교신저자：성명훈, 110-744 서울 종로구 연건동 28번지 서울대학교 의과대학 이비인후과학교실
              전화：(02) 760-2447-8 · 전송：(02) 745-2387 · E-mail：mwsung@snu.ac.kr

서     론

   구개편도와 아데노이드는 기도와 소화기가 시작하는 입구에 위치하여 외부로부터 들어오는 병원체에 대항하여 면역반응을 일으킨다. 이들은 위장관의 Peyer반과 같이 점막관련 림프조직(mucosa-associated lymphoid tissue, MALT)으로 림프구를 비롯한 면역세포를 포함하는 이차 면역기관이다.¹⁾ 이들의 면역학적 역할에 대하여는 주로 항체 생산에 관여하는 B 림프구의 면역기전을 중심으로 연구가 진행되어 왔다. 최근 바이러스감염과 종양에 대한 면역반응의 초기 단계인 자연면역(innate immunity)에서의 세포의존성 면역반응(cell-mediated immunity)의 역할에 대한 관심이 증가하고 있으나 MALT의 세포의존성 자연면역 기능에 대해서는 아직 잘 이해되지 않고 있다. 자연면역에서 중요한 역할을 하는 세포들로는 자연살해세포(Natural Killer cell), γδ T세포, CD5⁺ B세포 등이 있는데 최근에 이들 세포들은 점막면역의 초기 단계에 중요한 역할을 할 것으로 관심을 끌고 있다.²⁾
   T세포는 수용체의 유형에 따라 크게 α β T세포와 γδ T세포의 두 군으로 나누는데 γδ T세포는 대조직적합성복합체(major histocompatibility complex, MHC)와 함께 항원을 인식하나 γδ T 세포는 MHC에 제한이 없고 항원처리과정(antigen processing)이 필요하지 않다.³⁾ γδ T 세포는 장, 잇몸, 아데노이드나 편도와 같은 체내의 여러 다른 해부학적 구조물들의 상피 내에 위치하여 항원 자극에 반응해 여러 림포카인과 세포 융해 활동을 나타낸다.⁴⁾ 또한 γδ T 세포는 상피세포의 성장과 IgE 반응을 조절하고 B세포의 면역글로블린 아형 전환(isotype switching)을 촉진한다고 알려져 있다.⁵⁾⁶⁾
   B세포는 CD5 양성인 B- 세포와 음성인 B-2세포로 크게 나누는데 B-1세포는 T세포 의존성 B세포 반응과는 관계없이 별개의 B세포 분화를 보인다.⁷⁾ 또한 IgM을 자발적으로 분비하여 자연면역(innate immunity)에 기여할 뿐만 아니라 종종 자가항원과 반응하여 일부 자가면역질환이나 백혈병에서 의미 있게 증가되어 있다.⁸⁾
   NK 세포는 자연면역에 관여하는 대표적인 림프구로 바이러스에 감염된 세포나 종양세포를 융해시키며 인터페론감마(interferon-γ, IFN-γ)를 분비해 대식세포의 포식기능을 강화하며 최근에는 면역기능 전체의 조율에도 관여할 가능성이 제시되고 있다.⁹⁾
   본 연구에서는 인체 구개편도와 아데노이드에서 세포의존성 자연면역 기능의 의미를 파악하고자 면역조직화학염색과 유세포분석(flow cytometry)을 통해 이에 관련될 것으로 추정되는 주요 세포인 NK 세포, γδ T세포, CD5 B세포에 대해 빈도와 분포에 대한 정량적 분석을 시행하였다.

재료 및 방법

조직의 채취
   특발성 아데노이드 및 편도비대로 진단 받아 전신마취 하에 수술을 받은 12명의 소아들로부터 구개편도와 아데노이드 조직을 얻었다. 소아의 나이는 4~8세(평균 5.4±1.6세)였고 알레르기나 잦은 편도염의 병력은 없었다. 또한 소아와 성인의 차이를 비교하고자 구개편도비대로 편도 절제수술을 받았던 5명의 성인(평균 나이 36.8±7.5세)에서도 구개편도 조직을 얻었다. 절제한 편도와 아데노이드 조직을 각각 두 개로 나누어 한 조각은 즉시 -70°C의 액체 질소에 넣어 면역조직화학염색을 시행할 때까지 보관하였다. 또 다른 조각도 즉시 항생제가 포함된 생리식염수에 담아 면역형광염색과 유세포분석을 위해 실험실로 보내어졌다. 또한 구인두의 후구개궁에서 작은 정상 조직을 얻어 -70°C의 액체 질소에 넣고 환자의 말초혈액 10cc를 heparinized syringe에 채취하였다.

