서     론

   T 세포는 흉선(thymus)과 말초림프조직(peripheral lymphoid tissue)을 순환하는 αβ T-세포수용체(T-cell receptor, TCR)를 발현하는 대다수의 αβ T 세포와 γδ T- 세포수용체를 발현하는 소수의 γδ T 세포로 구성된다.¹⁾ 상피조직에 상재하는 γδ T 세포는(tissue-resi-dent γδ T cells) 상당히 다른 양상을 보여, 어느 부위에서는 γδ T 세포가 대부분 또는 전부를 차지하기도 한다.²⁾ 이러한 상피조직에 상재하는 γδ T 세포는 임프조직에 존재하는 T 세포와는 다른 특징인 제한적이거나(limited) 일정한(invariant) T-세포수용체 발현 양상을 보인다.
   γδ T 세포는 주로 피부, 장, 혀, 식도, 기관, 폐, 생식기 상피 등에서 발견된다. 이 중 피부 상피조직 내에 상재하고 있는 resident γδ T 세포(dendritic epidermal T cells, DETC)(Fig. 1)와 장에 상재하는 intestinal intraepithelial γδ T lymphocyte(iIEL)의 역할에 대하여 가장 많은 연구가 진행되었다.^3,4,5)
   γδ T 세포는 흉선에서 만들어져 가장 먼저 다른 부위로 이동하는 T 세포로 대부분 피부, 장, 폐와 생식기 상피조직으로 출생 이전에 이동한다.⁶⁾ γδ T 세포는 T-세포수용체의 다양성을 가지고 있지는 않지만 상피조직에 가해진 여러 가지의 생물학적 손상을 인지하여 반응하나, 이러한 반응을 유도하는 자가 항원에 대해서는 거의 알려진 것이 없다.
   활성화된 γδ T 세포는 염증을 조절하고, 세포의 형질이 변화한 세포를 파괴하며, 상처의 치유를 향상시키는 것으로 알려져 있다.⁶⁾ 또한 최근의 연구결과에 의하면 γδ T 세포는 외부환경의 자극에 노출된 조직의 항상성(homeostasis)을 유지, 복원하는 조절자 역할을 한다고 알려져 있다.¹⁾ 이에 이 논문에서는 상피조직에 상재하는 γδ T 세포의 발생 및 역할에 대한 이해를 기술하고자 한다.

상피 γδ T 세포의 기원

   αβ T 세포와 γδ T 세포는 흉선에 존재하는 같은 전구세포(precursor)에서부터 유래되었으며 최근 연구결과에 따르면 αβ 또는 γδ TCR lineage 결정은 TCR 신호의 강도에 의해 좌우된다고 알려져 있다.⁷⁾ 흉선에서 만들어진 γδ T 전구세포는 각지 다른 신체부위로 이동하는데, 이 중 invariant Vγ3Vδ1 TCR을 사용하는 T 세포가 가장 먼저 피부로 이동한다.⁸⁾ 이 세포를 dendritic epidermal T cells(DETCs)라고 하고 dendritic process를 가지고 각질세포(keratinocyte)와 서로 접촉한다. TCR δ chain이 없는 형질전화 생쥐의 피부에서는 Vγ3Vδ1 T 세포 대신 αβ T 세포가 존재하지만 손상된 각질세포에 반응하지 않고 그 수가 유지되지 않는 것을 관찰할 수 있다.⁹⁾ 이러한 결과는 피부의 항원을 인식하는 γδ TCR의 존재가 DETC의 생존 및 유지에 중요한 역할을 함을 알려주는 것이다.

상피 γδ T 세포의 Localization

   흉선에서 발생하는 T 세포의 개체발생(ontogeny)의 특징은 순서가 정해진 재배열(ordered rearrangement)과 특유 T-세포수용체 유전자의 발현이다. 여러 연구자들에 의하면 γ와 δ T-세포수용체 유전자는 αβ T-세포수용체의 유전자보다 먼저 재배열되고 발현된다.^2,10) 특유 γδ T-세포수용체는 겹쳐지는 파도모양(overlapping waves)으로 발현된다. 결과적으로 특유 γδ T 세포군은 특징적인 상피조직으로 순차적으로 이동하게 되는 것이다.^11,12) 개체발생의 후기나 출생 이후에 생성된 γδ T 세포는 αβ T 세포와 같이 혈액을 돌거나 말단림프기관에 모이게 된다. 이러한 조직적인 발생의 패턴은 조직특이적인 γδ T세포의 확립에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다(Fig. 2). 

