Address for correspondence : Sung Won Chae, MD, Department of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery, Korea University College of Medicine, 97 Gurodong-gil, Guro-gu, Seoul 152-703, Korea
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서     론

   돌발성 감각신경성 난청(sudden sensorineural hearing loss)은 순간적 혹은 3일 이내에 갑자기 청력이 감소하는 질환으로 대부분은 뚜렷한 원인 없이 발생하며 이명, 현훈 등이 동반되는 질환으로 연간 10만 명당 5~20명 정도 발생하는 이과 질환이다.¹⁾ 이비인후과 질환 중에서 청력을 회복하기 위하여 빠른 치료를 요하는 질환임에도 아직까지 병인이 명확히 밝혀지지는 않았다. 현재까지 알려진 원인으로는 청신경종양이나 두부외상, 이독성 약물 등이 있으며, 추정되는 병인으로는 바이러스 감염, 혈관 질환, 와우막 파열, 와우에 대한 면역 반응 등이 제시되고 있다.^2,3,4) 이 중 바이러스 감염설은 가장 널리 알려진 원인중의 하나이다.
   돌발성 난청이 의심되는 경우 각종 바이러스 항원에 대한 검사는 진단의 목적보다는 원인인자에 대한 확인을 위해 이루어지고 있다. 그러나 돌발성 난청 환자에서 바이러스에 대한 항체 측정이 유용한지에 대해서는 의문시 되고 있다.
   본 연구는 돌발성 난청으로 진단된 환자들을 대상으로 바이러스 IgM을 이용한 혈청학적 검사가 돌발성 난청에서 유용한지를 바이러스감염에 대한 임상소견 및 난청의 예후와 비교하고 어떠한 바이러스에 대한 혈청학적 검사가 필요한지를 알아보고자 하였다.

대상 및 방법

연구대상
   본원에서 2004년 3월 1일부터 2010년 2월 28일까지 돌발성 난청으로 입원하여 바이러스감염에 대한 검사를 시행 받고 경구 스테로이드(Solondo 80 mg)를 12일간에 걸쳐 감량하는 것을 주 치료로 하며 항혈소판 제재 및 혈관확장제를 보조 치료로 받은 282명을 대상으로 후향적 방법으로 조사하였다. 돌발성 난청은 3일 내에 3개의 연속된 주파수에서 30 dB 이상의 청력 감소가 있으면서 난청의 원인이 외상, 중이염, 종양, 약물 등에 의한 경우가 아닌 경우로 정의하였으며 항바이러스제 치료를 실시하거나 고실내 스테로이드 주입을 시행한 경우, 양측성인 경우는 제외하였다. 본 연구는 임상시험심사위원회의 승인을 얻었으며 헬싱키선언을 준수하였다.

바이러스 혈청 검사
   돌발성 난청이 발생 후 7일 이내에 채혈된 환자의 정맥혈에서 Vitek ImmunoDiagnostic Assay System(VIDAS^®, biomerieux. Lyon, France)을 이용하여 Ebstein barr virus(EBV), Measles, Mumps, Toxoplasma, Rubella, Cytomegalovirus(CMV), Varicella zoster virus, Herpes simplex virus(HSV), human immunodeficiency virus(HIV)에 대한 IgM 검사를 실시하였다. 바이러스의 IgM 항체의 양성률은 Vitek ImmunoDiagnostic Assay System의 제공된 기준치를 기준으로 하여 EBV의 경우 기준치보다 12배, Rubella의 경우 기준치보다 15배, Toxoplasma의 경우 10배, Measles, Mumps, CMV, Varicella zoster virus, HSV, HIV의 경우 기준치보다 1.2배 이상일 경우 양성으로 판정하였다. 바이러스 IgM 항체에 양성률을 보인 환자들을 바이러스 항체양성군으로 정의하고 IgM 항체에 반응을 보이지 않은 환자들을 바이러스 항체음성군으로 정의하였다. 바이러스 항체양성군에 대해 각각 바이러스별 발생율 및 발생 연령, 발생시기를 분석하였다.

상기도 감염 및 혈액학적 검사
   바이러스에 대한 혈청학적 검사 이외에 바이러스 감염에 대한 간접적인 소견을 시사하는 2주 이내의 기침, 콧물, 인후통, 발열중 2가지 이상의 상기도 감염의 병력과 백혈구 감소증 (WBC<4,500/μL), 림프구 증가증(Lymphocyte>44%), Erythrocyte Sedimentation Rate(ESR) 증가(>20 mm/hour), C-Reactive Protein(CRP) 증가(>5 mg/L)를 측정하였다. 

