교신저자：이강대, 602-702 부산광역시 서구 암남동 34번지  고신대학교 의과대학 이비인후-두경부외과학교실
교신저자：전화：(051) 990-6248 · 전송：(051) 245-8539 · E-mail：kdlee@ns.kosinmed.or.kr

서     론

   제2A형 다발성 내분비 선종(Multiple Endocrine Neoplasia 2A)은 갑상선 수질암, 갈색세포종, 부갑상선 기능항진증(부갑상선 선종, 부갑상선 기능항진증)을 특징으로 하는 질환이고, 제2B형 다발성 내분비 선종(Multiple Endocrine Neoplasia 2B)은 부갑상선 기능항진증은 없고, 점막성 신경종을 특징으로 하는 질환이다. 그리고 내분비 장애를 동반하지 않는 유전성 갑상선 수질암을 가족성 갑상선 수질암(Familial medullary thyroid carcinoma, FMTC)라고 한다.¹⁾ MEN 2 class에서 갑상선 수질암은 상염색체 우성으로 유전되므로 환자 자손들에게서 50%에서 수질암이 발생한다. 그래서, 암이 임상적으로 또는 생화학적으로 발현되기 전에 조기에 진단하여 치료해야 하고, 유전성 수질암의 전 단계인 C 세포 증식증이나 수질암종 등이 발현되기 전 단계에서 유전자 보유자를 미리 알아낼 수 있다면 보다 근치적으로 치료가 이루어질 수 있을 것이다.²⁾ MEN 2 class에서 갑상선 수질암의 진단에 calcitonin 측정이나 pentagastrin 자극검사가 이용되나, 이러한 생화학적 검사법은 갑상선의 C 세포 증식증이 있거나 수질암이 있기 전에는 진단이 어렵다는 한계점이 있고, 또한 아주 조기 종양인 경우에는 위음성으로 나올 수도 있다.
   갈색세포종은 MEN 2A 유전자 보유자의 약 50%에서 10세 이후에 발생하며 수질암종이 발현되어 진단 시 미처 확인하지 못한 갈색세포종이 있는 환자를 수술하는 경우 치명적인 결과를 낳을 수 있으므로 주의해야 한다. 부갑상선 증식은 MEN 2A의 약 10~30%에서 발생하고 30대 이후에 잘 나타나며, 경한 증상 또는 무증상인 경우가 많고, 15~25%에서 증상을 나타낸다. MEN 2A 진단 시 부갑상선 이상을 발견하기가 어렵기는 하지만 일부는 나중에 기능 항진증이 생길 수 있으므로 경과 관찰이 중요하다.
   Mathew 등은 1987년, linkage analysis를 이용하여 MEN 2A를 유발하는 유전자가 염색체 10q11.2에 위치하고 있다는 보고를 하였고,³⁾ 1993년 Mulligan 등은 RET 원종양 유전자의 exon 10과 11의 점돌연변이가 MEN 2A, 2B, 그리고 FMTC를 일으키는 원인이 됨을 밝힘으로써,⁴⁾ 현재는 MEN 2 class의 위험군은 5세 이전에 RET 유전자 검사가 권장되고 RET 원종양 유전자의 돌연변이가 발견되면 예방적 갑상선 전절제술이 권장된다.^2,5)
   본 연구에서는 MEN 2A로 진단된 환자를 진단 후 지표환자의 가족을 대상으로 RET 원종양 유전자 분석을 한 결과를 보고하고자 한다.

