교신저자：박성호, 134-791 서울 강동구 둔촌동 6-2  서울보훈병원 이비인후과
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서     론

   우리의 신체 중 구강은 음식물, 경구약을 포함한 화학물질, 식기구, 구강내 세균 등과 같은 광범위한 외부항원에 노출되는 부위이며, 이 항원들에 노출되면 매우 다양한 형태의 구강 질환이 발생하게 된다. 이 비외상성 구강 궤양성 질환 중 재발성 아프타성 구내염(recurrent aphthous ulceration, RAU)은 가장 많은 질환으로 전체 인구의 5~20%에서 병발한다.¹⁾ 임상적으로 아프타성 구내염은 단일 병변 혹은 동시 다발적인 병변으로 나타날 수 있으며, 개인에 따라 발병빈도와 병변의 크기가 다양하게 나타난다. 아프타성 구내염은 전구기에 작열감이 있은 후 한 개 또는 여러 개의 직경 2~10 mm의 원형 또는 난원형 궤양이 비각화성 점막부위에 생기며 대개 10~14일 후 완치되며 자주 재발하는 경향이 있다.²⁾
   발병학적으로 이 질환이 감염성 질환,^3,4) 유전성 소인,⁵⁾ 혈액성 질환,⁶⁾ 면역결핍증,⁷⁾ 음식물,⁸⁾ 약물^9,10) 등이 있지만, 발병원인은 아직 구체적으로 밝혀지지 않았다. 이 중 면역계와 관련하여서는 세포매개성면역반응의 역할이 연구되어 왔다. 그러나 구강 내 알레르기 면역반응(allergic immune reaction)에 대한 연구는 매우 드물다. 따라서 본 연구에서는 재발성 아프타성 구내염 환자에서 알레르기 반응을 보는 도구로써 MAST(multiple allergosorbent test)를 시행하여 그 얻어진 결과를 분석하였으며, 이런 면역반응이 정상인과 차이가 있는지를 살펴보았다.

대상 및 방법

   1998년 1월부터 2006년 12월까지 구강 궤양을 주소로 본원 이비인후과 외래를 내원하여 치료받은 병력이 있는 환자들 중에서 육안 소견상 경계가 명확하고 동통이 있는 표재성 궤양을 가진 환자들을 추출하였고, 이 중에서 자주 재발하는 환자 20명을 환자군으로 선정했다. 이상의 임상증상을 토대로 재발성 아프타성 구내염을 진단하였고, 궤양부위의 조직검사는 시행하지 않았다. 그리고 비슷한 연령대의, 다른 질환으로 본원 이비인후과 외래를 내원하여 치료받은 외래환자들 중 구강 궤양을 앓은 적 없는 정상인에서 무작위로 추출한 30명을 정상 대조군으로 선정했다. 실험군 및 대조군 선정 시 전비경 검사 및 방사선학적 검사를 통해 부비동 질환자는 배제했고, 과거병력청취, 기본적 혈액검사, 방사선학적 검사를 통해 빈혈,⁶⁾ 림프종, 백혈병, 후천성면역결핍증⁷⁾과 같은 혈액질환 및 면역결핍환자, 바이러스감염,³⁾ 세균감염⁴⁾ 등과 같은 감염질환자, 특정항생제, 비스테로이드 소염진통제,¹⁰⁾ 스테로이드제, 면역억제제, 항암치료제 등과 같은 약물 복용자는 대상에서 제외했다.
   환자군에서 병력 청취를 통해 재발성 아프타성 구내염의 이환기간(발병부터 완치까지 걸리는 시간), 외래추적을 통한 관찰기간에 대해 병력청취하였고, 환자군과 정상 대조군에서 각각 알레르기비염의 병력(증상 및 치료력)에 대해 조사하고 기록했다. 이 알레르기비염은 재채기, 수양성 비루, 비폐색의 3대 주증상 중 2가지 이상의 증상을 갖고 있는 경우에 임상적으로 의심하였고, 이 중 전비경검사와 내시경검사를 통해 비강점막의 창백 부종 및 수양성 또는 점액성 비루가 관찰되는 경우 진단하였다. 
   각 군에서 MAST(RIDA^®AllergyScreen, r-biopharm, Germany)를 1회 시행하여, 총 IgE 농도와 집먼지 진드기, 동물항원, 꽃가루항원, 바퀴벌레항원, 곰팡이항원, 목초항원, 음식물항원 등과 같은 총 39종의 항원에 대한 특이 IgE 농도를 측정했다. 이 검사는 실온상태에서 항원이 묻어있는 막(membrane)에 환자의 혈청을 넣는다. 혈청 IgE가 막에 묻어있는 항원에 결합하면 양성반응을 일으키는데, 이때 무색에서 파란색으로 변하게 된다. 본 병원에서는 양성을 보인 특이항체의 정량은 RIDA^® X-Screen kit를 이용하여 시행했다.
   '양성(positive)'은 총 IgE 농도가 100 IU/ml 이상이거나 특이 IgE 농도가 0.70 IU/ml 이상인 경우이며, 이런 양성을 보인 항원을 '양성항원(positive allergen)'이라 했다. 또 그 반응을 보인 사람을 '양성자(positive case)'로 정의했다. 그 결과를 토대로, 환자군과 대조군에서 각각 개인별 양성항원수, 양성항원의 특이 IgE 농도, 항원별 양성자수를 구했고, 각 군에서 알레르기질환이 MAST 검사에 미치는 수준을 파악하기 위해 알레르기비염의 유병률을 조사했다. 
   이 측정값은 유의수준 5% 미만으로 하여 Mann-Whitney U test를 통해 통계학적 유의성을 검증했다. 또 이 연구는 병원 윤리위원회의 심사를 통과했다.

