Address for correspondence : Sung Huhn Kim, MD, Department of Otorhinolaryngology, Yonsei University College of Medicine, 134 Shinchon-dong, Seodaemun-gu, Seoul 120-752, Korea
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서     론 

   내이는 와우(cochlea)와 전정(vestibule) 및 내림프낭(endolymphatic sac)으로 구성되어 있으며, 청각과 인체의 평형을 담당하는 구조이다. 이들은 측두골 내에 위치하고 있으며, 막성구조로 이루어져 있어 막성미로(membranous labyrinth)라고 하며, 그 주위를 측두골의 골성미로(bony labyrinth)가 둘러싸고 있다. 막성미로는 K⁺ 농도가 높고 Na⁺ 농도가 낮은 내림프로 채워져 있으며, 이를 내림프공간(eodnlymphatic space)이라고 하고, 골성미로와 막성미로 사이는 Na⁺ 농도가 높고 K⁺ 농도가 낮은 외림프로 채워져 있으며, 이를 외림프공간(perilymphatic space)이라고 하는데, 이러한 두 공간의 림프액 조성의 차이는 매우 독특하며(Table 1),^1,2) 이는 소리와 두부의 회전 혹은 직선 가속도 자극에 반응하여 신경전도를 일으켜 중추신경계로 전달하는 데 중요한 환경을 제공한다. 내림프공간을 둘러싼 막성미로는 다양한 종류의 특화된 상피세포로 구성되어 있어 외림프공간과 내림프공간의 경계를 형성하는데, 이들 상피세포는 소리와 가속감각을 전기신호로 전환하는 와우와 전정의 감각상피(sensory epithelium)와 그 외의 비감각성상피(non-sensory epithelium)로 구성되어 있다. 감각상피인 유모세포(hair cell)에서는 소리나 회전 혹은 직선가속도 자극에 의해 유발되는 내림프의 진동 및 흐름이 있을 때 유모세포의 섬모(stereocilia)로 K⁺이 유입되어 세포가 탈분극이 되고, 이는 Ca²⁺의 유입을 촉진시켜 세포기저부에서 신경전달물질을 유리시켜 와우 및 전정신경의 탈분극을 일으켜 감각을 전달하며,³⁾ 비감각성상피세포는 내림프와 외림프에 존재하는 이온의 이동을 담당하여 두 임파액의 항상성을 유지하는 역할을 하는 것으로 알려져 있다.²⁾
   K⁺ 이온이 내림프공간에서 감각전달을 위한 주요 전위를 일으키는 이온이지만, 유모세포의 섬모에 존재하여 K⁺을 유입하는 채널이 비선택적 양이온채널(mechano-sensative non-selective cation channel)이기 때문에,⁴⁾ 유모세포의 기능을 유지하기 위해서는 Na⁺과 Ca²⁺의 농도 또한 일정하게 유지되는 것이 중요하다. 만약 Na⁺과 Ca²⁺의 농도가 높게 유지되어 유모세포로 유입된 이들의 농도가 비정상적으로 유지될 경우는 유모세포의 기능 부전을 초래하여 난청이나 평형기능장애를 초래할 수 있다. 하지만 현재까지 내이에서의 K⁺ 항상성을 위한 많은 연구와 결과는 보고 되었지만 Na⁺ 항상성에 대한 연구는 많지 않은 실정이다. 이에 본 종설에서는 내이의 각각의 구조의 비감각성상피에서 Na⁺ 항상성을 유지하는 기전을 살펴보고 그 생리학적 의의를 살펴보고자 한다.