바이러스 IgM 항체에 양성률을 보인 환자의 청력분석
   바이러스 항체양성군의 초진 내원시 청력검사소견과 발병 2개월 후의 청력검사 소견을 500, 1 K, 2 K, 4 K의 주파수에서 4분법을 통하여 비교하였으며 이를 바이러스 양성군과 음성군의 청력 회복 정도와 Siegel의 분류에 따라 완전회복(complete recovery, CR), 부분회복(partial recovery, PR), 경도회복(slightrecovery, SR), 불변(No improvement, NI)으로 구분하여 비교 분석하였다.⁵⁾

통계학적 분석 
   바이러스 항체 양성군과 음성군의 난청의 호전정도는 Chi-Square test를 시행하였으며 바이러스 항체양성군과 음성군의 비교는 Wilcoxon rank sum test를 SPSS 12.0(Chicago, IL, USA) 프로그램을 이용하여 시행하였다. p값이 0.05 미만일 때 통계학적으로 유의하다고 평가하였다.

결     과

   연구 대상자는 총 283명으로 발생 연령은 9~78세로 평균은 46.2±19.3세였으며 성비는 1：1(142：141)였다.

바이러스의 혈청검사의 양성률 
   전체 돌발성 난청 환자 중 4.9%인 13명이 바이러스의 IgM 항체에 대한 양성률을 보였다. IgM 항체 양성은 EBV의 Viral Capsid Antigen(VCA), Early antigen-diffuse and restrict complex(EA-DR)에 대한 양성률이 각각 5명씩이었다. 그 외에 Measles가 2명, Mumps 1명, Toxoplasma 1명 순이었다. 1명은 EBA VCA와 EA-DR에 모두 양성이었다(Fig. 1). 
   바이러스 양성군과 음성군의 평균 성비는 차이가 없었으며 발생 연령은 바이러스 양성군이 38.3±15.3세로 바이러스 음성군에 비하여 젊었다(p=0.04, Wilcoxon rank sum test). 돌발성 난청의 발생은 바이러스 양성군의 경우 10대 및 40대, 50대 20대 순이었으나 바이러스 음성군의 경우 40대, 50대, 30대, 60대 순이었다(Fig. 2). 
   돌발성 난청의 계절병 발생률은 바이러스 양성군의 경우 1월, 11월, 5월 순이었으며 바이러스 음성군의 경우 8월, 11월, 1월 순이었다. 돌발성 난청 환자 중 상기도 감염이 있었던 경우 이들의 발생 분포는 Fig. 3과 같았다. 바이러스 양성군의 발생분포는 상기도 감염의 발생분포와 유사한 양상을 보인다.

바이러스 IgM 항체에 양성률을 보인 환자군과 음성인 환자군의 비교분석
   상기도 감염의 병력이 바이러스 감염 양성군의 경우 76.9%로 바이러스 음성군의 38.5%에 비하여 높았다(p=0.01)(Table 1).
   바이러스 양성군의 백혈구 감소증과 림프구 증가증소견은 각각 1례씩만 발견되어 통계적 의미를 두기는 어려웠다.
   급성 염증의 지표 중 하나인 ESR의 양성률은 바이러스 양성군에서 61.5%(8명)이었으며 바이러스 음성군에서는 44.4%(128명)으로 유의한 차이가 없었다(p=0.32, Chi-Square tests). CRP가 증가된 경우는 바이러스 양성군에서 7.7%(1명)이었으며 바이러스 음성군에서는 2.6%(7명)였지만 통계적 의미를 두기는 어려웠다.

바이러스 IgM 항체에 양성률을 보인 환자의 청력분석
   바이러스 항체에 양성이 군의 초기 평균 청력은 57.8 dB이었으며 2개월 후 평균 청력은 37.4 dB이었으며 평균 청력 호전 정도는 10.4 dB이었다. 바이러스 항체에 음성인 군의 초기 평균 청력은 56.7 dB이었으며 2개월 후 평균 청력은 38.3 dB이었으며 평균 청력 호전 정도는 8.4 dB로 양군간 차이는 없었으며(p=0.81, Wilcoxon rank sum test) 청력 회복 정도를 Siegel의 분류에 따른 결과는 기대값이 적어 통계적 의미를 두기는 어려웠다(Table 2).