결     과

   재발성 아프타성 구내염 환자들은 모두 남성이며 연령은 52∼78세(평균 62.1세)였고, 정상군은 남자 18명, 여자 12명이고, 연령은 56∼78세(평균 63.7세)였다. 두 군 간의 연령에 대한 통계학적 차이는 없었다(p>0.05).
   환자군에서 구내염 발생 후 완치까지의 이환기간은 7~10일(평균 10.2)이었고, 본원 이비인후과 외래에 내원하여 치료받고 추적 관찰한 기간은 6∼56(평균 17.3)개월이었다. 궤양의 발생부위는 주로 구순, 혀, 구강저, 협부 순으로 비각화성 점막부위였고, 발생개수는 4개 이내(평균 2.2개)였다. 궤양의 크기는 10 mm이내였고 모든 환자는 소 아프타성 구내염이었다.
   양 군에서 알레르기 비염 증상이 있거나 치료를 받는 경우를 조사했는데(Fig. 1), 환자군은 20명 중 7명(35.0%)이, 그리고 정상군은 30명 중 11명(36.7%)이 이에 해당되었다. 이것은 양 군 간에 통계적으로 유의한 차이가 없었다(p>0.05).
   MAST 결과 중 총 IgE 농도를 측정하여 두 군에서 총 IgE 농도가 100 IU/mL 이상인 양성자수를 비교해 보았다(Fig. 2). 정상 대조군에서는 30명 중 10명(33.3%)이 '양성'이었고 나머지 20명(66.7%)은 '정상'이었다. 반면 환자군에서 20명 중 15명(75.0%)이 '양성'을 보였고 나머지 5명(5.0%)은 '정상'이었다. 그리고 이것은 두 군 간에 통계학적으로 유의한 차이를 보였다(p<0.05).
   그리고 각 군의 MAST 결과에서 개인별 양성항원수를 측정해 보았다(Fig. 3A). 환자군에서는 평균 3.5개(0~6)였고 정상 대조군에서는 평균 1.1개(0~3)로 통계학적으로 유의한 차이를 보였다(p<0.05). 또한 양성항원의 특이 IgE 농도를 측정해 보았을 때(Fig. 3B), 환자군에서는 평균 5.1(0~10.2) IU/ml를 보였고 정상 대조군에서는 평균 2.4(0~13.9) IU/ml로 두 군 간에 통계학적으로 유의한 차이를 보였다(p<0.05).
   마지막으로 두 군 간의 MAST 결과에서 특이 IgE 농도가 증가한 항원별 양성자수를 비교해 보았다(Fig. 4). 집먼지가 두 군 모두에서 가장 흔한 양성항원이었고, 그 다음으로는 진드기류였다. 이 두 군 간의 통계학적 유의한 차이는 없었다(p>0.05). 반면 환자군에서는 6명(30%)이 콩, 게와 같은 음식물에 대해 양성을 보였고 대조군에서는 2명(6.7%)이 콩에서 양성반응을 보였는데, 통계학적으로도 유의한 차이가 있었다(p<0.05). 또 정상 대조군에서는 양성항원이 집먼지와 진드기류에 대부분 집중되어 있고 국화, 고양이, 개 등과 같은 항원에는 드물게 양성반응을 보인 반면, 환자군에서는 집먼지와 진드기류 뿐만 아니라 우산잔디, 큰조아제비, 바퀴벌레, 아카시아, 참나무, 포플라, 플라타너스, 오라새, 털비름, 명아주과풀, 민들레, 돼지풀, 고양이, 소나무, 불란서국화, 자작나무, 물푸레나무, 수양버들, 개암나무, 국화, 개와 같이 다양한 항원에 골고루 양성반응을 보였다. 이것은 두 군 간에 통계적으로 유의한 차이가 있었다(p<0.05).

