Address for correspondence : Seung-Ho Choi, MD, PhD, Department of Otolaryngology, Asan Meidcal Center, College of Medicine, University of Ulsan, 86 Asanbyeongwon-gil, Songpa-gu, Seoul 138-736, Korea
Tel : +82-2-3010-3710, Fax : +82-2-489-2773, E-mail : shchoi@amc.seoul.kr

서     론

   갑상선 유두암은 모든 갑상선 분화암의 약 80%를 차지하며, 경부림프절 전이는 약 30~80%에서 발생한다고 알려져 있다.^1,2,3,4) 경부림프절 전이가 있었던 갑상선 유두암 환자에서 국소구역(locoregional) 재발이 더 흔한 것으로 보고 되고 있으나⁵⁾ 생존율에 미치는 영향은 아직까지 명확하게 알려진 바가 없다.⁶⁾ 측경부 림프절 전이가 있는 환자에서 보편적으로 변형근치경부청소술(modified radical neck dissection, MRND)이 시행되고 있으나 치료의 범위에 있어서는 아직까지 많은 논란이 되고 있다. 현재까지 제안된 치료 방법으로는 "berry-picking"에서부터 변형근치경부청소술까지 다양하게 알려져 있으며, 최근에는 level II에서 levl V를 포함하는 선택적 경부 청소술(selective neck dissection, SND)이 많이 시행되고 있다.⁷⁾
   하지만 많은 연구자들이 변형근치적 경부청소술 후 발생한 합병증에 대해서 보고하고 있다. 피부 절개선으로 인해 발생한 흉터 자국과 피부 위축(skin contracture), 긴 수술 시간으로 마취 시간이 늘어남에 따라 발생하는 이환율 등이 있다. 이와 더불어 겹갑증후근(shoulder syndrome) 역시 잘 알려진 합병증 중 한가지로 술 후 견갑부의 통증, 운동영역의 제한 및 근의 위약을 보여 일상생활에 많은 지장을 받는다.⁸⁾ 이는 수술 당시 척수 부신경(spinal accessory nerve)의 희생으로 승모근의 탈신경으로 발생할 수 있으며, 수술 당시 척수 부신경을 온전하게 보전하더라도 신경의 견인이나 혈관 손상 후 허혈을 통해 발생하는 것으로 알려져 있다.^9,10)
   측경부 림프절 전이가 있는 갑상선 유두암 환자에서, 국소 재발을 최소화하면서 합병증 발생을 줄이고자 하는 많은 연구들이 있었으며, 현재에도 치료 범위에 대한 많은 연구들이 진행 중이다. 이번 연구의 목적은 갑상선 유두암 환자에서 술 전, 후 level II 림프절 전이 여부를 확인하여 술 전 진단의 정확성을 확인해 보고, level II 림프절 전이 위험인자를 분석하여, 향후 경부림프절 전이가 있는 갑상선 유두암 환자의 치료 범위를 결정하는 데 도움이 되고자 하였다.