고     찰

   돌발성 난청이라는 질환은 1944년 De kelyn이 처음 기술하였으며 이후 바이러스 감염설, 혈관장애설, 자가면역설, 스트레스 반응설 등 여러 가설이 대두되었다.^2,3,4) 그 중 지금까지 가장 주목 받고 있는 것은 바이러스 감염설이다. 돌발성 난청에서 바이러스 감염은 크게 두 가지 경로로 일어날 것으로 추정된다. 첫째 와우나 와우 신경에 혈액학적 경로나 뇌척수액 등을 통하여 직접 바이러스가 침범하는 것이고, 둘째는 내이의 조직에 있던 바이러스가 재활성화되어 난청이 발생한다 것이다.⁶⁾
   현재 바이러스 가설에 대한 찬성근거로 제시되고 있는 것은 각 바이러스 감염에 따른 증례보고 들로서 Mumps, measles, rubella 등에 대한 여러 증례 보고로서 혈청학적 검사상 IgM의 증가와 혈청검사변화를 통해 증명이 되었다.⁷⁾ 또한 Herpes virus 계열의 관련성이 알려져 있다.⁶⁾ 돌발성 난청 이전에 상기도 감염증과 바이러스 감염 병력이 흔한 것으로 보고하고 있으며,⁸⁾ 역학적 연구 및 혈청학적 연구를 통해 돌발성 난청과 바이러스 감염증이 관련성이 있다고 알려져 있다.⁷⁾ 또한 사후 측두골 소견상 환자의 외림프액에서 바이러스가 검출되고 바이러스 자체가 내이 속으로 침입하여 내이 세포에 손상을 줄 수 있음이 밝혀졌다.⁹⁾
   하지만 병인가설 중 바이러스 감염설은 가장 잘 알려져 있으나 Henle-Koch가 제안한 바이러스 감염의 원인 증명 요건 중 바이러스 감염 시 특이 바이러스 IgM이 증가한다는 요건을 충족시키는 경우는 매우 적었다. 또한 바이러스 감염의 예는 모두 증례로서 대조군이 없었으며 바이러스감염설의 근거 중 하나인 측두골 소견은 난청 발생 후 수년에서 수십년이 경과한 후의 소견이며, 직접적인 바이러스 침입에 의한 난청이 증명된 경우는 거의 없다.¹⁰⁾ 바이러스의 와우 주입에 의한 난청은 동물실험에서 돌발성으로 일어나지 않으며¹¹⁾ 항바이러스제의 치료에 의해 돌발성 난청의 회복율에 큰 변화가 없음이 잘 알려져 있다.¹²⁾
   본 연구에서도 IgM Ab를 이용하여 바이러스 감염이 확인된 경우는 4.9%인 매우 적었다. 외국의 경우에도 돌발성 난청환자의 급성기에 측정한 바이러스 IgM에 대한 항체양성률은 8.3%였으며¹³⁾ 바이러스 항체에 대한 IgG 항체의 역가 증가와 항체전환(Seroconversion)을 관찰한 경우에는 63%까지 보고한 예가 있어 항체반복측정이 바이러스감염확인에 도움이 될 수 있을 것으로 생각이 되나¹⁴⁾ 치료시점이 지난 후에 결과를 확인할 수 있어 임상적으로 적용하기에는 무리가 있을 것으로 생각된다. 또한 바이러스 IgM Ab의 경우 감염 후 수주 이내에 급격히 감소하므로 내원 후 검사시에는 IgM Ab가 검사되지 않을 수 있다. 바이러스 IgM 항체의 발현과 소멸에는 바이러스별로 차이가 있다. EBV는 감염 후 2주 이내 급격히 소멸되는 것으로 되어 있으며 Mumps는 감염 후 7~9일에 발현 된다. Measles의 경우 감염 후 3일에서 1달간 발현되나 Herpes simplex는 IgM 측정만으로는 진단율이 낮고 1주와 4주의 혈청의 역가를 비교하여야 진단이 가능하며 Toxoplasma의 급성기 항체는 감염 후 수개월간 지속되어 바이러스간에 항체검사 시기에 따른 양성률이 매우 상이하며 이 또한 바이러스의 IgM의 항체 양성률에 영향을 준 것으로 생각된다.^13,15,16,17)
