교신저자：여승근, 130-701 서울 동대문구 회기동 1번지  경희대학교 의과대학 이비인후과학교실
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서     론

   만성 중이염은 중이와 유양동 점막의 비가역적 변화를 동반하는 염증성 질환으로 가장 중요한 병인으로는 이관의 기능 부전과 세균학적 감염이 알려져 있다. 따라서 치료에 있어서 적절한 항생제의 사용이 중요하나 최근 항생물질의 남용과 오용으로 인하여 주요 세균주의 변화와 세균의 항생제 감수성의 변화로 치료에 어려움이 있다. 1960년대 이후 나타난 methicillin resistant-Staphylococcus aureus(MRSA)와 최근 발견되는 vancomycin resistant-Enterococcus(VRE), vancomycin resistant-Staphylococcus aureus(VRSA), quinolone resistant Pseudomonas 등 항생제 내성 균주의 출현은 경험적 항생제의 선택으로 치료 시 치료 실패의 원인이 되거나 합병증을 유발시킬 수 있다. 이에 저자들은 만성 화농성 중이염의 세균학적 연구를 시행하여 현재 병원균주와 항생제 감수성을 알아보고자 하였으며, 과거의 연구와 비교를 통하여 병원균주와 항생제 감수성의 변화 및 그 추세를 알아보고자 하였다. 또한 이를 바탕으로 일차 치료 시 적절한 항생제의 선택과 향후 항생제 내성 균주 발생의 예방에 도움을 얻고자 하였다.

대상 및 방법

   2000년 1월부터 2005년 12월까지 이루를 주소로 이비인후과 외래를 방문하여 만성 중이염으로 진단받은 환자 405명을 대상으로 하였다. 외래에서 이루를 채취하여 실시한 세균배양검사와 항생제감수성검사 결과를 후향적으로 고찰하였다. 대상 환자들의 연령 분포는 6세에서 78세로 평균 41.3±18.3세였으며 남자 202명, 여자 203명이었다.
   이루의 채취는 환자의 첫 방문 시에 시행하였으며 외이도를 깨끗이 청소한 후 소독된 이경으로 외이도와의 접촉을 방지하면서 멸균된 면봉으로 분비물을 채취하여 Stuart 수송배지에 담아 미생물 검사실로 옮긴 후 혈액한천배지 및 thioglycollate 액체배지에 접종하여 24시간 동안 섭씨 35도에서 배양한 다음 그람 염색 및 생화학검사들을 통하여 균을 동정하였다. 혈액한천배지에서 진균이 자란 경우에는 Sabouraud 배지에 배양하여 진균을 동정하였다.
   MRSA의 경우 배양 후에 군락의 형태, 용혈현상, 성질, catalase test 등을 관찰하여 포도상구균을 분류하고, 동정된 포도상구균에 대해 coagulase test, DNase test 등을 시행하여 응집반응에 양성을 보인 것을 황색포도상구균으로 정의하였으며 Kirby-Bauer 디스크 확산법을 이용한 항생제감수성검사를 통하여 oxacillin disc(1.0 μg) 주위에 생긴 군락의 직경이 10.0 mm 이하인 것을 MRSA로 판정하였다.
   항생제감수성검사는 NCCLS(National Committee for Clinical Laboratory Standards)의 지침을 적용하였다. 감수성 검사에는 그람 양성균에 대해서는 sulfamethoxazole/trimethoprim(SPT；co-trimoxazole), cephalothin(CF), oxacillin(OX), clindamycin(CL), penicillin(PC), erythromycin(EM), vancomycin(VAN), teicoplanin(TCP), ceftriaxone(AXON), cefotaxime(CTX), piperacillin/tazobactam(PITA), cefotetan(TETAN), imipenem(IMP), cefepime(CFP) 등을 사용하였고, 그람 음성균에 대해서는 ampicillin(AP), ciprofloxacin(CIP), amikacin(AK), gentamicin(GM), tobramycin(TOB), ampicillin/sulbactam(SAM), levofloxacin(LFX), SPT, AXON, CTX, PITA, TETAN, IMP, CFT이, Pseudomonas에 대해서는 CIP, AK, GM, TOB, LFX, aztreonam(AZM), ceftazidime(CAZ), piperacillin(PIP), AXON, CTX, PITA, TETAN, IMP, CFP을 각각 사용하였다.
   진주종성, 비진주종성 중이염 두 질병군 간의 검출 균주의 빈도 차이는 SPSS v11.5를 사용하여 chi-square test를 시행하였으며, 유의수준 0.05 이하를 통계적으로 유의하다고 정의하였다.결 과