대상 및 방법

   1998년 8월부터 2008년 6월까지 갑상선 유두암으로 진단받은 환자 중 술 전 측경부 림프절 전이가 확인되어 level II를 포함한 경부청소술을 시행한 78명을 대상으로 연구를 진행하였다. 모든 예에서 술 전 초음파 또는 CT를 통해 측경부 림프절 전이가 확인되었고, 세침흡인검사를 통해서 조직학적 진단이 이루어졌다. 수술 기록지 및 병리 결과지를 참고하여 경부청소술의 범위를 평가하였다. 경부청소술은 level II를 포함하는 선택적 경부청소술, 변경근치적 경부청소술, 근치적 경부청소술(radical neck dissection, RND) 등이 시행되었다. 술 전 측경부 림프절 전이가 발견되었으나 경부청소술 시행 시 level II를 포함하지 않았던 27예는 대상군에서 제외하였다. 총 78예 중 8예에서 양측 측경부청소술[bilateral lateral neck dissection(ND)]이 시행되었다. 술 전 초음파 혹은 CT를 통한 level II 전이 여부와 술 후 조직학적 진단을 통한 level II 전이 여부를 비교하여 진단의 민감도, 특이도, 위양성률, 위음성률을 확인해 보았다. Level II 림프절 전이 유무에 따라 두 그룹으로 나누어, 전이에 관계된 여러 위험인자(성별, 나이, 종양의 크기와 위치, 피막외 침범, 신경침범, 원발 종양의 다발성, 전이 림프절의 개수, 전이 림프절의 최대 크기, level VI 림프절 전이 개수, 다른 level의 림프절 전이 여부)와의 연관관계에 대해서 univariate 분석을 시행하였다. 이를 위해 Fisher's exact test와 Mann-Whitney U test를 사용하였다. Univariate 분석에서 통계적으로 의미 있는 변수를 이용하여 binary logistic regression을 통해 multivariate 분석을 시행하였다. SPSS version 12.0(SPss, inc., Chicago, USA)을 이용하였고, 유의수준 0.05 이하일 때 통계학적으로 유의하다고 판단하였다.

결     과

   전체 78예 중 남자가 30예(38.5%), 여자가 48예(61.5%)였으며, 연령은 12세에서 80세까지로 평균 46.0세였다. 평균 종양의 크기는 2.7 cm로, 1 cm 미만 11예(14.1%), 1 cm 이상 4 cm 미만 48예(61.5%), 4 cm 이상이 19예(24.4%)였다. 종양이 다발성(multifocality)으로 나타난 예는 14예(17.9%)였으며, 피막외 침윤(extracapsular invasion) 69예(88.5%), 림프혈관 내 종양색전(lymphovascular turmor emboli) 15예(19.2%), 신경 침범(perineural invasion) 6예(7.7%)였다. 전이 림프절의 개수는 평균 14.5개, 전이 림프절의 최대 크기는 평균 1.6 cm였다. Level VI에 전이된 림프절의 평균 개수는 3.8개였다(Table 1). 
   경부청소술은 선택적 경부청소술이 총 50예(63.7%)에서 시행되었고(level II-IV+VI: 5예, level II-V+VI: 45예), 변경 근치적 경부청소술 26예(33.3%), 근치적 경부 청소술 2예(2.6%)가 시행되었다(Fig. 1). 술 후 level I에 전이가 확인된 예는 1예(3.6%), level II 44예(56.4%), level III 55예(70.5%), level IV 65예(83.3%), level V 15예(20.5%)였다(Table 2). 총 78예 중, 14예를 제외한 64예(82.1%)에서 두 level 이상의 림프절 전이를 보였다.
   총 78예 중, 술 전 초음파 또는 경부전산화단층촬영을 통해 level II 림프절 전이가 확인된 예는 47예(60.3%)였고, level II 이외의 림프절 전이가 확인된 예가 31예(39.7%)였다. 술 전 level II 림프절 전이가 확인된 47예 중 술 후 조직학적 검사에서 level II에 림프절 전이가 확인된 예가 42예(89.4%), level II에 전이가 확인되지 않았던 예가 5예(10.6%)였다. 술 전 level II 림프절 전이가 없었던 31예 중, 술 후 조직검사에서 level II에 림프절 전이가 확인된 예가 2예(6.5%), level II에 림프절 전이가 확인되지 않았던 예가 29예(93.5%)였다. 초음파 또는 CT를 통한 level II 전이에 대한 진단의 민감도는 89.4%, 특이도는 93.5%, 검사의 위양성률은 95.5%, 위음성률은 85.3%로 나타났다(Table 3).
   Level II 림프절 전이의 위험인자 분석에서 나이, 성별, 원발 종양의 크기, 종양의 다발성, 피막외 침윤, 신경 침범, level VI 림프절 전이의 개수는 level II 림프절 전이와 연관성이 없었고(p>0.05), 다른 level 림프절 전이 여부와 level II 림프절 전이의 연관성 역시 없는 것으로 나타났다. 전이 림프절의 개수와 전이 림프절의 최대 크기는 유의한 차이가 있었다(p=0.001, p=0.009)(Table 4). 수술 전 시행한 초음파 또는 CT를 이용하여 갑상선의 높이를 3등분 하였고, 이를 상엽(upper lobe), 중엽(mid lobe), 하엽(lower lobe)으로 구분하였을 때, 상엽에 위치한 원발 종양이 level II 림프절 전이와 의미 있는 연관성을 보였다(p<0.001)(Table 4). Multivariate 분석 결과 상엽에 위치한 원발 종양(p<0.001)과 전이 림프절의 개수(p=0.019)가 통계적으로 유의한 level II 림프절 전이의 위험인자였다(Table 5).
   총 78예 중 level IV에 단독 전이가 있었던 예는 12예였고, 이 중 술 후 level II에 림프절 전이가 발견된 예는 1예(8.3%)이었다(Fig. 2).