대상 및 방법

대  상
   2004년 12월 이비인후-두경부외과를 방문하여 제2형 다발성 내분비 선종(MEN 2A)으로 진단 및 수술을 받은 지표환자(index patient)와 2대에 걸친 그의 가족을 대상으로 DNA 분석을 통해서 점돌연변이의 유무에 대해 알아보았다. 지표환자는 전경부 종물과 1년 동안 간헐적인 고혈압을 주소로 내원하였고, 과거력은 특이 소견이 없었다. 먼저 기본적인 갑상선 수질암의 진단을 위하여 경부 컴퓨터단층촬영, 초음파하에 세침흡입검사를 시행하였으며, 혈청 calcitonin, carcinoembryonic antigen(CEA)를 측정하였다. 그리고 동반가능성이 있는 MEN의 검사를 위해 혈청 calcium, 부갑상선 호르몬과 24시간 소변에서 epinephrine, norepinephrine, VMA, metanephrine catecholamine을 검사하였다(Table 1).
   경부 전산화 단층촬영과 경부 초음파 검사 소견에서 우엽에 1.3×1.0×1.0 cm, 좌엽에 2.7×2.3×4.0 cm 크기의 결절이 관찰되었고 림프절 종대는 없었다(Fig. 1). 세침흡인검사에서 갑상선의 수질암으로 보고되었다. Tc-99m MIBI scan 검사의 5분, 2시간 지연 영상에서 우측 갑상선의 상부쪽에서 비정상 섭취소견이 있어 우측 상부갑상선 선종, 또는 증식증을 의심할 수 있었다(Fig. 2). 또한 MIBG scan 결과 좌측 부신의 섭취가 증가된 소견으로 갈색세포종이 의심되었다(Fig. 3). PET CT 검사에서 원격전이의 소견은 없었다.
   이렇게 MEN 2A로 진단받은 지표환자와 그의 가계를 대상으로 하여, 병력 청취를 자세히 하여 보니 지표환자의 형제들 4명은 모두 갑상선의 악성종양을 진단받고 수술을 한 경험이 있었고, 이 4명 중 3명에서는 갑상선의 수질암을, 1명은 갑상선 수질암과 부신의 갈색종을 함께 가지고 있었다. 그리고 지표환자의 어머니가 갑상선 질환으로 수술을 받은 적이 있다고 하였으며 현재는 사망한 상태였다. 지표환자와 4명의 형제들, 그리고 그들의 자녀들 9명, 모두 14명에 대하여 RET 종양 유전자 검사를 시행하였다.

DNA 추출과 중합효소 연쇄반응
   14명의 가족구성원의 말초혈액 백혈구에서 DNA 추출기 WB kit(Wako Chemicals, Tokyo, Japan)를 이용하여 고분자량 DNA를 추출하였다. MEN 2A 유전자의 exon을 포함하는 oligonucleotide primer를 DNA synthesizer model 8700(Biosearch, San Rafael, CA, USA)을 이용하여 DNA를 증폭하였다. 중합효소 연쇄반응은 100 ng template DNA, 1.0 또는 1.5 mM MgCl2, 0.2 mM dNTP, 각각의 sense, antisense primer 5 pmol, 1 unit의 Taq polymerase(Amersham, Tokyo, Japan)로 구성된 완충액에 넣어서 총 50 μL의 반응액을 PC-700 programme thermal cycler(Astec, Tokyo, Japan)를 이용하여 시행하였다. 중합효소 연쇄반응 조건은 94℃에서 3분간 초기 변성시킨 후 94℃에서 30초간 변성반응(denaturation), 55℃에서 30초간 결합반응(annealing), 72℃에서 7분간 연장반응(extension) 후 72℃에서 1분간 polymerase 반응을 35회 반복하였다.

DNA 염기서열 분석
   중합효소 연쇄반응 산물은 96% 포름아마이드, 20 mM EDTA, 0.05% 브로모페놀 블루, 0.05% 자이렌시아놀로 구성된 용액에 희석하였다. 희석된 용액 20 μL 표본은 85℃에서 3분 동안 변성하고 12% 중성 폴리아크릴아마이드 겔과 10% 포름아마이드와 함께 30 watt로 3시간 내지 5시간 동안 전기영동을 시행하였다. 전기영동 후 DNA는 은염색 방법(Daiichi Pure Chemicals, Tokyo, Japan)으로 확인하였다. 요약하면, 겔은 10% 트리클로로아세트산으로 20분간 처리한 후 실온에서 10분간 50% 메탄올로 고정한 다음 5분간 증류수로 세척하고 15분간 10% 은염색 용액에 배양하였다. 증류수로 두세번 간단하게 세척한 후 5% 현상액에서 현상하고 10분간 현상정착액(stop solution)에서 세척한 후 탈이온화된 용액으로 두세번 5분간 세척하였다. 겔은 겔 드라이어를 이용하여 여과지를 통해 건조시켰다. SSCP (single strand conformation polymorphism)분석법으로, 정제된 부산물은 Fluorescence-based dideoxy terminator cycle sequencing(Applied Biosystems, Weiterstadt, Germany)를 이용하여 25회 이상 중합효소 연쇄반응을 하였다. 이 부산물은 Centri-sepspincolumn(Applied Biosystems)을 통해 추출하고, 모세 겔 전기영동하였다. 자료수집과 분석은 자동 DNA sequencer(Model 310, Applied Biosystems)로 시행하였다. 모든 중합효소 연쇄반응을 반복적으로 시행함으로써 MEN 2A 유전변이의 존재유무 판정에 신뢰도를 높이도록 하였다.