배양된 세균의 종류 및 빈도
   총 405명 중 350명(86.5%)에서 세균이 검출되었고 9명(2.2%)에서 진균이 검출되었으며 46명(11.3%)에서 균이 검출되지 않았다. 혼합감염은 총 24예에서 배양되었으며 비진주종성 중이염이 18예, 진주종성 중이염이 6예였다(Table 1).
   405명의 환자에서 371주의 세균이 검출되었으며 비진주종성 중이염의 경우 252주, 진주종성 중이염의 경우 119주의 세균이 배양되었다. 전체적으로 MRSA(26.4%)가 가장 많았으며 Pseudomonas aeruginosa(18.5%), Coagulase (-) Staphylococcus(CNS)(17.7%), methicillin sensitive Staphylococcus aureus(MSSA)(16.9%)의 순으로 배양되었다. 비진주종성 중이염의 경우 MRSA(29.3%), Pseudomonas aeruginosa(19%), MSSA(17.8%), CNS(15.4%)의 빈도로 배양되었고, 진주종성 중이염의 경우 CNS(22.6%), MRSA(20.1%), Pseudomonas aeruginosa(17.6%), MSSA(15.1%)의 빈도로 배양되어 최다 검출 균주의 차이를 보였지만(Table 2), 통계적 검정 시 두 군에서 MRSA와 Pseudomonas의 검출률의 차이는 보이지 않았다(MRSA；p=0.077, Pseudomonas；p=0.777).

항생제감수성검사

Staphylococcus의 항생제 감수성
   MRSA는 비진주종성 중이염과 진주종성 중이염 모두에서 vancomycin, teicoplanin에는 100%의 감수성을 보였으며, co-trimoxazole에 대해 각각 86.5%, 100%, 전체적으로 87.7%의 높은 감수성을 보였다. 그러나 oxacillin, penicillin 등에는 100%의 저항성을 보였으며, cephalothin, clindamycin, erythromycin, piperacillin/tazobactam, imipenem 등에 대하여 낮은 감수성을 보였다.
   MSSA는 전체적으로 co-trimoxazole, oxacillin, vanco mycin, teicoplanin에서 100%의 감수성을 보였으며, penicillin을 제외한 다른 항생제들에도 68%에서 98%의 높은 감수성을 보였다.
   CNS는 MSSA에 비해 비교적 낮은 항생제감수성을 보였으나 vancomycin, teicoplanin에는 100% 감수성을 보였다(Table 3).

Pseudomonas의 항생제감수성
   비진주종성 중이염과 진주종성 중이염에서 거의 비슷한 항생제감수성을 보였으나 quinolone 계열 항생제의 경우 진주종성 중이염에서 비진주종성 중이염보다 상대적으로 낮은 감수성을 나타냈다. Ciprofloxacin, levofloxacin에 대해 감수성을 가지는 균주는 62.3%(43예), 62.3%(43예)였으며, aminoglycoside인 amikacin, gentamicin, tobramycin에는 각각 88.4%(61예), 62.3%(43예), 62.3%(43예)의 감수성을 보였다. Cephalosporin 제제는 ceftazidime, ceftriaxone, cefotaxime, cefepime이 각각 98.5%(68예), 29.5%(13예), 25%(11예), 84%(37예)의 감수성을 보였다(Table 4).

Methicillin resistant Staphylococcus aureus의 검출률의 변화
   전체 검출 균주 중 MRSA는 총 98예, 전체 균주의 26.4%로 가장 많은 검출률을 보였다. 전체 Staphylococcus 균종에서 MRSA가 차지하는 비율은 연도별로 2000년 40%(12예), 2001년 64%(16예), 2002년 50%(13예), 2003년 45.8%(33예), 2004년 37.2%(19예), 2005년 22.7%(5예)로 2000년부터 2005년까지 점차 감소하는 추세를 보였으며(Fig. 1), 전체 균주에서 MRSA가 차지하는 비율은 2000년 22.2%, 2001년 42.1%, 2002년 33.3%, 2003년 28.6%, 2004년 22.9%, 2005년 11.9%로 Staphylococcus에서 MRSA의 비율과 비슷한 추세를 보였다(Fig. 2).

Pseudomonas aeruginosa의 검출률의 변화
   전체 검출 균주 중 Pseudomonas aeruginosa는 총 69예, 전체 균주의 18.5%로 검출되었다. 전체 균주에서 Pseudomonas aeruginosa가 차지하는 비율은 연도별로 2000년 22.2%(12예), 2001년 18.4%(7예), 15.3%(20예), 16.8%(14예), 23.8%(10예)였다(Fig. 3).

