho 분류법과 4판, 5판 AJCC 분류법으로 재평가하였다. 병기분류법별로 T 범주, N 범주, stage에 따른 질병특이생존율(disease specific survival)을 분석하였다. 질병특이생존율은 비인강암으로 사망한 예를 사망(event)으로 하였으며, 다른 원인으로 사망한 예는 생존(censored)으로 분류하였다. 생존율은 Kaplan-Meier법으로 계산하였고 Log-rank 방법에 의거하여 통계적 유의성을 비교하였으며 p-values<0.05 이하를 통계적으로 의미 있는 것으로 분석하였다. 3년 생존율과 5년 생존율은 생명표법으로 분석하였다.

결     과

   각각의 병기 분류법에 따른 T 범주, N 범주, 그리고 stage 별 분포상황은 Table 4, 5와 같다. 4판 AJCC 분류법에서는 stage IV가 74%, Ho 분류법에서는 stage III가 58%를 차지한 반면 5판 AJCC 분류법에서 전반적으로 T 범주와 N 범주의 병기가 낮아짐으로서 stage 분류가 균등한 크기로 나누어지는 것을 보여주고 있다.

Stage 범주의 비교
   5판 AJCC 분류법은 다른 분류법보다 stage 별로 생존곡선의 분해능이 높았으며 Log-Rank test에서 S1, S2, S3, S4간의 통계적 의미는 없었으며 조기암군(stage I-II)과 진행된 암군(stage III-IV)으로 분류 시에 통계적으로 의미 있는 결과를 나타내었다(p<.01, Fig. 1A). Stage에 따른 3년, 5년 생존율은 각각 83.7%, 63.4%이었다. 4판 AJCC 분류법에서는 stage 별로 생존곡선이 분명하게 구별되지 않았으며 통계적 유의성도 없었다(Fig. 1B). Ho 분류법에서는 5판 AJCC 분류법에서와 유사한 결과를 나타내었고 조기암군(stage I-II)과 진행된 암군(stage III-IV)사이에 통계적으로 의미 있는 결과를 나타내었다(p<.01, Fig. 1C).

T 범주의 비교
   5판 AJCC 분류법에서 T1, T2, T3, T4의 5년 생존율은 각각 77.9%, 68.5%, 36.8%, 34.6%이었으며 T3와 T4 곡선에서 일부 겹치는 부분을 제외하고는 T 범주별 생명곡선의 구별이 가능하였으며 T1-2군과 T3-4군으로 구분시 이 두 군 사이에 통계적 유의성을 나타내었으며(p.<01, Fig. 2A), T1-3군과 T4군으로 구분 시에도 통계적 유의성을 나타내었다(p<.05). 4판 AJCC 분류법에서는 T 범주별로 생명곡선이 구별되지 않았으며 통계적 유의성도 없었다(Fig. 2B). Ho 분류법에서는 3년 전후에서 T1곡선과 T2곡선이 겹치는 것을 제외하고는 전체적으로 생명곡선의 구별이 가능하였으며 Log Rank 분석에서도 T1과 T3 사이(p<.01), T2와 T3사이(p<.05)에 통계적 유의성을 나타내었다(Fig. 2C).

N 범주의 비교
   5판 AJCC 분류법에서 N0, N1, N2, N3의 5년 생존율은 각각 80.0%, 72,9%, 61.7%, 35.1%이었으며, N 범주별 생명곡선은 뚜렷하게 구별되지는 않았다. N0-1군과 N2~3군으로 구분시 생명곡선은 뚜렷하게 구별되었으며 이 두 군 사이에 통계적 유의성을 나타내었다(p<.05, Fig. 3A). 4판 AJCC 분류법에서는 N 범주별로 구별되지 않았으며 통계적 유의성도 없었다(Fig. 3B). Ho 분류법에서 N 범주별로 구별이 가능하였고 N0-1군과 N2-3군으로 구분시 두 군 사이에 통계적 유의성을 나타내었으며(p<.01, Fig. 3C), N0-2군과 N3군으로 구분시 통계적 유의성을 나타내었다(p<.01).

