Address for correspondence : Joong Keun Kwon, MD, Department of Otolaryngology-Head and Neck Surgery, Ulsan University Hospital, University of Ulsan College of Medicine, 290-3 Jeonha-dong, Dong-gu, Ulsan 682-714, Korea
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서     론

   돌발성 난청은 특별한 원인 없이 갑작스럽게 발생하는 감각신경성 난청으로 내이의 순환장애설과 바이러스 감염설이 원인으로 거론된다.
   스테로이드는 돌발성 난청 환자의 청력 회복에 효과가 인정되어 전세계적인 표준 치료법으로 널리 쓰이고 있다. 그러나 내이에 도달하는 양이 적어 전신 스테로이드 사용시 고용량으로 사용되며 그 용법으로 흔히 prednisone 60 mg을 7~14일에 걸쳐 점감하며 사용하는 방법 등이 사용되고 있다. 최근에는 미로 내 농도를 높이기 위해 기존의 고용량 치료법보다 훨씬 높은 용량의 스테로이드를 투여하는 초고용량 전신 스테로이드 요법이 청력 회복에 도움이 된다는 보고도 있다.¹⁾
   본 연구에서는 흔히 사용되는 기존의 고용량 전신 스테로이드 요법에 비해 초고용량 전신 스테로이드 요법이 청력 개선에 더 나은 효과가 있는지 알아보고자 하였다.

대상 및 방법

   2003년 1월부터 2007년 6월까지 단일 의료기관에서 입원치료를 받은 돌발성 난청 환자 186명을 대상으로 후향적 의무기록 분석을 하였다.
   피험자의 선정 기준은 18세 이상의 성인 환자로 3일 이내 진행된 일측의 돌발성 난청으로 3개의 연속되는 주파수에서 30 dB 이상의 감각신경성 난청 소견을 보이는 환자를 대상으로 하였다. 이 중 치료 후 2달 이상 청력검사로 추적 관찰이 가능하였거나 2달 이내에 청력이 정상화되어 추적검사를 하지 않은 환자를 연구 분석 대상으로 하였다.
   제외 기준은 전음성 난청이 10 dB 이상인 환자, 양측성 돌발성 감각신경성 난청 환자, 외상이나 뇌병변에 의한 난청 환자, 변동성의 난청 환자로 이들 환자는 분석 대상에서 제외하였다. 또한 고용량 스테로이드 사용이 금기인 당뇨, 위궤양, 급성 폐결핵 등의 병력이 있거나, 난청 발생 후 치료 시작까지의 시간이 2주 이상 지연된 환자는 분석대상에서 배제하였다.
   총 186명 중 97명이 위 조건에 부합하였다. 이 중 초고용량 스테로이드 요법을 받은 환자는 2006년 6월부터 2007년 6월까지 28명이었으며 기존의 고용량 스테로이드 요법을 받은 환자는 2003년 1월부터 2006년 5월까지 69명이었다.
   스테로이드의 치료 시작 용량에 따라 기존의 방식대로 prednisolone 60 mg을 경구 투여한 군(고용량군)과 hydrocortisone 1,200 mg을 주사한 군(초고용량군)으로 나누었다. 현훈을 포함하여 예후에 영향을 줄 수 있을 만한 요인들에 있어 두 군 간에 차이는 없었으나 관찰 기간은 고용량군이 214.3일, 초고용량군이 93.4일로 고용량군이 유의하게 더 길었다(Table 1). 그 용법으로 고용량군은 prednisolone(Korus prednisolone^®, 한국코러스)을 1일에서 10일까지 60 mg를 투여하고, 이 후 4일에 걸쳐 감량하였으며, 초고용량군은 Aoki 등¹⁾이 제시한 방법을 사용하였다(Table 2). Aoki 등은 10일간 hydrocortisone 정주 후 경구 prednisolone으로 변경했으나, 본원에서는 환자들이 입원 1주일 째에 퇴원하였기 때문에 hydrocortisone(Solu-cortef^®, 한국화이자)을 7일간 사용하고 이후부터는 그에 상응하는 역가의 prednisolone으로 대체하여 사용하였다.
   고용량군의 44명, 초고용량군의 11명에서는 Prostaglandin E1(Eglandin^®, 10 μg/day, 웰화이드코리아)를 사용하였고, 모든 환자에서 혈류 개선제 Ginko biloba(Tanamin^®, 10 mL/day, 유유)를 사용하였다. 이외에 항바이러스제, 혈량 증량제 등 돌발성 난청의 치료로 알려진 다른 치료약 및 방법은 사용하지 않았다. 이에 Prostaglandin E1의 변수를 통제한 후 통계적 검정을 시행하였다.
   난청의 정도는 경도(mild, 26~40 dB), 중등도(moderate, 41~55 dB), 중등고도(moderate-severe, 56~70 dB), 고도(severe, 71~90 dB) 그리고 농(profound, 91 dB 이상)으로 분류하였다. 치료 효과는 입원 당시와 치료 시작 2주째, 그리고 마지막으로 측정한 순음청력검사를 통해 비교하였고, 평균 청력역치는 500, 1,000, 2,000, 3,000 Hz의 4분법으로 계산하였다. 치료 효과의 판정은 Siegel's criteria를 이용하였다(Table 3). Siegel's criteria type I, II, III을 청력 회복으로 분류하였을 때 두 군 간의 차이가 있는지, Siegel's criteria type I에 해당하는 완전 회복률에 차이가 있는지를 비교하였다. 또한 Aoki 등의 연구와 엄격한 비교를 하기 위해 Aoki 등이 사용한 5분법으로 청력역치를 구하고, Sudden Deafness Research Committee of the Japanese Ministry of Health and Welfare(SDRC)의 criteria를 이용하여 두 군 간의 회복률 및 완전 회복률에 차이가 있는 지도 비교하였다(Table 4). 보조적인 분석으로 500, 1,000, 2,000, 3,000 Hz의 주파수 별 개선 정도도 비교하였다. 통계적 분석은 SPSS 14.0을 이용하여 t-검정, 교차분석, 층화분석을 시행하여 두 군을 비교하였다. p값이 0.05 이하인 경우에 의미가 있는 것으로 판정하였다.