고     찰

   갑상선 유두암은 모든 갑상선암 중 경부림프절 전이가 흔한 암으로, 갑상선 유두암으로 진단받은 환자의 약 30~80%에서 경부림프절 전이가 발생하는 것으로 알려져 있다.¹¹⁾ 하지만 임상적으로 측경부 림프절 전이가 있는 갑상선 유두암의 치료 범위는 논란의 대상이 되고 있다. 전이된 림프절에 대해 제한적으로 시행된 "Berry picking procedure"는 국소 재발률이 높아 시행되지 않고 있다.¹²⁾ 임상적으로 측경부 림프절에 전이 소견이 없는 예에서 예방적 경부청소술 시행 역시 국소 재발률을 낮추는 데 도움이 되지 않아 추천되지 않고 있다.^13,14) 술 전 임상적으로 측경부 림프절의 전이 소견이 있는 경우 치료적 경부청소술이 필요하다고 공감하고 있으며, Shaha¹⁵⁾는 근치적 경부청소술이 필요하다고 주장하였다. 또한 Noguchi와 Murakami¹⁶⁾는 임상적으로 양성인 경부림프절에 대해서는 근치적 경부청소술을 시행하고, 임상적으로 음성인 경우에도 원발 종양의 크기가 1.5 cm 이상이면 예방적 변형 근치적 경부청소술이 필요하다고 주장하였다. Level I으로의 전이는 매우 드물다는 것이 몇몇 연구자들에 의해 발표되었으며⁴⁾ 많은 임상의들은 level II에서부터 level V까지를 포함하는 선택적 경부청소술을 시행하고 있다.¹⁷⁾
   하지만 광범위 경부청소술을 시행한 환자들은 여러 가지 합병증이 발생할 수 있고, 이로 인해 삶의 질이 떨어지게 된다. Terrell 등¹⁸⁾은 level V의 경부청소술을 시행한 환자들에서 통증의 증가, 발성 및 삼키는 능력의 감소 등이 현저하게 발생한다고 발표하였으며 Inoue 등¹⁹⁾은 level IV, V의 청소술을 시행한 환자들에게서 수술 부위의 통증 및 저림이 level IV, V를 시행하지 않은 환자들보다 증가한다고 보고하였다. 또한 척수 부신경을 온전히 보전한 경우에도 많은 환자들이 경부 청소술 후 어깨 통증 및 운동 영역의 제약, 근의 위축이 나타나며 이는 수술 당시 척수 부신경의 후상방 림프절(level IIb)의 절제 시 신경의 견인으로 인해서 발생하는 것으로 알려져 있다.^9,10) 갑상선 유두암의 측경부 림프절 전이가 생존율에 영향을 미치지 않는다는 보고들^1,3)이 나오면서 국소 림프절 재발을 최대한 낮추면서 합병증을 줄이는 방향으로 치료의 방향에 관심을 갖게 되었고, 이에 따라 지난 40년 동안 변형 근치적 청소술을 대신해 침범한 림프절과 그 주변 림프절을 포함하는 선택적 경부청소술이 증가하고 있다는 보고⁷⁾들이 있으나 이에 대한 근거는 부족한 편이다.
   갑상선 유두암의 측경부 림프절 전이 양상을 살펴보면 Shah 등²⁰⁾은 level II, III, IV, VI 등의 전측부 림프절(anterolateral group)에 전이가 많다고 보고하였고, 발생 빈도를 살펴 보았을 때 level III, level IV, level II 림프절의 순이라고 몇몇 연구자들이 발표하였다.^3,4,21,22) 또한 Sivanandan 등³⁾은 다른 level에 림프절 전이 없는 level I 혹은 level V 단독 림프절 전이는 매우 드물다는 사실을 발표하였다. Lee 등²³⁾이 167예의 갑상선 유두암 환자를 대상으로 한 전향적 연구에 따르면 전측부 림프절(level IIa, III, IV)이 가장 흔히 침범하는 림프절이며, level IIb, 혹은 level V의 단독 림프절 전이는 한 예도 없었다고 보고하였다. 본 연구에서 가장 흔한 림프절 전이가 level IV 65예(83.3%)였으며, 그 다음으로는 level III 55예(70.5%), level II 44예(56.4%), level V 15예(20.5%)였으며 level I은 1예(3.6%)로 나타나 다른 연구와 큰 차이는 보이지 않았다. 특히 level II의 경우 다른 연구에서 전이 비율을 22~56%로 보고하고 있으며^3,4,24) 본 연구에서도 56.4%의 전이 비율을 보여 비슷한 결과를 얻을 수 있었다. 