고     찰

   비인강암은 역학적, 병리학적, 임상적 관점에서 그리고 종양치료에서 다른 두경부종양과는 많은 차이를 나타내고 있다. 대부분의 환자에서 질병 초기에는 특이한 증상이 없으며 경부림프선종창, 이충만감, 청력감소, 비출혈, 비폐색 등의 증상을 간과함으로써 진단이 늦어지게 된다. 비인강암의 발생은 인종간의 차이가 심하며 대만을 포함한 중국 남부에 많이 발생한다. 대만 남성에서 발생하는 가장 흔한 암종이며 대만 여성의 세 번째로 많은 종양이다. 중국인에서 비인강악성종양을 일으키는 유전자표지(marker)는 HLA-A2, Bw46, B17 조직적합성 유전자좌(histocompatibility locus)에 있는 것으로 생각되어진다. 이 질환과 관련된 다른 요소로는 EB 바이러스, polycyclic hydrocarbons, 훈제 어류에서 나오는 nitrosamines, 만성 부비동 감염, 불결한 구강위생 등이 관여한다. EB 바이러스에 대한 혈청검사로는 IgA antibodies to viral capsid antigen과 IgA antibodies to early antigen이 대표적이며 세계보건기구분류 I형(각화성 편평상피세포암)보다는 II형(비각화성 편평상피암)과 III형(미분화암)에서 매우 특이적인 양성반응을 보이며 이를 조기진단에 이용하기도 한다. ADCC(an-tibody dependent cellular cytotoxicity)역가는 II형, III형의 임상경과를 예측하는 지표로 사용되지만 아직 상업적으로 이용되지는 않고 있다.¹⁾¹⁰⁾ 
   1997년 5판 AJCC 분류법이 발표된 이래 우리 나라를 비롯하여 서구 여러 나라에서는 이 분류법을 사용하고 있으며 홍콩이나 중국 광동지역에서는 여전히 Ho 분류법이 많이 이용되고 있다.⁹⁾ AJCC 병기분류법은 5판이 발표되기 전까지 1977년, 1983년, 1988년, 1992년에 걸쳐 4번의 개정이 있었다. 1977년 첫 번째 분류는 T 범주의 경우 원발종양의 가장 큰 직경에 의해 분류하였으며 그 이후 해부학적인 침범정도에 따라 분류하였다.⁹⁾¹¹⁾ 
   4판 AJCC 분류법의 경우 거의 대부분의 환자가 stage IV로 분류되고 stage I, II 그리고 III의 곡선이 거의 비슷하여 예후판정을 적절하게 할 수 없었다.¹²⁾ Ho 분류법은 이전에 발표되었음에도 불구하고 4판 AJCC 분류법과 비교해서 좀더 균등한 배분이 이루어졌으며 5판 AJCC 분류법은 이 두 병기분류법을 바탕으로 병기 분류가 이루어졌다.^6)9)12) Chua 등¹³⁾의 연구결과에서 5판 AJCC 분류법이 다른 2개의 분류보다 더 균등한 배분을 보여 더 우수한 분류라고 하였고, 본 연구에서도 5판 AJCC 분류법이 stage별로 각각 12%, 30%, 36%, 22%로 가장 균등한 배분을 보였다(Table 4).
   Ho 분류법과 4판 AJCC 분류법은 2가지 주요한 차이점이 있다. 첫째로 Ho 분류법에서 종양이 비인강 내에 국한된 경우를 모두 T1으로 분류시킨 반면 4판 AJCC 분류법에서는 비인강암을 소단위로 나누어 다른 소단위로 침범이 있을 경우를 T2로 정의하였다.¹²⁾¹⁴⁾ 둘째로 Ho 분류법에서는 림프절을 해부학적인 위치에 따라 갑상절흔보다 상부경부는 N1, 하부경부는 N2, 쇄골상부와 피부침범은 N3로 정의한 반면 4판 분류법에서는 림프절 크기와 수 그리고 반대측 경부 전이여부를 기준으로 하였다.¹³⁾¹⁵⁾ 5판 AJCC 분류법에서 비인강암이 비인강 내에 국한되어 있는 것을 T1으로 정의하였다. Teo 등⁶⁾⁸⁾은 4판 AJCC 분류법에서 T1과 T2사이에 생존율의 차이가 없다고 하여 5판 AJCC 분류법에서 이들을 T1으로 병합한 이론적 근거를 제시하였다. Ho 분류법에서 T3와 4판 AJCC 분류법의 T4로 분류된 것을 5판 AJCC 분류법에서는 골구조를 침범한 경우는 T3로 두개내 침습과 뇌신경을 침범한 경우를 T4로 분류하였는데, 본 연구에서도 5판 AJCC 분류법의 경우 T1-2군과 T3-4군 사이, T1-3군과 T4군 사이에 생존율 분석에서 유의한 결과를 나타내었다. Tamori 등⁶⁾은 T4가 의미 있게 생존율에 영향을 미친다고 하였고, Teo 등¹⁶⁾은 Ho 분류법에서 종양의 뇌신경 침범의 경우를 T3c로 두개내 침습의 경우를 T3b로 구분하였지만 모두 T3 범주에 속해있기 때문에 생존율을 판단하는데는 다소 부족함을 보고하였다. 하지만, 5판 AJCC 분류법에서는 T3a와 T3b를 T3로, T3c를 T4로 분리시켜 예후에 차이가 있음을 보여주고 있다.
   그러나, 비인강암의 병기분류에 있어 T 범주의 진행정도가 N 범주와 상관관계가 없어 T 범주나 N 범주 단독으로 연관된 생존율을 구하는 것은 그 의미가 적다는 주장도 있다.¹⁾¹⁷⁾ 하지만, 비인강암의 원발부위의 종양의 크기 즉, T 범주가 예후 인자에 중요한 요소라고 주장하거나, N 범주에 따라 예후의 차이를 보인다는 보고도 있다.^{1)17)18)19)20)} 
   4판 AJCC 분류법에서는 N 범주가 환자의 예후를 예측하는데 유의성을 나타내지 않았으나, Ho 분류법에서는 N 범주가 N0-1군과 N2-3군으로 구분한 경우와 N0-2군과 N3군으로 구분한 그룹에서 통계적 의의를 가져 갑상절흔(thyroid notch)을 기준으로 이보다 하부에 침범한 경우 그리고 쇄골상와(supraclavicular fossa)까지 내려오거나 피부를 침범한 경우에 예후가 나쁨을 알 수 있었다. 그리고, 5판 AJCC 분류법에서는 N0-1군과 N2-3군 사이에 통계적 의의를 나타내어 양측성 혹은 편측성 유무가 비인강암의 생존율에 의미 있게 영향을 미침을 알 수 있었다. 또한 5판 AJCC 분류법에서 N0, N1, N2, N3의 5년 생존율이 각각 80.0%, 72,9%, 61.7%, 35.1%로 N 범주가 커짐에 따라 그 생존율이 감소함을 알 수 있었으나 각각의 통계적 의의는 없었다. Lee 등¹⁵⁾은 5020명의 환자를 대상으로 Ho와 4판 AJCC 분류법을 이용하여 림프절 전이를 비교하였는데, 림프절의 크기, 다발성, 그리고 양측성 여부로 분류한 4판 AJCC 분류법이 Ho 분류법보다 예후의 정확성을 더 개선시켰다고 하였고, Neel 등¹⁰⁾은 하부경부 림프절 전이시 예후에 나쁜 영향을 미친다고 보고하였으며 많은 보고들에서도^1)8)14) 이와 유사한 결과를 보여주고 있다. 본 연구에서도 위의 결과들과 같이 Ho 분류법에서 N 범주에서 상부와 하부경부림프절 사이에 예후의 차이에 통계학적인 유의성을 보여주고 있고, 5판 AJCC 분류법에 의한 경우 양측성 여부에 의해 예후에 확연히 차이를 보이고 있어 경부 림프절 전이의 경우 양측성과 상하여부가 예후에 영향을 미침을 알 수 있었다. 하지만, Tamori 등⁶⁾은 N 범주의 차이가 환자의 예후에는 영향을 미치지 않았다고 하였다. 그는 5판 AJCC 분류법에서 N3가 예후에 나쁜 영향을 미치지 않았는데, 그 이유로 방사선 치료 후에 남아있는 경부 림프절 전이는 경부곽청술로 구제될 수 있지만 원발부위의 경우 그 다음 치료 방법을 찾기가 어렵기 때문이라고 하였다.
   결론적으로 Ho 분류법과 4판 AJCC 분류법이 stage III와 stage IV의 한곳에 편중되어있는 것을 5판 AJCC 분류법에서는 병기별 고른 분배를 나타내도록 하였으며 이로 인해 환자의 생존율 예측에 의미 있는 결과를 보였다.