단클론 항체
   본 실험에 사용된 단클론 항체들은 Table 1과 같다. 모든 단클론 항체들은 Becton-Dickinson(Mountain View, CA)으로부터 구입하였다.

면역조직화학염색
   면역조직화학염색을 위해 -70°C의 액체 질소에 보관한 조직을 꺼내어 4 μm 두께로 연속적인 냉동절편을 만들고 30분간 실온에서 말린 후 100% 알콜에 담가 10분간 고정하였다. 내인성 과산화효소의 활동을 억제하기 위해 실온에서 3% 과산화수소수에 3분간 담가 두었다. 절편을 0.2% 우혈청알부민과 PH 7.2의 0.2M phosphate buffered saline(PBS)에 담근 후 준비한 단클론 항체(적정희석비 CD5 1：200, γδ T 세포수용체 1：20, CD56 1：100)를 넣고 2시간 둔 후 PBS에 10분간 씻고 biotin-labled goat anti-mouse 이차 항체를 30분간 절편 위에 넣고 PBS에 10분간 씻었다. 마지막으로 streptavidine-hoarseraddish peroxidase을 넣고 30분 후에 PBS에 씻고 DAB-chromogen을 넣고 5분 후에 증류수로 세척하였다. 마지막 절편은 Mayer's hematoxylin으로 대조염색하였다. 연속적으로 절편된 구개편도와 아데노이드 조직 슬라이드에서 CD5, γδ T 세포수용체와 CD56 단클론 항체에 의해 염색된 각각의 세포 수를 계산하였다. 구개편도와 아데노이드 조직을 여포(follicle), 여포간(interfollicular), 여포덮개(follicular mantle), 상피와 상피하층 구획으로 나누고 각 지역의 다섯 군데에서 10×10의 칸이 있는 격자(Leitz)를 이용하여 400배 확대시야로 관찰되는 1,000개의 전체 세포 중에서 이상의 단클론 항체로 염색된 세포의 평균 숫자를 구해 백분율로 표시하였다. 또한 후구개궁에서 얻은 정상 인두점막조직에서도 이상의 세 가지 단클론 항체를 이용하여 면역조직화학염색을 시행해 아데노이드와 구개편도 조직과 비교하였다.

면역형광염색과 유세포분석
   생리식염수에 담아 둔 편도와 아데노이드 조직을 잘게 잘라 cell strainer를 통해 얻은 세포 부유액과 환자의 말초혈액에 3 cc의 Ficoll-Hypaque(Pharmacia, Uppsaoa, Sweden)을 각각 넣어 2000 rpm, 30분간 20°C에서 원심분리한 후 백혈구층(buffy coat)을 분리했다. 분리한 백혈구를 1200 rpm, 5분간 4°C에서 원심분리 후에 상층액은 버리고 침전된 백혈구를 RPMI1640 700 μm에 섞었다. 튜브에 fluorescein isothiocyanate(FITC)가 붙어있는 항CD3 항체와 phycoerythrin(PE)이 붙어있는 항 γδ T 세포수용체, anti-CD5-FITC와 anti-CD19-PE, anti-CD3-FITC와 anti-CD56-PE를 각각 3 μm씩 튜브에 나누어 넣고 백혈구 부유액을 각각의 튜브에 120 μm씩 넣었다. 또한 곰팡이균에 대해 항체를 갖는 PE-isotype과 FITC-isotype 3 μm을 튜브에 넣고 120 μm의 백혈구 부유액을 넣어 flow cytometry를 위한 음성대조군으로 삼았다. FITC와 PE을 섞은 세포 부유액을 1200 rpm에서 5분간 4°C에서 원심분리 후에 1% paraformaldehyde 500 μm로 재부유시키고 포일에 쌓아 FACS 실로 보내어 Becton-Dickinson FACStar Plus로 유세포분석을 시행하였다.
   관찰하고자 하는 CD5, γδ T세포수용체, CD56을 전방산란신호(forward scatter signal)로 삼고 CD3과 CD19를 측면산란신호(side scatter signal)로 삼아 두 가지 형광물질을 사용하여 점분포(dot blot)를 얻었다. 정량적 분석을 위하여 세포의 분포에 따라 네 가지 구획을 나누어 CD5/CD19와 γδ T 세포수용체/CD3의 분율과 CD56의 구획을 각각 계산하였다. 또한 정상 인두점막도 위와 같은 처리과정을 거처 아데노이드와 구개편도 조직의 결과와 비교하였다.