   측경부 림프절 전이의 진단으로는 초음파 또는 CT가 이용되고 있다. Sugitani 등²⁵⁾은 술 전 시행하는 초음파가 측경부 림프절 전이를 진단하는 데 매우 높은 양성 예측도와 음성 예측도를 보이며, 양성 예측도는 약 98%라고 보고하고 있다. Level V 전이의 진단의 정확성에 대해 발표한 Kupferman 등¹⁷⁾은 초음파의 경우, 민감도 21%, 특이도 70%, 양성 예측도 33%, 음성 예측도 56%이며, CT 및 MRI의 경우 민감도 15%, 특이도 90%, 양성 예측도 80%, 음성 예측도 30%라고 보고하였다. Level II 진단의 정확성을 확인한 본 연구에서도 초음파 또는 CT를 통해 민감도가 89.4%, 특이도가 93.5%, 양성 예측도 95.5%, 음성 예측도 85.3%의 소견을 보여 초음파 또는 CT를 통해 비교적 정확한 측경부 림프절 전이 여부에 대한 비교적 진단을 내릴 수 있다는 것을 알 수 있었다.
   본 연구에서 level II 전이의 위험인자로 상엽에 위치한 원발 종양, 전이 림프절의 개수가 통계적으로 유의한 의미가 있었다. 술 전 수술 범위를 결정하는데 있어, 술 전 초음파 혹은 CT를 통해 종양의 위치, 전이 림프절의 개수와 크기 평가의 정확성이 강조되는 부분이다. 본 연구와 범위는 다르지만, Koo 등²⁶⁾이 분석한 level IIb 전이의 위험인자로 multilevel involvement(level IIa+III+IV)라고 발표하였으며, multilevel involvement가 없는 경우에는 level IIb를 경부청소술의 범위에 포함시키지 않아도 된다고 보고하였다. 하지만 본 연구에서는 level III 전이, 혹은 multilevel involvement(level III+IV), level VI 전이와는 통계적인 연관성을 보이지 않았다. 
   본 연구는 측경부 림프절 전이가 있는 환자에서 level II를 포함하는 경부청소술을 시행한 환자를 대상으로 시행하였고, level III, IV, VI 혹은 level IV, VI에 국한된 선택적 경부청소술을 시행한 27예는 연구 대상에서 제외하였다. 결과적으로 level II 림프절 전이가 있었던 예가 44예, level II 림프절 전이가 없었던 예가 34예로 level II 전이가 있는 예가 level II 림프절 전이가 없는 예보다 더 많이 나타났다. 이는 측경부 림프절 전이가 level IV혹은 level VI와 level VI의 경계 부위에 국한된 경우, 침범된 림프절과 그 주변의 림프절을 제거하는 선택적 경부청소술이 많이 시행되고 있는 최근의 경향⁷⁾과도 일치한다. Level IV에 단독 전이가 있었으며, 변형 근치적 경부청소술을 시행한 12예에서, level II에 전이가 발견되었던 예는 1예(8.3%)로 비교적 낮은 비율이며, 이 1예의 경우 종양의 위치는 중엽, 전이 림프절의 개수는 9개, 전이 림프절의 최대 크기는 0.6 cm인 것으로 보아 본 연구에서의 결과인 level II 림프절 전이 위험인자에는 해당하지 않아 skip metastasis의 가능성이 있다고 판단된다. 일부 연구자들은 skip metastasis의 가능성 때문에 모든 level을 포함하는 MRND를 시행하자고 주장하고 있다.^20,27) 이에 반해 Caron 등²¹⁾은 level II 림프절에 임상적으로 전이 소견이 보이지 않을 때 level II를 제외한 선택적 경부청소술을 시행할 수 있으며, 이에 대한 예외 사항으로 종양의 크기가 3.5 cm 이상, 조직학적으로 cribriform인 경우, 되돌이 후두 신경에 종양의 침범이 있는 경우, 5개월 이내에 재발의 소견이 보인 경우, level III와 IV 동시 전이 소견을 보인 경우, level VII에 전이 소견을 보이는 경우, 양측 림프절에 전이 소견이 보이는 경우에는 level II를 포함하는 경부청소술을 시행해야 한다고 주장하고 있다. 이번 연구에서 역시 술 전 level II에 전이가 없었으나 술 후 level II에 전이가 확인된 예는 2예로, 1예의 경우 앞에서 밝힌 level IV 단독 전이가 있었던 예이며, 다른 1예의 경우 level III, IV에 전이가 발견되었던 예이다. Caron 등²¹⁾이 밝힌 바와 같이 level III와 IV에 전이가 발견되었을 때, level II를 포함하는 청소술이 필요함을 뒷받침하는 예로 생각된다. 앞으로 더 많은 수의 환자를 대상으로 skip metastasis 및 인접 림프절 전이에 따른 level II 전이 여부에 대한 연구가 필요할 것으로 생각된다. 