고     찰

   만성 중이염의 병인학적 특성 중 세균 감염의 중요성을 고려하였을 때 정확한 항생제의 적절한 사용은 만성 화농성 중이염의 치료에 중요한 요소이다. 그동안 많은 저자들이 만성 화농성 중이염에 대한 세균학적인 고찰을 시행하여 왔으며, 그 결과들은 만성 중이염의 항생제 선택에 큰 지침이 되었다. 그러나 MRSA, VRE 등 내성균의 지속적인 출현과 동일 균주에서 항생제 감수성의 변화를 고려할 때 지속적이고 주기적인 세균학적 고찰이 필요한 실정이다.
   본 연구에서는 총 405명 중 350명(86.5%)에서 세균이 검출되었고, 9명(2.2%)에서 진균이 검출되었으며, 46명(11.3%)에서 균이 검출되지 않았다. 미검출 이루는 저자들마다 1.9%에서 29.2%까지 보고되고 있다.¹⁾ 이처럼 이루에 대한 세균배양법 음성률이 발생하는 이유는 이루에 대한 세균학적 검사를 시행하기 이전 다양한 항생제 사용으로 인하여 정균상태가 되어 병원균의 증식 및 성장이 느려지거나, 천천히 증식하는 병인균이 감염의 원인인 경우 세균배양에 검출되지 않을 가능성을 생각할 수 있다. 따라서 반드시 경험적 항생제를 사용하기 전 이루에 대한 세균학적 검사를 시행하여야 할 것이다.
   비진주종성 중이염은 급성 중이염이 치료되지 않고, 염증이 재발하거나 지속되어 재발성 중이염, 삼출성 중이염의 양상을 거쳐 중이강의 염증이 만성화로 진행하여 발생하는 것으로 알려져 있다. 하지만 급성 감염이 어떠한 요인에 의하여 만성 염증으로 발전하는지에 대하여는 아직 밝혀지지 않고 있다. 진주종성 중이염은 각화된 편평상피가 중이강 내로 침입하여 주위의 골조직을 파괴하며 염증을 유발하여 발생하는 것으로 알려져 있다. 서로 다른 발병기전에도 불구하고 기존의 보고에서 두 군의 주요 균주는 비슷한 양상으로 알려져 있다. 본 연구에는 비진주종성 중이염에서 MRSA(29.3%), Pseudomonas aeruginosa(19.0%), MSSA(17.8%), CNS(15.4%)순으로 검출되었으며, 진주종성 중이염의 경우 CNS(22.6%), MRSA(20.1%), Pseudomonas aeruginosa(17.6%)순으로 검출되어 최다 검출 균주의 차이를 보였지만, 통계적 검정 시 두 군에서 MRSA, Pseudomonas의 검출률의 차이는 보이지 않았다.
   CNS가 진주종성 중이염에서 많이 검출된 이유로 외이도 정상 세균총의 경우 그람 양성 포도상구균(Staphylococcus) 그 중 S.capitis, S.epidermidis, S.hemolyticus, S.auricularis 등 Coagulase negative Staphylococcus가 가장 많은 검출균으로 보고한 기존의 보고²⁾를 감안하면 세균 배양 시 오염의 가능성을 생각할 수 있으나, 외이도 소독 후 멸균된 이경을 사용하여 최대한 오염의 가능성을 줄이는 시도를 하였고, 비진주종성 중이염에서 MRSA, Pseudomonas, MSSA 등이 더 많이 검출된 결과를 보아 오염의 가능성은 적을 것으로 사료된다. 진주종성 중이염에서 CNS의 다수 검출은 진주종으로 인한 중이강의 저환기와 골파괴로 비교적 병원성이 낮은 CNS 감염의 가능성을 추론할 수 있다.
   Staphylococcus종은 비진주종성 중이염과 진주종성 중이염 모두에서 높은 배양률을 보였으며, 그 중 MRSA가 가장 많은 빈도로 배양되어 기존의 보고에서는 Pseudomonas종이 진주종성, 비진주종성 중이염 두 군 모두에서 가장 많은 균주로 보고된 기존 연구와 다른 결과를 보였다. 이는 항생제 사용의 증가로 인하여 내성 균주가 증가하고, 다른 균주에 비해 여러 항생제에 높은 내성을 가지는 MRSA가 더 증가한 것으로 사료된다.