결     과

수술적 치료 및 술 후 추적관찰
   지표환자는 갈색세포종 진단 하에 수술 전 환자에게서 고혈압은 없었으나 추후 예정된 갑상선 및 부갑상선의 수술 중 hypertensive crisis를 일으킬 수 있으므로 2주간 α-blocker를 처치한 후 2005년 2월 3일에 좌측 부신 전절제술을 먼저 시행하였고 병리조직 검사에서 갈색세포종으로 진단되었다(Fig. 4). 갑상선의 결절은 세침흡인 검사상 갑상선 수질암으로 진단되었고, 부갑상선 기능 항진증이 동반되어 2005년 2월 15일에 갑상선 전절제술, 선택적 경부청소술(central neck dissection, bilateral neck dissection)을 시행하였다. 그리고, 수술 중 4개의 부갑상선이 비정상적으로 커져있는 것을 확인하였고, density test에서 4개의 부갑상선이 모두 생리식염수에서 가라앉고, 만니톨 용액에서는 떠올라 부갑상선 증식증으로 추정되었다. 수술 중 동결절편검사에서도 4개의 부갑상선이 모두 동일한 병리소견으로 확인되어 부갑상선 증식증이라고 생각하고 부갑상선 전절제술을 하였다. 이후 부갑상선의 기능을 보상해주기 위해 부갑상선 조직의 일부는 좌측 전완근에 자가이식하였다. 병리조직 검사상 갑상선 수질암과 경부림프절 전이 및 부갑상선 기능항진을 동반한 부갑상선 증식증으로 진단되어 MEN 2A로 최종적으로 확인되었다(Figs. 5 and 6).

DNA sequence
   지표환자의 가족 구성원 14명을 대상으로 선별검사를 위해 RET 원종양 유전자 검사와 갑상선 초음파 검사를 시행하였는데, 8명에서 자동염기서열 분석법으로 RET 원종양 유전자의 exon 11(codon 634)의 염기서열이 정상적인 TGC(cys)에서 TGG(Trp)로의 점돌연변이가 있는 것을 확인하였고(mutant type)(Fig. 7), RET 유전자 돌연변이가 발견된 환자의 조카들에서는 갑상선 수질암이 조직학적으로 증명되지는 않았지만 경부 초음파 검사상 갑상선의 종괴를 의심할 수 있는 소견이 있었다(Fig. 8).
   지표환자의 조카 3명에 대해서는 유전자 변이 검사결과에 따라 증상은 없지만 갑상선 결절을 가지는 MEN 2A 유전변이 보유자로 확인되어 부갑상선과 부신의 방사선학적 검사 및 전해질과 호르몬 검사를 시행하고 치료를 할 예정이다.