결     론

   본 연구결과에서 4판 AJCC 분류법에서 stage III와 IV에 집중되어있던 환자의 군을 5판 AJCC 분류법에서 고르게 재분배하였고, N 범주의 분류도 절대적인 크기에 따른 예후의 변화보다는 해부학적인 위치 즉 양측성여부에 대한 분석을 하여 그 통계학적인 유의성이 있음을 확인할 수 있었다. Ho 분류법에서는 N2, N3군에서 즉 하부경부에 림프절 전이가 있을 시 그 예후가 불량하다는 사실을 확인할 수 는 있었으나 두개저침습과 두개내침습을 모두 T3에 포함시켜 결과적으로 stage III와 IV인 진행된 암으로 환자의 수가 너무 집중되어 있어 그 예후를 예측하기에는 다소 5판 AJCC 분류법보다 떨어짐을 알 수 있다. 결과적으로 5판 AJCC 분류법이 4판 AJCC 분류법과 Ho 분류법보다 비인강암의 예후를 예측함에 있어 더 우수한 분류로 생각되어 진다.
   또한 그 예후의 평가로서 병기에 따른 뇌신경침습이나 두개내침습이 있을 경우와 림프절의 전이가 양측성 또는 하부경부에 있을 경우 비인강암의 예후가 특히 떨어지는 것으로 원발부위 주위 조직으로의 광범위한 침습이나 경부 림프절 전이의 해부학적인 위치가 예후에 많은 영향을 미침을 알 수 있다.

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