γδ T 세포의 기능

   DETC는 피부 상피의 keratinocyte와 contact하면서 keratinocyte growth factor(KGF), insulin-like growth factor-1(IGF-1) 등을 분비한다. IGF-1은 IGFR(+) DETC의 생존 및 apoptosis를 조절하는 것으로 알려져 있으며 KGF는 손상된 조직의 복구 과정에 관여함으로서 피부상피의 선천면역에 중요할 역할을 하고 있다고 알려져 있다(Fig. 3).^13,14) 
   DETC는 IL-2, IL-3, GM-CSF, IFN-γ, TNF-α 등과 같은 cytokine과 더불어 macrophage inflammatory protein-1α(MIP-1α), MIP-1β, RANTES와 같은 chemokine을 방출함으로서 병원균의 감염이나 조직의 손상에 따른 염증 반응시 상피조직 내로 면역세포가 infiltration되는 과정을 조절한다고 보고되어 있다.¹⁵⁾ 
   장에 상재하는 intestinal intraepithelial γδ T lymphocyte(iIEL)는 C57BL6 생쥐의 경우, 장에 상재하고 있는 iIEL의 50%가 γδ TCR을 가지는 γδ T 세포로 알려져 있다. iIEL은 점막상피세포를 보호하는 역할을 하는 것으로 알려져 있으며, 이 세포에 이상이 생길경우, 소화기 점막의 만성 염증 질환인 inflammatory bowel disease(IBD)로 발병됨이 보고되어 있다(Fig. 4).¹⁶⁾
   그러나 호흡기, 특히 인체 호흡기 내에 상재하고 있는 resident γδ T 세포에 대한 연구는 매우 미흡한 수준이며 현재 세계적으로 진행되고 있는 연구 역시 하부 호흡기인 폐에만 국한되어 있다.
   1988년 Charles Janeway에 의해 γδ T 세포의 TCR은 metabolically stressed epithelial 세포를 인식하고 제거하는 기능을 담당할 것이라는 가설이 제안되었다.¹⁷⁾ 또한 IEL의 표면에 발현되는 TCR의 diversity가 제한적이라는 사실에 근거하여 γδ T 세포는 αβ T 세포와는 다른 물질에 의해 활성화될 것이라 제안되었다. 그러나 γδ T 세포를 활성화시키는 TCR ligand는 현재까지 잘 알려지지 않고 있다. Mycobacterium bovis strain에 의한 intranasal infection시, resident Vγ2 T cell subset의 population이 증가하고, Vγ1 혹은 Vδ(+) T cell의 influx가 증가한다고 보고되어 있으나,¹⁸⁾ 박테리아의 어떤 물질이 resident T 세포를 활성화시키는지, 또는 이 과정에 관여하는 신호 전달 물질은 무엇인지 등에 대한 연구는 전혀 진행되고 있지 않다. Circulating T cell 혹은 injured epithelial 세포로부터 방출되는 다양한 inflamamtory cytokine과 chemokine에 의해 resident T 세포가 활성화될 것이라 보고되어 있으나 자세한 분자적 기작은 알려져 있지 않다(Fig. 5).¹⁹⁾ 
   박테리아의 감염시, 상피층에 존재하는 resident γδ T 세포에 의해 방출되는 IL-17를 통하여 감염부위로의 중성구의 infiltration이 조절되며,²⁰⁾ γδ T 세포 knock-out 생쥐 감염모델에서 γδ T 세포는 조직 손상 및 생존률에 중요한 역할을 하고 있음이 최근 보고되었다.²¹⁾ 또한 알레르기 천식 모델에서 γδ T 세포는 variable region 사용에 따라 서로 다른 역할을 함이 보고되었다.²²⁾ 이러한 일련의 선행 연구들은 resident γδ T 세포에 의해 호흡기 점막면역체계가 조절될 것이라는 예측을 가능하게 한다. 

코점막 상피에 상재하는 γδ T 세포

생쥐모델 코점막의 γδ T 세포
   생쥐(C57BL6 mouse) 코점막 상피세포의 기저막에 가까이 위치하고 있는 resident γδ T 세포 및 αβ T 세포를 면역형광염색을 통해 국재화할 수 있었다(Fig. 6A).²³⁾ 코점막 상피에 상재하는 γδ T 세포는 총 T 세포(CD3+) 중 약 20~30%를 차지하였고, 이는 말초혈액에서 3% 미만인 것에 비해 상당히 많은 숫자이다(Fig. 6B). Resident nasal γδ T 세포는 CD4(-), CD8(-)의 double negative 표현형을 보였다(Fig. 6C).
   Resident nasal γδ T 세포에서 발현되는 TCR의 variable gene usage를 RT-PCR(Fig. 7A)과 FACS(Fig. 7B)를 이용하여 분석하였다. 그 결과 resident nasal γδ T 세포는 Vγ4/Vδ1 variable region gene을 발현함을 관찰하였다.²³⁾ 이러한 결과는 sorted cell을 가지고 시행한 RT-PCR에서 확인되었다(Fig. 7C).

인체 코점막의 γδ T 세포
   인체 정상 코점막 상피세포 점막 상피 및 lamina propria에 존재하는 nasal resident γδ T 세포의 발현을 면역형광염색법으로 조사하여 상피 및 lamina propria에 상재하는 인체 코점막 γδ T 세포를 발견할 수 있었다(Fig. 8). 

결     론

   상피조직에 상재하는 γδ T 세포는 발생이나 조직의 국제 및 기능이 말초임파조직에 존재하는 임파구와는 상이하며, 상피 손상의 회복 및 항상성에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 아직 잘 알려져 있지 않은 호흡기 상피세포 내에 존재하는 γδ T 세포의 특성 및 기능을 이해할 수 있다면 호흡기 선천면역의 연구에 큰 기여가 될 것으로 기대한다.

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