고     찰

   MEN 2A는 갑상선 수질암종, 갈색세포종, 부갑상선 기능항진증으로 구성된 증후군이다. 상염색체 우성으로 유전되기 때문에 자손의 50%에서 돌연변이 RET 유전자를 가지고 태어나고 돌연변이 RET 유전자를 가지고 태어난 유전자 보유자는 거의 100%에서 수질암종이 발생하며, 갈색세포종이 50%, 그리고 부갑상선 기능항진증이 10~30%에서 발현된다.⁶⁾ 이 질환은 1961년 Sipple에 의해 처음으로 명확하게 기술되었기 때문에 Sipple’s syndrome이라고도 한다.⁷⁾
   임상적으로 MEN 2A형에서 갑상선의 수질암은 가족성이 없는 경우에 비하여 발생연령이 어리고, 양측 갑상선에서 종양이 모두 발생하는 경우가 많으며 또한 다발성으로 발생하는 경우가 있다. 수술 전에는 반드시 세침흡인검사를 통해 갑상선 수질암을 조직학적으로 진단하여야 하고, 종양 표지자인 혈청 calcitonin이 1,000 pg/ml 이상, 혈청 carcinoembryonic antigen(CEA)가 증가된 소견도 갑상선 수질암 진단에 도움이 된다.⁸⁾ 본 연구에서는 술전에는 양측에 갑상선 결절이 있었고, 림프절 침범은 확인되지 않았으나 술후 소견은 양측의 갑상선 수질암과 경부 림프절 전이가 확인되었고, 실제로 MEN 2A에서 갑상선 수술 시에는 중앙 경부 청소술(central neck dissection)을 같이 시행하는 것이 권장된다.⁹⁾
   갈색세포종은 MEN 2A 유전자 보유자의 약 50%에서 10세 이후에 발생하며, 본 증례의 경우는 일측성 갈색세포종을 보였다. MEN 2A에서 수질암종이 빨리 발현되기 때문에 진단 시 수질암종만 발견되어 가족성 갑상선 수질암종으로 잘못 진단될 가능성이 높고 미처 확인하지 못한 갈색세포종이 있는 환자를 수술하는 경우 치명적인 결과를 낳을 수 있다.⁶⁾ MEN 2A 가계에서 갈색세포종의 진단은 특발성 갈색세포종과 마찬가지로 술전에 병변의 위치를 평가하기 위해 retroperitoneal imaging study(CT, MRI), Meta-iodobezyl guanidine scanning(MIBG)을 시행한다. 그리고 조기 진단을 위해서는 24시간 소변의 catecholamine 특히 epinephrine 측정을 매년 반복하는 것이 좋다.⁵⁾
   부갑상선 증식은 MEN 2A의 약 10~30%에서 발생하고 30대 이후에 잘 나타나며, 경한 증상 또는 무증상인 경우가 많고, 15~25%에서 증상을 나타낸다. Prospective screening에 의해 진단된 MEN 2A 환자에서는 부갑상선 이상을 발견하기가 어렵기는 하지만 이러한 환자들 중 일부는 나중에 부갑상선 기능항진증이 발생할 수 있기 때문에 환자와 가족 구성원들에 대해 10년에 한두 번 정도 혈청 칼슘 수치와 적절한 영상검사로 평가하는 것이 중요하다. 또한 갑상선 전절제술 시 부갑상선 증식증과 선종이 동반될 수 있기 때문에 4개의 부갑상선 모두에 대한 정확한 확인과 검사가 필수적이다.^5,10)
   MEN 2 class에서 갑상선 수질암이 예후에 영향을 미치는 요소로는 진단 시의 나이, 림프절 전이, 원격 전이, 병기 등이 있는데, 무엇보다 중요한 것은, 암이 임상적으로 또는 생화학적으로 발현되기 전에 조기에 진단하여 치료하는 것이다. 특히 유전성 수질암종의 전단계인 C 세포 증식증이나 수질암종 등이 발현되기 전 단계에서 유전자 보유자를 미리 알아낼 수 있다면 보다 근치적으로 치료가 이루어질 수 있을 것이다.²⁾
   1971년, Melvin 등은 C 세포 증식증, 초기 미세암종, 증상이 없는 유전성 갑상선 수질암의 고위험군에게 pentagastrin이나 calcium을 주입하여 환자 혈장의 calcitonin을 측정하는 방법을 선별검사로 시행하여 유전형 수질암종을 초기에, 특히 전이암으로 발전되기 이전에 발견할 수 있음을 알게 되었다.¹¹⁾