통계적 분석
   편도 조직에서 면역조직화학염색에 의해 계산된 각각의 세포 수에 대하여 각 구획 평균값의 차이를 비모수검정 통계법의 하나인 Friedman 검정으로 통계적 검정을 시행하였으며 p<0.05에서 유의수준을 정하였다. 통계 프로그램은 SPSS 9.0 for Windows를 사용하였다. 또한 편도, 아데노이드, 환자의 말초혈액에서 얻은 백혈구 부유액에서 유세포분석을 통해 구한 CD5⁺/CD19⁺, γδ T 세포/CD3⁺의 분율과 CD56 양성세포 구획에 대하여 Friedman 검정과 Wilcoxon signed rank 검정을 통해 각 영역간 평균치를 비교하였다. 또 소아와 성인의 구개편도조직과 혈액에서의 유세포분석상 각 세포들의 평균값의 차이를 Wilcoxon rank sum 검정을 통해 비교하였다.

결     과

면역조직화학염색
   구개편도와 아데노이드에서 세 가지 단클론 항체 중에서 CD5 단클론 항체에 의해 염색된 세포수가 가장 많았고 γδ T 세포와 CD56 양성세포는 CD5 양성 세포에 비해 극소수만이 염색되었다. CD5 양성세포는 주로 여포간과 상피하 구획에서 위치하였고 여포, 여포덮개와 상피에도 일부 발견되었다(Fig. 1). 상피와 상피하에 존재하는 CD5 양성세포는 상피의 기저층 근처와 상피-상피하 인접부에 주로 위치하였다. CD5 양성세포의 편도내의 각 구획간 위치의 비교에서 통계적으로 의미있는 차이를 보였고 여포와 여포덮개간 비교에서는 여포덮개에서 여포 구획에서보다 높은 세포 수를 나타내었다(p<0.01)(Table 2). 또한 후구개궁의 정상 인두점막에서도 CD5 양성세포가 상피와 상피하 구획에서 일부 발견되나 편도조직에서보다 소수만 관찰되었다.
   γδ T 세포와 CD56 양성세포는 상피와 여포간 지역에서 일부 발견되었고 몇 개의 양성세포가 군집을 이루고 있는 것이 관찰되었다(Figs. 2 and 3). CD56의 경우에는 매우 약하게 염색되었으며 여포의 배중심(germinal center)에서도 일부 발견되었다. 이는 400배 시야에서 보이는 전체 1000개의 세포 중 평균 10개 미만으로 CD5 양성세포에 비해 아주 극소수만이 관찰되었고 여포덮개와 상피하 지역에서도 간혹 1~2개의 양성세포가 발견되었다. 또 γδ T 세포와 CD56 양성세포는 정상 인두점막에서도 소수 보이고 극소수만이 구개편도와 아데노이드에서 관찰되어 면역조직화학 관찰을 통해 이들의 통계적 의미를 찾을 수는 없었다. CD5를 비롯한 이상의 세 가지 양성세포들의 아데노이드와 구개편도 두 조직간 분포양상은 비슷하여 이 두 조직간 분포의 통계적 차이는 없었다.
   성인의 구개편도조직에서 이 세포들의 분포양상과 세포수는 소아와 비교하여 통계적 차이를 보이지 않았다. 성인에서도 소아에서와 동일하게 CD5 양성세포가 여포간과 상피하 구획에서 가장 강하게 염색되었으나 γδ T 세포는 극소수만이 여포간 구획에서 발견되었다.