   만성 화농성 중이염의 이루배양검사에서 MRSA에 대한 국내 보고에서 1979년 Noh³⁾은 0.8%의 배양률을 보고하였으나 1979년 Lee⁴⁾는 2.7%, 1987년 Yang⁵⁾은 4.7%, 1995년 Ha¹⁾는 17.9%, 1997년 Sim⁶⁾은 18.8%의 보고를 보였다. 본과에서 금번 2000년부터 2005년까지의 연구에서 26.4%를 보여 과거에 비해 MRSA의 높은 검출율을 보이고 있다. 하지만 2000년부터 2005년까지 연도별 MRSA의 검출률은 2000년 22.2%, 2005년 11.9%로 점차 감소하고 있는 경향을 보인다. 2001년부터 2003년까지 1곳의 3차 대학병원에서 시행한 모든 균동정 검사에서도 MRSA의 검출률의 감소가 보고되었다.⁷⁾ 이러한 MRSA의 감소 원인에 대하여는 아직 정확히 알려져 있지 않다. 아마도 hospital-acquired MRSA의 감소는 항생제 내성 균주의 심각성, 격리 관리 및 의료인의 개인 위생에 대한 인식의 증가와 균주 확산 방지 노력의 증가가 한 원인으로 작용하였으리라 생각된다. 본 연구에서 거의 모든 검체는 외래에서 시행하였으나 만성 중이염의 긴 치료기간과 반복적인 치료 경과를 고려해 볼 때 엄격하게 community-acquired MRSA로 구분하기 힘들기 때문에 상기 원인이 MRSA의 감소에 영향을 미쳤으리라 생각된다. 향후 더 큰 규모의 다기관 연구와 지속적인 연구를 통하여 MRSA 검출률 변화 추이에 대한 확인이 필요하리라 생각된다.
   MRSA는 단지 methicillin에 대해서만 내성을 나타내는 것이 아니라 다른 항생제에도 고도의 내성을 지닌다. 본 연구에서는 vancomycin(100%)과 teicoplanin(100%), sulfamethoxazole/trimethoprim(87.7%)에 대해서만 감수성을 보였으며 다른 항생제에 대해서는 거의 반응하지 않았다. MRSA의 출현과 그 빈도의 증가는 단지 항생제 내성 균주의 등장 이상의 의미를 가진다. 최근 연구에 의하면 MRSA 감염의 증가는 MSSA 감염의 증가를 동반하며,^8,9) anti-MRSA 항생제의 경험적 사용 실패 시 약물의 부작용은 MSSA 때 사용되는 약물보다 더 커서 그로 인한 이환율이 증가한다고 한다.¹⁰⁾ 최근에는 MRSA 감염 시 사용되는 glycopeptide계 항생제(vancomycin, teicoplanin)에 대하여 내성을 가지는 vancomycin-resistance MRSA가 보고되었으며,¹¹⁾ glycopeptide-intermediate resistant S.aureus의 등장 역시 임상적으로 크게 문제가 되고 있다.¹²⁾ 이러한 MRSA의 치료에는 먼저 새로운 항균물질의 개발도 중요하지만 sulfamethoxazole/trimethoprim(co-trimoxazole), fusidic acid 등 기존의 항균물질의 역할도 중요하다. 기존의 항균물질은 개발 당시 지금과 같은 수준의 임상 시험이 행하여지지 못한 경우가 많아 객관적으로 그 효과가 입증되어 있는 경우는 드물지만 오랜 경험에서 미루어 볼 때 MRSA의 조절에 충분한 사용이 가능하리라 생각된다.¹⁰⁾ 특히 co-trimoxazole의 경우 MRSA에 대하여 1995년 Ha¹⁾는 94.5%의 보고를 보고하였다. 본 연구에서는 87.7%로 co-trimoxazole은 vancomycin과 teicoplanin을 제외한 항생제 중 유일하게 MRSA에 감수성을 나타내었다. 하지만 세포벽 형성을 저하하여 살균작용을 나타내는 vancomycin 과 teicoplanin에 비하여 co-trimoxazole은 엽산의 형성 및 이용 억제를 통한 정균작용을 나타내므로 단독으로 사용은 임상적으로 의미가 없는 것으로 알려져 있다. 하지만 vancomycin, teicoplanin 등과 달리 경구용 제제가 존재하여 복약이 간편한 점을 고려 시 MRSA의 치료에 추가적인 효과를 기대할 수 있을 것으로 사료된다.