   Viral IgM Ab 양성군의 경우 10대 및 20대 환자가 Virgal IgM Ab 음성군에 비해 많았다. EBV, CMV, HSV 등의 경우 10, 20대에서 초회 감염의 기회가 높기 때문으로 생각된다.^16,18) Measles, Mumps, Rubella의 경우 소아기 국가 필수 예방 접종을 시행하여 성인기에는 높은 항체 양성률을 보이고 있으나¹⁶⁾ 총 4예가 관찰되어 바이러스 감염에 의한 돌발성 난청에 드물지 않게 이들 바이러스들이 관여하는 것을 알 수 있다. 이들 바이러스의 경우 돌발성 난청을 일으킬 뿐만 아니라 폐렴, 뇌염, 뇌수막염, 불임 등 합병증이 발생할 수 있으며 성인기에 발생시에는 심각한 합병증이 발생할 수 있어 이들 바이러스들을 돌발성 난청의 원인에 대한 감별 진단으로 고려하는 것이 중요할 것으로 생각된다.^15,17)
   성인의 바이러스 감염의 경우 재활성화에 의한 경우가 많을 것으로 생각되나 회복기의 IgG항체를 반복 측정하는 것은 임상적으로 적용하기에는 무리가 있을 것으로 보인다.
   Viral IgM Ab 양성군의 경우 상기도 감염의 병력이 더 높았고 계절별 발생률 1월, 11월, 5월 순으로 겨울과 봄에 상대적으로 높게 나타나 발생양상이 상기도 감염의 병력과 유사한 양상을 보였다. 이는 외국의 사례와 일치하는 결과이다.¹⁴⁾
   돌발성 난청의 병인에 따른 청력 회복정도를 비교한 국내외의 연구에서 감염의 의한 경우 청력회복이 더 나쁘지는 않은 것으로 나타났으면^14,19) 본 연구에서도 viral IgM 양성률에 따른 초기 청력소실의 정도와 2달 후 청력 회복 정도에는 유의한 차이가 없었다.
   바이러스 감염과 돌발성 난청 발생에는 많은 간접적인 관련이 있으나 혈청학적 검사 중 바이러스증 IgM을 이용한 방법은 진단율이 낮으며 비용에 비해 얻을 수 있는 정보가 제한적이다. 돌발성 난청에서 바이러스 감염 확인을 위해서는 IgG titer를 급성기와 회복기에 2~3주 간격으로 추적검사 하거나 좀 더 양성률이 높은 검사 방법이 필요할 것으로 생각되나 비용 및 추적관찰의 어려움으로 인해 그 임상적 적용에는 한계가 있을 것으로 생각된다.
   바이러스 양성군에서 바이러스 감염의 소견이 백혈구 감소증과 림프구 증가증소견, 염증성 감염의 비특인적 인자인 ESR, CRP 등이 상대적으로 높게 나타났으나 통계적인 유의성을 찾기는 어려웠다. 따라서 바이러스 감염이 의심되는 경우 바이러스 항원에 대한 혈청학적 검사를 보완할 수 있는 혈액학적 검사는 없을 것으로 생각된다.
   최근에는 돌발성 난청이 바이러스 감염에 의한 것이라기 보다는 전신적인 혹은 원격 부위의 바이러스 감염이 내이의 항원에 대해 교차 항체 반응을 유도하거나 circulating ligand을 유도하여 celluar stress pathway의 병적 활성화를 통하여 난청을 일으킨다는 가설이 대두되고 있다.²⁰⁾ 또한 여러 연구에서 돌발성 난청은 하나의 병인이 아니 여러 병인에 의해 발생하는 동일한 증상으로 이루어진 질환이라는 것이 밝혀지고 있다.
   돌발성 난청환자들에서 바이러스 감염을 의심할 수 있는 임상적, 혈액학적 소견들은 있으나 바이러스 감염의 진단에 바이러스 IgM 항체의 혈청학적 방법을 이용한 진단은 진단율이 낮아 유용하지 않았다. 돌발성 난청에서 바이러스 항체 검사시 EBV에 대한 양성률이 가장 높지만 Measles, Mumps, Toxoplasma 등의 바이러스가 심각한 합병증을 유발할 수 있으므로 임상소견과 혈액학적 검사상 바이러스 감염에 의한 돌발성 난청이 의심되는 경우, 이들 바이러스에 대한 항체검사는 필요할 것으로 생각된다.

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