유세포분석
   소아에서 CD19 양성세포 구획 중 CD5⁺CD19⁺ 세포 구획의 분율은 구개편도에서 19.8±8.7%, 아데노이드에서 24.8±14.1%, 그리고 환자의 혈액에서 21.1±9.6%로 나타나 통계적으로 의미는 없었다(Fig. 4). CD3 양성세포 구획에서 CD3⁺ γδ T 세포 구획의 분율은 구개편도에서 2.2±1.4%, 아데노이드에서 2.4±1.1%, 그리고 환자의 혈액에서 1.6±0.9%로 CD5⁺/CD19⁺에 비해 훨씬 낮게 나타났다. 또 γδ T 세포/CD3⁺ 세포도 아데노이드와 구개편도간의 통계적으로 의미는 없었다(Fig. 5). CD56 양성세포 구획은 구개편도에서 2.0±1.1%, 아데노이드에서 1.4±0.7%, 그리고 혈액에서 9.1±3.2%로 구개편도와 아데노이드에서보다 혈액에서 훨씬 높게 나타났고 의미있는 통계적 차이를 보였다(p<0.01)(Fig. 6). 그러나 구개편도와 아데노이드간의 CD56 양성세포 구획은 통계적으로 의미 있는 차이를 보이지 않았다. 또 후개궁에서 채취한 정상 인두점막의 유세포분석에서는 부유액의 백혈구층이 거의 없었고 이들 세 가지 양성세포들 구획을 관찰할 수 없었다.
   성인의 구개편도에서 CD19 양성세포 구획 중 CD5⁺CD19⁺ 세포의 분율은 15.6±7.2%, 혈액에서 19.3±10.6%였고 구개편도와 혈액에서 CD5 양성세포의 평균값의 차이는 없었다(p＝0.89). 또한 성인의 구개편도와 혈액에서 CD5 양성세포의 평균값을 소아와 비교하여 차이를 보이지 않았다(Fig. 4). CD3 양성세포 구획에서 CD3⁺ γδ T 세포 구획의 분율은 구개편도에서 0.5±0.3%, 혈액에서 0.5±0.2%로 두 구간에서 통계적 차이를 보이지 않았다(p＝0.91). 그러나 소아와 성인의 구개편도와 혈액에서의 γδ T 세포/CD3⁺ 세포의 분율과 비교하여 통계적으로 의미있는 차이를 나타내었다(p<0.05)(Fig. 5).