1. Kebebew E, Clark OH. Differentiated thyroid cancer: "complete" Rational approach. World J Surg 2000;24(8):942-51.

2. Caron NR, Clark OH. Papillary thyroid cancer: surgical management of lymph node metastases. Curr Treat Options Oncol 2005;6(4):311-22.

3. Sivanandan R, Soo KC. Pattern of cervical lymph node metastases from papillary carcinoma of the thyroid. Br J Surg 2001;88(9):1241-4.

4. Kupferman ME, Patterson M, Mandel SJ, LiVolsi V, Weber RS. Patterns of lateral neck metastasis in papillary thyroid carcinoma. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2004;130(7):857-60.

5. Caron NR, Clark OH. Well differentiated thyroid cancer. Scand J Surg 2005;93(4):261-71.

6. Mann B, Buhr HJ. Lymph node dissection in patients with differentiated thyroid carcinoma--who benefits? Langenbecks Arch Surg 1998;383(5):355-8.

7. Palazzo FF, Gosnell J, Savio R, Reeve TS, Sidhu SB, Sywak MS, et al. Lymphadenectomy for papillary thyroid cancer: changes in practice over four decades. Eur J Surg Oncol 2006;32(3):340-4.

8. Dijkstra PU, van Wilgen PC, Buijs RP, Brendeke W, de Goede CJ, Kerst A, et al. Incidence of shoulder pain after neck dissection: a clinical explorative study for risk factors. Head Neck 2001;23(11):947-53.