와우(Cochlea)

   와우의 비감각성상피에서의 Na⁺의 이동은 주로 세포첨부의 ENaC(epithelial Na⁺ channel)과 비선택적 양이온채널(non-selective cation channel, NSCC)로 흡수되며, 세포기저부의 Na⁺, K⁺-ATPase를 통하여 세포외측으로 배출되는데, 이 때 기저부의 Na⁺, K⁺-ATPase는 Na⁺을 배출하여 첨부에서 Na⁺흡수를 위한 원동력이 된다. 첨부에서 Na⁺의 흡수를 담당하는 ENaC은 α, β, γ 세 개의 부단위(subunit)의 조합으로 구성되어 있으며,⁵⁾ 최근에는 또 다른 부단위인 δ가 사람의 뇌에서 동정되기도 하였다.⁶⁾ NSCC는 다양한 종류가 있는데, 세포 내외의 Ca²⁺ 농도나 고리모양핵산(cyclic nucleotide) 등의 다양한 신호에 의해서 대개 1가의 양이온을 흡수하며, 종류에 따라 2가의 양이온을 흡수하기도 한다. In situ hybridization이나 면역염색 등의 분자생물학적인 연구에서는 와우의 각종 상피세포에서 ENaC, Na⁺/H+ exchanger(NHE), Na⁺, K⁺-ATPase and the Na⁺-K⁺-2Cl^- cotransporter(NKCC) 등의 Na⁺ 흡수와 연관된 이온채널이나 교환제, 수송로가 존재한다고 제기되었지만,^{7,8,9,10,11,12,13,14)} Na⁺ 이동이 기능적인 연구로 입증된 곳은 라이스너막(Reissner's membrane)과 외구(outer sulcus) 밖에는 없다.^15,16,17) 
   라이스너막은 내림프공간과 접하고 있는 라이스너막 상피와 외림프공간과 접하고 있는 중피세포(mesothelial cell)의 두 겹으로 이루어져 있으며, 이 중 Na⁺의 이동이 입증된 곳은 라이스너막의 상피이다. 라이스너막의 상피에서의 Na⁺의 이동은 주로 모래쥐(mongolian gerbil)와 마우스를 이용하여 증명되었는데,^15,17) 라이스너막의 상피의 첨부는 내림프공간을 향하고 있고, α, β, γ 세 개의 부단위로 형성된 ENaC이 존재하여 Na⁺을 흡수한다(Fig. 1). 여기서 ENaC은 α, β, γ 세 개의 부단위로 구성이 되어 있지만 정확히 어떠한 조합을 이루고 있는지는 확실하지 않다. 세포의 기저부에는 Na⁺, K⁺-ATPase가 α₁, α₂, β₁, β₂ 및 β₃의 동질이성체(isoform)의 형태로 존재하며 이를 통하여 흡수된 Na⁺이 배출되고, K⁺이 흡수된다(Fig. 1). Na⁺, K⁺-ATPase를 통하여 배출되는 Na⁺과 교환되어 흡수된 K⁺은 기저부의 K⁺ 채널을 통하여 다시 세포외로 배출되는데(Fig. 1), 기저부에는 K⁺의 배출을 담당하는 다양한 K⁺ 채널이 존재함이 증명되었으며, 모래쥐에서는 Kv1.5 채널이 있음이 기능적 실험으로 증명되었고, 마우스에서는 KCNJ10, KCNQ1, KCNQ3, KCNE2, KCNB1, KCNC3, KCNK1, KCNK2와 KCNK5 등의 다양한 채널이 있음이 역전사 중합효소연쇄반응(RT-PCR)에서 나타났으며, 이 채널들이 각각 부분적으로 K⁺의 배출에 관여함이 기능적 실험으로 입증되었다. 와우에서는 +80 mV의 와우내전위(endocochlear potential)가 있으며, 라이스너막의 기저부에는 K⁺ 채널과 외림프와 내림프의 K⁺ 농도차에 의하여 형성되는 전위가 -70 mV이므로 라이스너막 상피세포의 첨부의 양이온 흡수를 위한 전기적 원동력은 150 mV가 형성되게 되고, 세포 내의 Na⁺ 농도가 Na⁺, K⁺-ATPase에 의해서 10 mM로 유지될 때 와우의 Na⁺ 농도가 1 mM인 것을 고려하면 화학적 Na⁺ 이동의 원동력은 -60 mV이므로 세포 첨부를 통한 전체적인 Na⁺ 이동의 원동력은 90 mV(150-60=90)가 된다. 이러한 +90 mV의 원동력으로 인해서 Na⁺의 흡수는 라이스너막을 통해서 더 강력하게 일어날 수 있게 된다. 
   외구에서의 Na⁺의 이동은 모래쥐를 이용한 전기생리학적 실험에서 증명되었다.¹⁶⁾ 외구의 상피세포의 첨부에서는 Ca²⁺에 의해 활성화되는 NSCC을 통하여 Na⁺의 흡수가 일어나는데, 흡수된 Na⁺은 라이스너막과 마찬가지로 Na⁺, K⁺-ATPase에 의해 세포외로 배출되고 이때 흡수된 K⁺은 Ca²⁺ 의존성 K⁺ 채널(Ca²⁺ dependent maxi-K channel or "small"-K channel) 혹은 ATP 감수성 K⁺ 채널 (ATP-sensitive K⁺ channel)에 의해 세포내로 재흡수된다(Fig. 2). 하지만 외구상피세포가 차지하는 면적이 라이스너막의 면적보다는 적은 부분이기 때문에, 외구 상피세포의 NSCC은 Na⁺의 흡수보다는 주로 K⁺의 흡수에 관여하여, 와우 내림프 공간에서 K⁺의 배출을 일으켜 과도한 소음 자극 시에 K⁺을 배출하는 부경로로 이용될 것으로 사료된다. 