고     찰

   인체의 복강에 발견되는 B세포 중 CD5 양성인 B-1세포가 19~76%나 차지하고 혈액에서는 11~49%가 B-1세포로 알려져 있다.¹⁰⁾¹¹⁾ B-1세포는 IgM을 자발적으로 분비하여 자연면역에 기여할 뿐만 아니라 이들의 일부가 IgA를 분비하는 형질세포의 전구체로 장을 비롯한 점막 면역에 관여하는 것으로 알려져 있다.¹²⁾ 저자들의 연구에서도 혈액에서 CD5 양성세포가 소아에서 21.1±9.6%, 성인에서 19.3±10.6%로 나타났다. 또 아데노이드와 구개편도에서도 혈액과 비교하여 전체 B세포 중에서 CD5 양성세포의 분율에는 차이가 없었으나 20% 내외의 CD5 양성세포가 관찰되었고 면역조직학적 염색에서도 γδ T세포나 CD56 양성세포에 비하여 CD5 단클론 항체에 의해 염색된 세포가 훨씬 많이 발견되어 점막 면역에서 보다 의미 있는 역할을 할 것으로 추정된다. CD5 양성세포 중에는 상당수의 CD3과 CD5가 모두 양성인 T 림프구가 있을 것으로 생각되며 면역조직화학검사의 이중염색법에 대한 기술적 한계로 CD5 양성세포 중 CD3 음성인 B 림프구만의 분포를 정확히 설명하는데는 어려움이 있다. 이들 편도조직 내에서 CD5 양성세포의 분포가 차이를 보였다. 대부분은 여포간 구획과 상피하 지역에 위치했고 여포덮개, 상피, 여포 순으로 많았다. 적응면역(adapted immunity)에서 항원 자극 후에 B세포는 여포덮개 구획에서 T세포와 만나 자극을 받고 배중심으로 이동하여 수지상세포(dendritic cell)의 도움으로 증식과 분화가 이루어진다. 또한 항원 자극 후 CD5 음성 B세포가 이차 림프조직의 여포덮개 구획으로 이동하여 일시적으로 CD5 양성 B세포로 변하고 배중심으로 이동하면 다시 CD5음성인 세포로 바뀐다고 밝혀졌다.¹²⁾ 이로 미루어 볼 때 저자들이 발견한 여포덮개와 여포 구획에서의 CD5 양성세포의 숫자의 차이는 위와 같은 현상으로 설명된다.
   γδ T세포나 CD56 양성인 자연살해세포에 대해서는 면역조직화학염색에서 아주 극소수의 γδ T세포와 CD56 양성세포만이 관찰되고 유세포분석에서도 상대적으로 적은 수의 세포가 확인되었다. CD56 양성세포의 경우에는 오히려 혈액보다 세포수가 편도조직에서 더 적었다(p<0.05). 이것은 평상적인 상황에서는 구개편도와 아데노이드에서 이들 자연면역에 관여하는 세포들의 면역학적 역할보다는 이들 조직에서 대부분의 인구를 차지하는 기존의 적응면역에 관여하는 림프구들의 역할이 더욱 중요함을 시사하는 소견이다. 그러나 γδ T세포와 CD56⁺ NK 세포가 편도조직에서 극소수가 존재한다 해도 세포독성을 비롯한 편도조직 내 B 림프구와 상호작용을 통해 면역기능을 강화한다는 일부의 보고도 있다.¹³⁾ 배중심에서 B 림프구는 NK 효과기세포들(effector cells)을 특이적으로 활성화시켜 IFN-γ를 생산하게 유도하고 NK 세포가 분비하는 사이토카인들에 의해 B 세포의 체액성면역(humoral immunity)에 영향을 준다고 하였다.¹³⁾ 따라서 편도조직 내 소수 존재하는 이들 세포들에 대한 연구도 점막면역기구의 생태를 이해하기 위해 지속적으로 행해져야 할 것이다.
   T세포 중에서 γδ T세포와 MHC I에 제한적인 CD8⁺ α β T세포 모두 세포살해 기능이 있지만 시간적으로 볼 때 세균감염 후 초기에는 주로 γδ T세포가 초기 면역방어기전에 관여하고 α β T세포는 나중에 적응면역이 이루어지면 역할을 나타낸다.¹⁴⁾ 또한 γδ T세포는 단핵세포와 중성구의 반응을 조절을 통해 세포면역을 나타내나 CD8⁺ α β T세포는 직접 감염된 세포를 공격한다고 하여 세균에 의해 유도된 염증반응 시에 γδ T세포가 염증지역으로 이동하여 면역활동을 나타낸다고 하였다.¹⁵⁾ 또한 잦은 편도선염을 앓은 소아의 구개편도의 상피 조직에서 특발성 편도비대만을 갖는 소아에 비해 γδ T세포의 수가 상당히 증가된 소견도 제시되고 있다.¹⁶⁾ 본 연구에서는 12명의 특발성 편도비대로 구개편도와 아데노이드 제거수술을 받은 소아를 대상으로 삼았다. 이들 소아는 알레르기나 잦은 편도선염의 병력이 없었던 소아들로서 이들 조직에서 세균 감염 등의 별다른 사건이 없는 평상적인 상태에서는 이상의 세 가지 자연면역에 관여하는 림프구들의 역할이 혈액과 비교하여 뚜렷한 차이가 없음을 알 수 있다. 따라서 저자들의 경험에서와 같이 평상적인 상황에서는 γδ T세포의 수가 상대적으로 적더라도 세균감염과 같은 상황에서는 염증반응이 일어나는 편도 조직 내로 이동하여 그 수가 증가할 수도 있을 것으로 사료되나 이에 대해서는 추가적인 연구가 필요하다.
   또한 소아와 성인의 편도조직과 혈액 내에서 CD3⁺ γδ T세포의 수의 통계적인 차이가 발견되었다. 일반적으로 나이가 증가하면서 혈액뿐만 아니라 편도조직 내 림프구들의 빈도에도 변화가 일어난다.¹⁷⁾ 혈액과 편도조직 모두에서 B세포는 감소하는 반면에 T 세포는 증가하고 NK 세포는 큰 변화가 없다고 알려져 있다.¹⁷⁾¹⁸⁾ CD3⁺ T 세포 중에서 γδ T세포의 분율은 혈액에서 4.0±3.1, 편도에서 0.7±0.5였다는 보고가 있으나¹⁹⁾ 성인과 소아의 차이에 대해서는 특별한 보고가 없는 실정이었다. 본 연구에서는 성인에서 γδ T 세포/CD3⁺ 세포의 분율이 감소하는 것이 발견되었고 이것은 고령화에 따라 인체 내에서 γδ T세포의 역할의 감소함을 시사하나 보다 많은 대상에서의 비교연구가 더 필요하리라 생각한다.

결     론

   저자들은 구개편도와 아데노이드 조직에서 면역조직화학염색과 flow cytometry를 통해 자연면역에 관여하는 CD5⁺ B세포, γδ T세포와 CD56⁺ NK 세포의 분포와 빈도를 통해 그 역할을 규명하고자 하였다. 편도 조직에서 이들 세포들의 수가 혈액과 비교하여 큰 차이를 발견하지 못하였으나 분포양상에는 차이를 보여 CD5⁺ B세포는 이들 다른 세포들 보다 편도조직 내에 상당수가 존재하였다. 또한 소아과 성인간 비교에서는 γδ T세포의 빈도가 혈액과 구개편도 모두에서 차이가 있었고 성인에서는 이들의 빈도가 감소하는 것이 관찰되었다. 이상의 연구 결과 알레르기나 감염이 없는 평상적인 상황에서는 구개편도와 아데노이드에서 자연면역에 관여하는 세포들의 활성도는 크지 않은 것으로 생각되고, 이러한 역할의 의미는 나이에 따른 편도와 아데노이드 조직의 활성도와 관련이 있을 것으로 추측된다.

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