   3차 의료 기관의 특성상 본 연구는 다수가 개인 병원 등 외부 기관에서 항생제 등의 처방을 받다가 의뢰되어 오거나, 반복적인 이루의 발생으로 과거 항생제를 처방 받은 치료력이 있는 환자들이 대상이 되었다. 따라서 균동정 이전 항생제 투약 여부 및 복용 항생제 종류 등을 정확히 확인하지 못하였다. 본 과에 첫 번째 방문 시 이루를 채집, 균배양 검사를 시행하였으며, 동시에 광범위 경구용 항생제를 처방하였다. 두 번째 방문 시 균동정 검사 및 항생제감수성검사 결과에 따라 항생제를 처방하였으며, MRSA의 경우 co-trimoxazole에 감수성을 나타낸 경우 초치료 시 사용한 광범위 항생제에 co-trimoxazole을 추가하였으며, 저항성을 나타낸 경우 경구용 fusidic acid로 약제를 바꾸어 치료하였다. 동시에 ciprofloxacin 또는 levofloxacin 점이액을 병행 처방하여 치료하였다. Al-Shawwa 등의 보고에 의하면 MRSA의 지역사회 감염으로 인한 급성 중이염에서 trimethoprim/sulfamethoxazole과 점이액으로 성공적으로 치료를 하였다는 보고가 있으며,¹³⁾ 균배양 검사로 항생제 감수성을 확인 후 fusidic acid 또는 minocycline과 ofloxacin 점이액을 동시에 사용함으로 MRSA에 의한 이루를 2주 이내에 완전히 치료하였다는 보고도 있다.¹⁴⁾ 하지만 아직 MRSA 이루에 대한 정확한 치료 guideline은 보고되어 있지 않는 실정으로 이에 대한 추가적인 연구가 필요할 것이다.
   Pseudomonas는 전체적으로 18.5%로 두 번째로 많이 검출된 균주였으며, 비진주종성 중이염에서 19.0%, 진주종성 중이염에서 17.6%로 각각의 경우 두 번째, 세 번째로 많이 검출되었다. Pseudomonas는 1979년 Noh³⁾에 의해 18.4% 검출률을 보인 이후 현재까지 꾸준히 증가되어 온 균주로 부적절한 항생제로 치료한 만성 중이염의 경우 가장 많이 배양되는 균주로 보고되고 있다.¹⁵⁾ 본 연구에서도 2000년부터 2005년까지 22.2%, 18.4%, 15.3%, 16.8%, 23.8%의 검출률로 지속적인 일정수준 이상의 검출률을 보였다.
   Pseudomonas의 항생제 감수성은 1970년대에는 Gentamicin에 대하여 감수성을 보여 1974년 Lee¹⁶⁾는 70%, 1977년 Ryou¹⁷⁾는 75.86%, 1979년 Noh³⁾는 64.5%, 1979년 Cho¹⁸⁾는 80%의 감수성을 보고하였다. 그러나 1982년 Kim¹⁹⁾의 보고에서는 6.3%로 감소하기 시작하며, 이때부터 amikacin, tobramycin의 감수성이 증가되어 보고되었다. Amikacin은 1984년 Cho²⁰⁾는 61.5%, 1986년 Lee⁴⁾는 100%, 1987년 Yang⁵⁾은 87%, 1995년 Ha¹⁾는 81.5%까지 감수성을 보고하였다. 하지만 1990년대 후반부터는 quinolone에 대한 감수성이 높게 보고되었다. 1997년 Sim⁶⁾은 amikacin에 대한 감수성은 80%이었으나, ciprofloxacin은 100% 감수성을 보고하였다. 금번 연구에서는 과거 보고와 비교하여 quinolone에 대한 낮은 감수성(ciprofloxacin 62.3%, levofloxacin 62.3%)을 보였으나 ceftazidime에 대하여는 여전히 높은 감수성(98.5%)을 보였다. Pseudomonas의 이러한 항생제 감수성의 변화는 주로 사용되는 항생제에 대한 Pseudomonas의 빠른 내성 발현을 대변하는 것으로 생각된다.

결     론

   세균배양 검사상 Staphylococcus가 가장 많이 검출되었으며 그 중 MRSA(26.4%), CNS(17.7%), MSSA(16.9%) 로 검출되었다. MRSA는 기존의 보고와 비교 시 높은 검출률을 보였으나 최근 감소하는 경향을 확인하였다. Pseudomonas는 전체적으로 두 번째로 많이(19.2%) 검출되었으며 종전의 연구와 비교 시 항생제 감수성에 뚜렷한 변화를 보였다.
   과거 보고와 비교를 통하여 만성 중이염의 균주와 항생제 감수성의 변화를 알 수 있으며, 이를 통해 일차 진료 및 초기 진료에서 항생제 사용의 참고가 될 것이다. 또한 균주 및 항생제 감수성 변화의 추세를 분석함으로써 향후 출현할 내성 균주에 대한 예측 자료로 사용할 수 있다. 앞으로도 만성 화농성 중이염의 주기적인 세균학적 고찰뿐 아니라 여러 지역에 대한 광범위한 감수성 검사가 필요할 것으로 생각된다.

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