전정(Vestibule)

   전정기관에서의 Na⁺의 이동도 와우와 유사하여 Na⁺은 세포첨부의 ENaC과 NSCC에 의해서 흡수되며, 세포 기저부의 Na⁺, K⁺-ATPase에 의해서 배출이 된다. 와우와 마찬가지로 전정에서도 분자생물학적으로는 다양한 부위에서 Na⁺의 흡수와 연관된 많은 채널이나 교환체, 수송체 등이 밝혀 졌으나, 전기생리학적인 연구에서 그 기능이 밝혀진 곳은 전정전이세포(vestibular transitional cell),¹⁶⁾ 반고리관의 비감각성상피세포(semicircular canal duct epithelial cell)^18,19) 및 구형낭(saccule)의 비감각성상피세포²⁰⁾ 등 밖에는 없다. 
   내림프공간을 접하고 있는 전정전이세포에서의 Na⁺ 이동은 모래쥐에서 증명되었는데,¹⁶⁾ 이 세포 첨부의 NSCC을 통하여 흡수되고, 세포 기저부의 Na⁺, K⁺-ATPase에 의해서 K⁺과 교환하여 세포외로 배출되며, 세포내로 유입된 K⁺은 Ba²⁺(2 μM~1 mM), quinidine(1 mM), quinine(1 mM), Rb⁺(20 mM), Cs⁺(20 mM), NH₄⁺(20 mM)와 Tl⁺(0.5 mM) 등의 억제제에 의해서 억제되는 다양한 K⁺ 채널을 통하여 배출되게 된다(Fig. 3).²¹⁾ 이러한 전정전이세포에서의 NSCC의 역할은 와우의 외구세포와 마찬가지로 Na⁺ 흡수보다는 K⁺ 배출을 위한 준감각 통로(parasensory shunt)로 작용할 것으로 사료되고 있다.
   반고리관의 비감각성상피에서는 Na⁺ 이동은 배양된 쥐의 반고리관 비감각성상피세포에서의 실험을 통하여 규명되었다.^18,19) Na⁺은 내림프측의 상피세포 첨부의 α, β, γ의 부단위로 구성된 ENaC을 통하여 흡수되며, 세포 기저부의 α₁, α₃, β₁, β₃ 등의 Na⁺, K⁺-ATPase 동질이성체를 통하여 K⁺과 교환되어 배출되고 흡수된 K⁺은 Kir2.1, Kir2.2, Kir2.3, Kir2.4, Kir3.1, Kir3.3, Kir4.1, Kir4.2, Kir5.1, Kir7.1 등의 다양한 K⁺ 채널을 통해 배출된다(Fig. 4). 이러한 과정은 와우의 라이스너막과 상당히 유사한 점이 있는데, 반고리관의 비감각성상피에서는 상피세포의 첨부에서 형성되는 전류가 Na⁺ 이동을 통한 전류만이 감지되는 것이 아니라 라이스너막에는 존재하지 않는 cystic fibrosis conductance regulator(CFTR)를 통한 Cl^- 흡수 전류도 같이 감지된다는 점이 라이스너막과의 차이점이다. 
   구형낭에서의 Na⁺ 이동의 통로는 최근에 마우스를 이용한 전기생리학적 실험에서 규명되었는데, 구형낭의 천정부위를 이루고 있는 비감각성상피에서 Na⁺이 흡수됨이 밝혀졌다.²⁰⁾ 구형낭 비감각성상피에서의 Na⁺의 이동은 구형낭의 인접기관인 와우의 라이스너막에서의 Na⁺ 이동과 매우 유사하다. 내림프의 Na⁺은 구형낭 비감각성상피세포의 첨부에 위치한 ENaC을 통하여 흡수되어 기저부의 Na⁺, K⁺-ATPase를 통하여 K⁺과 교환되어 외림프 공간으로 배출되고, 이 때 흡수된 K⁺은 기저부의 K_ATP, K_Ca 혹은 일부 산성 민감성을 보이는 K_2P 채널(some acid-sensitive K_2P channels such as KCNK1, KCNK3, KCNK5, KCNK9 and KCNK17)과 NSCC 및 KCC(K⁺, Cl^- cotransporter)를 통하여 배출될 것으로 생각된다(Fig. 5). 