   그러나, 1980년대 후반에 MEN 2A의 근본적 원인 유전자가 linkage analysis에 의해 chromosome 10q11.2에 위치하고 있다는 사실이 밝혀지면서 RET 유전자의 변이 분석이 유전성 갑상선 수질암종의 선별검사 프로그램에 있어 가장 핵심적인 검사법으로 국제적으로 인정을 받게 되었다. RET 유전자 변이 분석을 통해 증상이나 생화학적 검사에서 이상이 발현되기 전에 이들 질환에서 유전적으로 갑상선 수질암 발생에 고위험군인 환자를 진단하는 것이 가능하게 되었다. 그리고 생화학적 검사보다 신뢰도가 높으며, 유전성 수질암종의 경우 가족 중 누가 수질암이 발생할 수 있는 돌연변이 유전자를 가지고 있는지를 알려주기 때문에 종양이 호발하는 나이 이전의 훨씬 어린 시기에 유전자의 돌연변이가 있는 사람을 선별해내어 암을 조기에 발견하거나 예방적 절제술을 통해 암을 예방할 수 있고, 유전자에 이상이 없는 사람은 계속적인 검사를 하지 않아 수고를 덜 수 있게 되었다.⁹⁾
   RET 원종양 유전자는 chromosome 10q11.2에 위치하는 유전자로, 신경능(neural crest cell)의 발달과 분화에 관여하는 tyrosine kinase receptor를 encode하는 유전자이다. 이 receptor는 cystein 아미노산이 풍부한 세포외 분획, 세포막 통과 분획 및 tyrosine-kinase의 세포내 분획으로 구성된다. 그러므로 RET germline mutation은 neural crest cell에서 기원한 갑상선 C 세포, 부갑상선 세포, 부신의 크롬친화성 세포, 장 자율신경총에 영향을 끼쳐 갑상선 수질암, 갈색세포종, 부갑상선 선종, 점막 신경종, 장의신경절신경종 등의 종양을 발생시킨다.¹²⁾
   MEN 2A의 98%에서 RET mutation은 cysteine-rich extracellular domain의 codon 634(exon 11), codon 609, 611, 618, 620(exon 10)에 missense mutation이 발생하여 cysteine이 다른 amino acid로 바뀌어 tyrosine kinase receptor를 활성화시킨다.⁵⁾ 이 다섯 개의 cysteine codon 중 codon 634가 가장 흔히 침범되며(MEN 2A 가족의 85%) TGC(cys)에서 CGC(arg)로의 치환(52%)이 가장 흔한 것으로 알려져 있고, 본 증례에서 보인 codon 634에서 TGC(Cys)가 TGG(Trp)로 치환되는 돌연변이도 흔한 형태의 돌연변이 중 하나이다.¹³⁾ 물론 다른 codon의 변이에 의해서도 발생하는데, 어떤 codon의 변이는 MEN 2A뿐만 아니라 FMTC도 일으키기 때문에 한 가계에서 MEN 2A와 FMTC가 같이 발현하는 경우도 있다.⁶⁾
   또한, FMTC phenotype은 주로 RET cysteine mutation과 관련이 있고, 드물게 exon 13, 14, 15에서 noncysteine RET 돌연변이가 발견되었다. 그래서, 산발형 MTC로 생각되는 환자에서 새로운 유전성 갑상선 수질암종의 지표환자를 발견하기 위해 exon 13, 14, 15에 대한 RET analysis를 항상 하되, 비용-효과면에서 exon 10, 11, 16에 대한 RET analysis를 하고, 음성으로 나온다면 exon 13, 14, 15에 대한 검사를 추가로 해주는 것이 좋다고 하는 의견도 있다.¹⁴⁾
   RET 원종양 유전자의 돌연변이와 phenotype-genotype의 관계를 보면 codon 634와 갈색세포종과 부갑상선 기능항진증은 의미 있는 연관성이 있다. MEN 2A와 FMTC에서 codon 634의 TGC(Cys)가 CGC(Arg)로 변한 경우 갈색세포종과 부갑상선기능항진증이 잘 동반된다. 다른 4개의 cysteine codon(codon 609, 611, 618, 620)의 경우는 단지 갑상선수질암만 발생하거나, FMTC 또는 MEN 2A가 발생하더라도 codon 634에서 돌연변이가 있는 경우보다 갈색세포종과 부갑상선 기능항진증의 빈도가 낮다고 한다.^15,16)
   최근에는 codon 634와 635 사이에 12 base가 중복되어 4개의 amino acid를 만들거나 cystein codon을 덧붙이게 되면 갈색세포종 없이 부갑상선 질환만 높은 빈도로 나타나는 MEN 2A가 생긴다고 밝혀지기도 했다. 그래서, 만약 임상의가 codon 634의 mutation이 확인된 유전성 수질암종 가족을 보게 되면 그 가족 구성원들에서 반드시 갈색세포종과 부갑상선 기능항진증에 대한 선별검사를 하여야 한다.¹⁵⁾