결     과

   Siegel's criteria Type I, II, III 해당하는 경우, 즉 치료 후 15 dB 이상 호전되었거나 최종 역치가 25 dB보다 양호한 환자를 청력 회복이 있다고 가정하였을 때, 총 97명 중 72명(74.2%)에서 청력 회복을 보였다.
   청력 회복에 있어 두 군의 모든 비교는 층화 분석을 통해 Prostaglandin E1를 통제한 후 이루어졌고 치료 시작 2주 후 두 군의 청력 회복을 평가하였을 때 고용량군의 69.6%(48명), 초고용량군의 50%(14명)에서 회복을 보였으나 통계적으로 유의한 차이는 없었다(p=0.095). 또한 Siegel's criteria Type I, 즉 완전 회복된 환자의 비율을 비교해보면 고용량군에서 52.2%(36명), 초고용량군에서 35.7% (10명)로 관찰되었으나 역시 두 군 간에 통계적으로 유의한 차이는 없었다(p=0.286)(Table 5).
   최종 청력은 고용량군의 76.8%(53명), 초고용량군의 67.9%(19명)에서 회복을 보였으나 통계적으로 유의한 차이는 없었고(p=0.419), 완전 회복률 또한 고용량군에서 62.3%(43명), 초고용량군에서 46.4%(13명)로 두 군 간에 유의한 차이는 없었다(p=0.321)(Table 6).
   SDRC criteria를 이용하여 치료 효과를 판정했을 때 치료 시작 2주 후 고용량군의 71.0%(49명), 초고용량군의 64.3%(18명)에서 회복을 보였고(p=0.717), 완전 회복된 환자는 고용량군에서 42.0%(29명), 초고용량군에서 17.9%(5명)로 관찰되었다(p=0.063)(Table 7). 최종 청력은 고용량군의 81.2%(56명), 초고용량군의 67.9%(19명)에서 회복을 보였고(p=0.288), 완전 회복률은 고용량군에서 43.5%(30명), 초고용량군에서 21.4%(6명)로 나타났으며(p=0.115)(Table 8), SDRC criteria를 이용한 상기의 모든 비교에서 두 군 간의 유의한 차이는 없었다.
   주파수별 평균 청력도 모든 주파수에서(500~3,000 Hz) 개선되었는데 모든 주파수에서 고용량군의 청력 회복이 오히려 우월한 경향을 보였다. 또한 2주째 청력의 1,000 Hz와 최종 청력의 500 Hz, 1,000 Hz에서는 고용량군이 통계적으로 유의하게 우월한 청력 회복을 보였다(Figs. 1 and 2).
   현훈의 유무에 따른 두 군의 비교에서 치료 시작 2주째와 최종 청력에서 청력 회복률 및 완전 회복률 모두 통계적으로 유의한 차이가 관찰되지 않았다(p>0.05)(Table 9). 본 연구에서 두 군 모두 고용량 스테로이드의 전신 투여와 관련하여 입원 및 외래 통원 기간 동안 드러난 합병증은 없었다.