내림프낭(Endolymphatic Sac)

   내림프낭을 통한 Na⁺의 이동은 와우나 전정에 비해 더욱 활발할 것으로 생각되는데, 이는 내림프낭의 내림프액이 와우와 전정과는 달리 Na⁺이 높고 K⁺이 낮은 조성을 가지고 있기 때문이다.²⁾ 대개 물의 이동은 Na⁺의 이동에 따라서 이차적으로 일어나므로, 생리학적으로나 특정 내이질환에서 내림프낭이 내이액의 전체 부피를 결정하는 데 중요한 역할을 할 것으로 생각된다. 내림프낭의 상피세포는 크게 두 가지로 나뉘어 진다. 한 가지는 미토콘드리아(mitochondria)가 풍부한 세포이고, 다른 한 종류는 리보솜(ribosome)이 풍부한 세포인데,²²⁾ 미토콘드리아가 많은 세포가 이온의 흡수와 내이액의 항상성 조절에 중요한 역할을 할 것이라 사료된다. 현재까지 전기생리학적으로 기능이 밝혀진 내림프낭의 상피세포에서 Na⁺ 이동에 관여하는 채널, 교환체 및 수송체는 아밀로라이드에 낮은 친화력을 가지는 Na⁺ 채널(low-amiloride-affinity Na⁺ channels)²³⁾ 및 NSCC,²⁴⁾ ENaC,²⁵⁾ NHE(Na⁺-H+ exchanger),²⁶⁾ Na⁺, K⁺-ATPase,²⁷⁾ 지연성 정류 K⁺ 채널(delayed rectifier K⁺ channel)²⁸⁾ 등이다. 이들 중 아밀로라이드에 낮은 친화력을 가지는 Na⁺ 채널 및 NSCC, ENaC, NHE 등은 세포의 첨부에 위치하여 내림프액으로부터 Na⁺을 흡수하는데(Fig. 6), 사람의 내림프낭에서는 α, β, γ ENaC과 NHE 1,2의 존재 및 기능이 규명되었고(NHE1<25,²⁶⁾ 낮은 친화력을 가지는 Na⁺ 채널 및 NSCC는 기니아픽(guinea pig)을 이용한 실험에서 그 존재 및 기능이 증명되었다.^23,24) 세포내로 들어온 Na⁺은 기저부의 Na⁺, K⁺-ATPase에 의하여 K⁺과 교환되어 배출되며,²⁷⁾ 이 때 들어온 K⁺은 기저부의 지연성 정류 K⁺ 채널을 통하여 배출되는 것이 기니아픽에서 증명되었다(Fig. 6).²⁸⁾ 기니아픽에서 Na⁺, K⁺-ATPase를 억제제인 ouabain(1 mM)을 사용하여 차단하였을 때 세포외로 Na⁺이 배출되지 못하여 세포내 Na⁺ 농도가 증가하는 것이 관찰되었는데, 이는 주로 미토콘드리아가 많은 세포에서 일어나는 것이 밝혀졌고, 이는 Na⁺, K⁺-ATPase가 에너지를 소모하기 때문에 미토콘드리아 활동이 활발한 세포에서 많이 일어날 것이라고 생각할 수 있다.²⁷⁾