9. Kim SH, Kim JH, Hu J, Rho YS, Lim HJ, Park DS. Study of the shoulder function after neck dissection. Korean J Otolaryngol-Head Neck Surg 2005;41(5):647-52.

10. Short SO, Kaplan JN, Laramore GE, Cummings CW. Shoulder pain and function after neck dissection with or without preservation of the spinal accessory nerve. Am J Surg 1984;148(4):478-82.

11. Shaha AR, Shah JP, Loree TR. Patterns of nodal and distant metastasis based on histologic varieties in differentiated carcinoma of the thyroid. Am J Surg 1996;172(6):692-4.

12. McGregor GI, Luoma A, Jackson SM. Lymph node metastases from well-differentiated thyroid cancer. A clinical review. Am J Surg 1985;149(5):610-2.

13. Shaha AR. Prognostic factors in papillary thyroid carcinoma and implications of large nodal metastasis. Surgery 2004;135(2):237-9.

14. Bhattacharyya N. Surgical treatment of cervical nodal metastases in patients with papillary thyroid carcinoma. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2003;129(10):1101-4.

15. Shaha AR. Management of the neck in thyroid cancer. Otolaryngol Clin North Am 1998;31(5):823-31.

16. Noguchi S, Murakami N. The value of lymph-node dissection in patients with differentiated thyroid cancer. Surg Clin North Am 1987;67(2):251-61.

17. Kupferman ME, Weinstock YE, Santillan AA, Mishra A, Roberts D, Clayman GL, et al. Predictors of level v metastasis in well-differentiated thyroid cancer. Head Neck 2008;30(11):1469-74.

18. Terrell JE, Welsh DE, Bradford CR, Chepeha DB, Esclamado RM, Hogikyan ND, et al. Pain, quality of life, and spinal accessory nerve status after neck dissection. Laryngoscope 2000;110(4):620-6.

19. Inoue H, Nibu K, Saito M, Otsuki N, Ishida H, Onitsuka T, et al. Quality of life after neck dissection. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2006;132(6):662-6.

20. Shah JP. Cervical lymph node metastases--diagnostic, therapeutic, and prognostic implications. Oncology (Williston Park) 1990;4(10):61-9; discussion 72, 76.

21. Caron NR, Tan YY, Ogilvie JB, Triponez F, Reiff ES, Kebebew E, et al. Selective modified radical neck dissection for papillary thyroid cancer-is level i, ii and v dissection always necessary? World J Surg 2006;30(5):833-40.

22. Tae K, Jeon SH, Lee HC, Kim KR, Lee HS, Park YS, et al. Pattern and treatment of papillary thyroid carcinoma with cervical lymph node metastasis. Korean J Otolaryngol-Head Neck Surg 2005;48(12):1506- 11.

23. Lee J, Sung TY, Nam KH, Chung WY, Soh EY, Park CS. Is level iib lymph node dissection always necessary in N1b papillary thyroid carcinoma patients? World J Surg 2008;32(5):716-21.

24. Wada N, Duh QY, Sugino K, Iwasaki H, Kameyama K, Mimura T, et al. Lymph node metastasis from 259 papillary thyroid microcarcinomas: frequency, pattern of occurrence and recurrence, and optimal strategy for neck dissection. Ann Surg 2003;237(3):399-407.

25. Sugitani I, Fujimoto Y, Yamada K, Yamamoto N. Prospective outcomes of selective lymph node dissection for papillary thyroid carcinoma based on preoperative ultrasonography. World J Surg 2008;32(11):2494-502.

26. Koo BS, Yoon YH, Kim JM, Choi EC, Lim YC. Predictive factors of level iib lymph node metastasis in patients with papillary thyroid carcinoma. Ann Surg Oncol 2009;16(5):1344-7.

27. Pingpank JF Jr, Sasson AR, Hanlon AL, Friedman CD, Ridge JA. Tumor above the spinal accessory nerve in papillary thyroid cancer that involves lateral neck nodes: a common occurrence. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2002;128(11):1275-8.