고     찰

   양성 구강 점막 질환 중 가장 흔한 재발성 아프타성 구내염은 소(minor), 대(major), 단순포진형(herpetiform)과 같이 3가지로 분류할 수 있다. 이 중 소 아프타성 구내염이 가장 흔한 형태로 대개 1 cm 미만의 동통성 궤양이 치은과 경구개를 제외한 대부분의 구강점막에 1~5개정도 발생하고 대개 7~14일 정도에 완전 치유된다. 반면 대 아프타성 구내염은 면역결핍환자⁷⁾에서 자주 발생하며 1 cm 이상의 동통성 궤양이 1~10개 정도가 협부점막, 설부, 연구개부, 후인두, 식도 등에 발생하며 최대 6주까지 지속되며 치유 후 반흔이 남기도 한다. 나머지 단순포진형은 여성에서 다소 많고 1~3 mm 정도의 궤양이 10~100개 정도 존재하며 약 1개월 이내에 치유되지만 반흔이 남을 수 있다.²⁾
   이 질환에 대한 많은 연구에도 불구하고 아직 발병원인은 명확히 밝혀지지 않았다. 재발성 아프타성 구내염의 가족력이 있는 환자들의 50% 정도가 HLA-B51, HLA-Cw7과 연관된 유전적 소인이 있다.⁵⁾ 이 질환에서 대상포진바이러스(varicellar zoster virus), 단순헤르페스바이러스 1형(herpes simplex virus type 1), 거대세포바이러스(cytomegalovirus)에 대한 DNA의 검출 및 면역항체의 증가했다.³⁾ 또 마이코박테리아(mycobacterium)의 65-kd heat shock protein(HSP)이 인간 HSP와 교차면역반응(cross-reaction)을 보이며 이것은 항원에 대한 T 세포의 면역반응에 의해 발생한다.⁴⁾ 그리고 아직 알려지지 않은 외재적 혹은 내재적 항원에 의해 각질세포(keratinocyte)가 감작되면 T 세포를 활성화하는 인터루킨(interleukin)과 종양괴사인자(tumor necrosis factor alpha) 등과 같은 사이토킨(cytokine)이 분비되어 이 질환이 발병한다.^11,12) 이처럼 최근에는 이 질환이 구강점막에 대한 면역항체 또는 세포매개성 과민반응에 의해 발생하는 면역질환의 일부라는 보고들이 많다.
   그러나 재발성 아프타성 구내염의 원인으로 IgE 면역항체를 매개체로 한 알레르기의 역할은 잘 알려져 있지 않고, 이에 관한 연구도 드물다. Natah 등¹³⁾은 아프타성 궤양환자 15명에서 궤양부위의 조직검사를 시행하여 조직에서 항 IgE 면역화학염색을 했는데 IgE를 함유한 비반세포(mast cell)가 정상부위보다 유의하게 증가해 있었고 이 세포의 탈과립(degranulation) 역시 증가했다고 했다. Wray 등¹⁴⁾은 구강 점막 질환자 1,252명을 대상으로 피부첩포검사(skin prick test)를 시행했는데, 이 중 재발성 아프타성 구내염은 277명이었고 79.1%에서 양성반응을 보였다고 한다. 그리고 이들은 피부첩포검사를 통해 찾아낸 원인항원에 대한 회피요법을 시행했는데 이를 통해 환자들의 증상이 유의한 경감을 보였다고 했다. 또 Nolan 등⁸⁾과 Eversole 등¹⁵⁾은 이 질환이 음식물 알레르기와 관계가 있고 원인 음식물에 대한 제한 식이요법을 통해 이 질환을 치료했다고 한다. 이를 근거로, 저자들은 재발성 아프타성 구내염 질환자의 구강점막이 특이항원에 노출되어 알레르기면역반응이 발생한다면 이 환자들의 체내에 특이항체가 증가할 것으로 생각하였고, 이 면역반응을 확인하기 위해 특이항원에 대한 특이항체를 검사하는 MAST를 시행했다.
   본 연구 결과에서도, 총 IgE 농도가 100 IU/ml 이상인 양성자수는 환자군에서 정상 대조군보다 유의하게 더 많아, 구내염 환자들에서 알레르기 면역반응이 더 많이 발생함을 확인할 수 있었다. 그리고 양 군 모두에서 가장 흔한 원인항원은 집먼지와 진드기류였으나, 환자군에서는 다수의 항원들에 대해 고르게 양성반응을 보인 반면 정상 대조군에서는 집먼지와 진드기류에 집중적으로 양성반응을 보였다. 따라서 환자군은 정상인보다 다양한 항원에 감작되어 있는 것을 알 수 있었다.
   저자들은 이 연구에서 재발성 아프타성 구내염 환자들의 알레르기 면역반응이 정상인과 차이가 있음을 확인하였고, 구내염의 발병원인 혹은 악화요인의 가능성이 있는 외부항원들을 MAST를 통해 추정할 수 있었다. 그러나 이 면역반응이 전신반응을 일으키지 않으면서 어떤 경로에 의해 경구점막에만 국소면역반응을 일으키는지에 대해서는 연구가 더 이루어져야 할 것이다. 또 이를 토대로 의심되는 원인항원에 대한 회피요법, 면역요법, 항알레르기 약물치료와 같은 치료법의 가능성에 대해서는 향후 지속적인 연구가 필요하다.

결     론

   재발성 아프타성 구내염 환자에서 총 IgE 농도가 상승하고 다양한 항원에 대한 특이 IgE 농도가 상승하여 알레르기 면역반응이 재발성 아프타성 구내염의 발생기전에 기여할 것이라고 생각된다. 그리고 이 환자들에서 회피요법, 면역요법, 항알레르기 약물치료가 구내염의 증상단축과 재발의 감소에 효과가 있을 것으로 기대되며, 향후 이에 대한 연구가 필요하겠다.

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