내이에서의 Na⁺ 흡수의 조절 

   현재까지 내이에서의 Na⁺ 흡수를 조절하는 주요 물질로는 부신피질호르몬과 ATP가 밝혀졌다. 
   합성 부신피질호르몬인 덱사메타손(dexamethasone, 100 nM)은 마우스 라이스너막,¹⁵⁾ 배양된 쥐의 반고리관의 비감각성상피^18,19) 및 마우스 구형낭의 비감각성상피²⁰⁾에서 Na⁺의 흡수를 증가시킴을 전기생리학적 실험을 통해 규명되었다. 덱사메타손은 마우스 라이스너막, 배양된 쥐의 반고리관의 비감각성상피에서 11β-HSD1에 의해서 비활성화형에서 활성화형으로 전환되며, 부신피질호르몬 수용체를 통하여 작용한다(Figs. 1 and 4). 부신피질호르몬 수용체에 의하여 흡수된 덱사메타손은 SGK1을 통해 Nedd 4-2를 인산화(phosphorylation)시키고, ENaC에 유비퀴틴(ubiquitin)으로 작용하던 Nedd 4-2는 phosphorylation이 되어 탈유비퀴틴화(deubiquitination)되면서 ENaC의 발현이 저하되는 것을 방지하거나, 발현을 증가시켜 ENaC을 활성화시키게 되고, 이에 따라 Na⁺의 흡수가 증가하게 된다. 또한 마우스 라이스너막에서는 활성화된 부신피질호르몬은 부신피질호르몬수용체를 거쳐 SGK1을 증가시켜 세린-트레오닌 단백활성효소(serine-threonine protein kinase)의 일종인 WNK4를 인산화시키고, 활성화된 WNL4가 ENaC을 활성화하여 Na⁺흡수를 증가시키는 다른 경로도 존재할 수 있다(Fig. 1). Na⁺의 흡수가 증가함에 따라 상대적으로 Na⁺, K⁺-ATPase와 K⁺ 채널의 발현이나 기능도 증가하게 된다. 마우스 구형낭에 덱사메타손이 부신피질호른몬 수용체를 통하여 Na⁺ 흡수를 증가시키는 것은 전기생리학적인 기능적 실험으로는 증명되었지만(Fig. 5), 어떠한 경로를 거치는지는 분자생물학적으로는 아직 밝혀지지 않았다.
   ATP는 퓨린계 수용체(purinergic receptor)인 P2 수용체를 통하여 Na⁺의 흡수를 조절한다. P2 수용체는 퓨린계 물질과 수용체간의 리간드(ligand)에 의해서 상대물질의 활성화가 조절되는 P2X 수용체와 G 단백 수용체(G protein-coupled receptor)를 통하여 조절되는 P2Y 수용체 두 종류가 있는데, 지금까지 7개의 P2X 수용체와(P2X_1-7), 5개의 P2Y 수용체가(P2Y_1,2,4,6,11) 존재함이 규명되었다.²⁹⁾ 모래쥐의 와우 외구와 전정전이세포에서는 ATP가 P2X 수용체를 통하여 양이온의 흡수를 증가시킴이 확인되었으며(Figs. 2 and 3),¹⁶⁾ 이는 앞에서도 언급한 바와 같이 주로 소음 등의 외부 스트레스 시에 ATP를 증가시켜 K⁺ 흡수를 활성화시켜 내이의 보호기전으로 작용할 것으로 사료된다. 모래쥐의 내임파낭 상피세포에서도 ATP는 NSCC을 통한 양이온의 흡수를 증가시키는데, 이는 P2Y 수용체를 통하여 일어나는 것으로 규명되었다(Fig. 6).³⁰⁾
   이 외에도 염증성 사이토가인(cytokine)인 INF-γ(50 nM for 24 hrs)와 IL-1β(10 ng/ml for 24 hrs)가 내림프낭 상피세포의 NHE1, 2와 ENaC을 통한 Na⁺의 흡수를 저하시키는 것으로 밝혀졌다.²⁶⁾