고     찰

   스테로이드는 돌발성 난청의 치료로 가장 흔히 사용되는 약제로 고용량으로 사용시 항염증 효과 및 면역억제 효과가 청력 회복에 큰 역할을 하는 것으로 생각된다. 스테로이드를 사용함에 있어서 그 용량에 따른 효과에 대하여 여러 가지 연구가 진행되었는데 prednisone 200 mg을 사용한 군에서 prednisone 60 mg을 사용한 군보다 예후가 좋다는 연구,²⁾ prednisone 250 mg을 투여한 군에서 prednisone 125 mg을 투여한 군보다 외림프의 cortisol 수치가 높다는 연구가 있는 반면,³⁾ prednisolone 30 mg 이상 사용하는 경우 오히려 예후가 나쁘다는 연구,⁴⁾ hydrocortisone 800 mg을 투여한 군과 prednisone 50 mg을 투여한 군 간에 회복 정도의 차이가 없다는 연구도 있다.⁵⁾ 이처럼 스테로이드 사용에 있어서 그 용량에는 여전히 논란이 많은 실정이다.
   일반적으로 사용하는 합성 스테로이드 제재는 glucocorticoid로서의 기능과 mineralocorticoid로서의 기능을 모두 갖고 있다. 이 중 glucocorticoid는 용량을 높여 사용함에 따라 항염증, 면역억제 등과 같은 약제로서의 효과를 기대할 수 있다.⁶⁾ 내이에서는 부종을 방지하고 섬유질 형성과 상처 조직의 형성을 둔화시킴으로써 바이러스 감염에 의하여 일어난 내이의 손상을 막는 항염증 효과가 돌발성 난청의 회복에 기여하는 것으로 추정하고 있다.^7,8,9) 반면 돌발성 난청의 회복에 있어 면역억제 효과에 대한 연구는 아직 제대로 이루어지지 못한 실정이며 몇몇 연구에서 그 효과는 적은 것으로 보고되고 있다.^4,10) 임상적으로 면역억제 효과에 비해 항염증 효과를 기대할 경우에는 저용량의 스테로이드로도 충분히 효과적일 수 있으므로 돌발성 난청의 치료로 스테로이드를 사용함에 있어서 많은 용량이 필요하지 않을 것으로 생각된다.⁶⁾ 실제 다른 질병에서도 스테로이드 유지 요법, 충격 요법 등에서 모두 항염증 효과를 기대할 경우 상대적으로 적은 용량이 사용된다. 항염증 효과를 위해 류마티스 관절염 환자에 prednisone <7.5 mg/day을 지속적으로 사용한다.¹¹⁾ 반면 면역 억제를 위해서는 고농도의 스테로이드를 사용하며 루푸스 신염에서는 methylprednisolone을 하루 1,000 mg을 사용하기도 한다.¹²⁾
   Prednisone은 hydrocortisone에 비해서 mineralocorticoid로서의 역가는 약간 낮아진 대신 glucocorticoid로서의 역가를 약 4배 가량 높이고 작용 효과의 반감기가 2~2.5배 길게 만들어진 더 강력한 합성 스테로이드 제재이다.¹³⁾ 즉, glucocorticoid로서의 역가를 비교했을 때 hydrocortisone 1,200 mg은 prednisone 300 mg과 비슷한 역가를 가진다고 볼 수 있다. 본 연구의 두 군에서 역가를 감안하여 실제로 투여된 스테로이드 총 누적용량을 비교하면 초고용량군에서 약 2.29배 더 많은 스테로이드가 투여되었음을 알 수 있다. 또한 정맥 내 투여에 비해 경구 prednisone의 경우 장내에서 흡수되지 못하는 일부분까지 감안한다면 그 차이는 더 클 것으로 추측된다. 하지만 스테로이드와 스테로이드 수용체 간의 결합에는 한계가 있어 많은 양의 스테로이드를 투여하여도 수용체와 결합하는 스테로이드 용량은 정해져 있게 되고 용량에 따른 큰 이득은 없을 수도 있다.^14,15)