   그리고 RET 유전자 변이와 임상양상과의 연관성이 연구되면서 RET codon의 변이가 일어나는 부위가 수질암종의 공격성을 포함한 MEN 2 variant의 발생과 상호 관련이 있음을 알게 되었다. exon 11(codon 634)에서 돌연변이가 있는 경우와 비교해보면, exon 13, 14에서 돌연변이가 발생한 경우 임상적으로 수질암종은 늦게 발생하고 덜 공격적이다. 그리고, MEN 2B에서 수질암은 더 빨리 발생하고 더 공격적이다.¹⁴⁾ 이런 유전자 분석으로 MEN class에서 치료 방침을 세울 때 시기와 수술범위를 결정하는데 도움이 된다.
   MEN class와 FMTC의 RET 원종양 유전자 변이의 존재는 수술에 있어 새로운 paradigm이라고 볼 수 있는데 이는 수술에 관한 결정이 환자 DNA의 RET 원종양 유전자의 점돌연변이의 발견에 의해 결정되는 것이다.¹⁷⁾ 그리고, MEN 2A, 2B, FMTC 환자와 그 가족 구성원들 중 RET 원종양 유전자 보유자는 생애 어느 시점에서든 반드시 갑상선 수질암이 발생하기 때문에 calcitonin 수치와 관계없이 예방적으로 치료하기 위해 갑상선 수술을 받아야 할 대상이 된다.¹⁸⁾
   1999년 7th International Workshop on MEN에서는 임상발현 전 유전자 보유자를 세 가지 위험 그룹으로 나누었는데 highest risk group은 MEN 2B children 그룹으로 codon 883, 918, 922에서 RET mutation을 보이는 경우라고 분류했고,^19,20) MTC의 조기 발현으로 인해 6개월 이전의 유아기(infancy) 때 갑상선 전절제술과 중앙경부 청소술을 시행해야 한다고 하였다. second highest risk group은 codon 609, 611, 618, 620, 630, 634의 변이이며 5세 이전에 갑상선 전절제술과 중앙경부 청소술을 권장했으며 low risk group은 codon 768, 790, 791, 804, 891의 mutation이며, 수술 시기는 5~10세 이전에 시행한다고 보고하였다.
   본 연구에서는 지표 환자의 조카 3명에서도 exon 11의 codon 634에서 TGC(Cys)가 TGG(Trp)로 치환되는 점돌연변이를 나타났는데(Fig. 9), second highest risk group에 속한다. 또한 MEN 2A에서 정상 calcitonin치가 C세포 자극 검사에서 상승 반전할 수 있는 나이가 6~33세(평균 16세)인 것을 감안한다면, 이 어린 유전자 보유자의 나이는 27세, 22세, 14세로 2명은 이미 C세포의 과형성, 또는 그 이상의 조직학적 변화와 있을 것으로 생각되었고, 실제로 3명 모두에게서 초음파 검사상 갑상선 양엽에서 1 cm 이하의 결절이 관찰되었다. 이들 모두 갑상선 악성종양의 조직검사가 필요할 것으로 생각되고, 갈색세포종, 부갑상선 기능항진증에 대한 검사가 선행되어야 하겠다. 만약 세침흡인 검사를 통해 수질암으로 진단이 된다면 갑상선 적출술 및 중앙 경부 절제술이 필요할 것으로 판단되나 개인적 사정으로 인해 진단 및 수술이 연기되고 있다.
   MEN 2A 가계의 임상발현 전 유전자 보유자의 선별검사로서 DNA 분석효과에 대해 여러 연구에서 보고하고 있고, 본 증례에서도 알 수 있듯이 유전적 보유자의 조기발견을 통한 근치적 접근을 가능하게 한다. 또한 genetic counselling의 체계 및 유전자 분석에 대한 보편적 인식이 자리를 잡고, 적절한 수술시기 등에 대하여 평가하는 작업이 이루어진다면 MEN 2A에 대한 근치적인 접근이 가능할 것이다.

결     론

   본 연구에서는 지표환자에서 자동염기서열 분석법으로 RET 원종양 유전자, exon 11의 codon 634에서 TGC (Cys)에서 TGG(Trp)로의 점돌연변이를 확인하였고 그 가족 구성원 2대의 13명 중 7명에서 같은 점돌연변이가 있음을 확인하였다. 그 중 생화학적, 임상적 증상이 있는 지표환자와 갑상선의 악성종양으로 수술을 받은 과거력이 있었던 4명의 형제들에서 현재 추적 관찰중이며, 3명의 유전자 보유자인 조카에 대해서도 추후 수술이 예정되어 있다.
   이러한 유전분석을 통하여 유전성을 지니는 MEN 2A 환자의 구성원에서 점돌연변이 보유 여부에 대하여 선별검사를 실시함으로써 유전성 갑상선 수질암에 대한 기존의 calcitonin 자극검사의 단점을 극복하고 조기진단을 통해 보다 근치적인 접근을 할 수 있을 것으로 생각된다.

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