내이 Na⁺ 항상성의 생리학적 의의

   내임파액의 Na⁺농도는 정상적인 청각과 평형을 유지하기 위해서는 낮게 유지되어야 한다. 앞에서도 이미 언급한 바와 같이 와우와 전정, 내임파낭 상피세포의 ENaC, NSCC은 Na⁺의 이동에 중요한 역할을 하며, ENaC은 내임파낭에서 더욱 중요한 역할을 할 것으로 사료되며, NSCC은 와우 외구와 전정전이세포에서 소음성 스트레스 등에 대한 내이 보호기전으로 작용할 것으로 사료된다. 
   최근 내이 상피세포에서 이온채널의 이상이 내림프수종 (endolymphatic hydrops)를 일으키는 원인이 될 수 있다고 제기되었으며,³¹⁾ 몇몇 연구에서는 내림프액에서의 Na⁺ 흡수의 저하가 내림프수종과 연관이 있다고 보고되었다.^32,33) 또한 내이의 면역반응 시에 염증성 사이토카인인 INF-γ와 IL-1β가 증가된다고 보고되었는데,^34,35) 이러한 면역반응물질의 증가는 Na⁺의 흡수를 저하하고, 이는 자가면역성 내이질환과 내림프수종이 연관성이 있을 수도 있음을 간접적으로 시사한다. 
   부신피질호르몬제제는 여러 연구에서 제시된 바와 같이 메니에르병이나 돌발성 난청의 치료제로 이용되고 있는데,³⁶⁾ 이는 앞에서 제시한 연구결과에서 나타났듯이 특정 내림프수종 상황에서 증가된 Na⁺의 흡수를 라이스너막, 반고리관 비감각성상피 및 구형낭 비감각성 상피 등을 통해 증가시켜 내림프수종을 경감시켜 현훈이나 난청증상을 호전시킬 수도 있을 것이라 사료된다.
   현재까지 ENaC이나 다른 Na⁺ 흡수 이상이 난청과 연관이 있다는 보고는 없다. 하지만 와우 혈관조와 지지세포, 나선 신경절에 존재하는 TMPRSS3(a transmembrane serine protease)의 유전자 변이의 경우 비증후군성 상염색체 열성 난청(DFNA8/10)을 초래하는 것으로 규명되었는데,³⁷⁾ 이 TMPRSS3는 자가촉매적 단백분해기전에 의하여 ENaC을 활성화시키는 것으로 알려져 있어 ENaC이 선천성 난청과도 연관이 있을 수 있음을 시사한다. 

결     론

   내이에서의 Na⁺ 이동은 대부분 비감각성상피세포에 의해서 일어나며, 이러한 Na⁺의 이동은 내림프의 Na⁺ 농도를 낮게 유지하여 청각과 평형을 유지하게 하는데 필수적이다. 또한 내이에서의 Na⁺의 이동은 수분의 이동과 밀접한 연관이 있으리라 사료된다. Na⁺의 이동은 대부분 내림프공간에서 외림프공간 쪽으로 일어나며, 내림프낭을 제외하고는 내림프공간에서의 Na⁺의 농도는 낮기 때문에 평상 시 이들의 역할은 제한적일 수 있으나, 메니에르병이나 전정도수관확장증 등의 내림프수종이 동반된 경우나 특정 병적상황에서 Na⁺의 농도가 일부라도 증가해 있는 상황에서는 내이에서 Na⁺의 이동이 내림프액의 부피의 조절에 중요한 역할을 할 수 있을 것이다. 

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