   초고용량 스테로이드 사용을 추천한 연구에서는 초기 용량으로 hydrocortisone 1,200 mg을 사용한 군과 600 mg을 사용한 군의 청력 회복률은 통계적으로 유의한 차이가 없지만, 청력의 완전 회복률은 1,200 mg을 사용한 군에서 유의하게 더 높다고 하였다.¹⁾ 하지만 본 연구에서는 고용량군과 초고용량군 간에 청력 회복률과 완전 회복률 모두 통계적으로 유의한 차이가 없었다. 오히려 고용량군이 초고용량군에 비해 다소 우월한 청력 회복 경향을 보였고 500 Hz와 1,000 Hz의 영역에서는 통계적으로 유의하게 고용량군이 우월함을 알 수 있었다. 스테로이드 용량이 많아질수록 작은 혈관들의 수축을 유발하고 면역억제 효과로 인해 바이러스 감염을 증폭시킨다는 점에서 오히려 초고용량 스테로이드 사용이 청력 회복에 도움이 되지 않을 수 있다.^16,17) 물론 고용량 및 초고용량 스테로이드 요법에서 다른 종류의 스테로이드를 다른 기간 동안, 다른 투여 방법으로 사용한 점은 두 군의 비교에 있어 영향을 미칠 수 있다.
   현훈이 동반된 돌발성 난청 환자의 예후가 일반적으로 나쁘다고 알려져 있으나,⁸⁾ 뚜렷한 차이가 없다는 보고도 있다.¹⁸⁾ 이에 본 연구에서 현훈의 유무에 따라 두 군을 다시 분류하여 청력 호전 여부를 비교했으나 치료 시작 2주째와 최종 청력에서 청력 회복률 및 완전 회복률 모두 통계적으로 유의한 차이가 없음을 알 수 있었다.
   본 연구에서는 두 군 모두 70% 내외의 회복률을 보여 스테로이드의 효과를 확인할 수는 있지만 스테로이드의 용량이 많다고 해서 청력 회복에 더 큰 도움이 되는 것은 아님을 알 수 있다. 물론 초고용량군의 평균 추적관찰 기간이 약 93일로 유의하게 짧다는 점이 결과에 영향을 미쳤을 수도 있다. 실제로 3개월 이후의 지연성 청력 호전에 대한 보고가 있지만,¹⁹⁾ 완전 회복이 되지 않았을 경우 2달의 관찰 기간이 필요하다는 연구도 있어 언제까지 관찰이 필요한 지에 대해서는 아직 논란이 있는 실정이다.²⁰⁾ 2달 이상의 환자를 대상으로 한 본 연구는 Aoki 등의 연구와 비교하기에 문제가 없으며, 2주째 비교한 청력 회복률도 비슷한 결과를 보여 두 군을 비교하기에는 무리가 없을 것으로 보인다.
   초고용량 스테로이드 정주 치료는 반드시 입원이 필요하며 전신적 투여로 인한 합병증 발생 가능성이 높은 대신, 기존의 방법에 비해 청력 개선의 장점이 없으므로 바람직하지 않은 것으로 판단된다. 돌발성 난청의 치료 기전으로 스테로이드의 항염증 효과에 무게를 둔다면 무조건 많은 용량이 좋은 것은 아니며 현재의 prednisone 60 mg보다 오히려 더 적은 용량으로도 충분한 치료 효과를 기대할 수 있을 거라고 미루어 짐작할 수 있다. Prednisone 30 mg 사용을 추천한 보고도 있지만⁴⁾ 실제로 기존의 고용량 스테로이드보다 적은 용량이 효과적인지, 그 용량으로 얼마가 적당할지는 추가적인 연구가 필요할 것으로 사료된다.

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