교신저자：정종우, 138-736 서울 송파구 풍납2동 388-1  울산대학교 의과대학 서울아산병원 이비인후과학교실
교신저자：전화：(02) 3010-3710 · 전송：(02) 489-2773 · E-mail：jwchung@amc.seoul.kr

서     론

   돌발성 난청은 즉각적이고 주의 깊은 진단과 적절한 치료가 필요한 이과적 응급질환으로 여겨져 왔다.¹⁾ 돌발성 난청은 현재까지 시도된 다양한 치료 시도에도 불구하고 회복에 있어서는 여러 가지 형태를 보이고 있다. 돌발성 난청의 원인은 아직도 논쟁의 여지가 있으며 동맥경화, 고혈압, 고지혈증, 당뇨병성 혈관병증 등이 원인으로 제시되어 왔다.²⁾ 당뇨병은 미세혈관 손상뿐만 아니라 혈액의 점도(blood viscosity)를 갑자기 증가시킬 수 있으며 혈전증 및 색전증 등의 미세순환장애를 일으킨다.³⁾ 난청은 당뇨병성 미세혈관병증(retinopaty, nephrophaty, neuropathy) 및 대혈관병증과 함께 당뇨병 환자들의 삶의 질에 큰 영향을 미친다. 
   현재까지도 스테로이드는 돌발성 난청의 주된 치료제로 사용되어 오고 있지만,⁴⁾ 위약(placebo)에 비해 유의한 효과가 없다는 몇몇 보고들⁵⁾⁶⁾이 있으며 더욱이, 당뇨환자에서의 스테로이드 사용은 고혈당을 유발하여 집중관찰이 필요하며 고혈당에 의한 각종 합병증의 발생 가능성을 높인다.⁷⁾ 당뇨환자에서 발생한 돌발성 난청의 치료 시 스테로이드의 사용은 위약에 비해 유의한 청력 개선을 가져오지 못했다는 보고는⁸⁾ 기존의 스테로이드 치료 외의 새로운 치료법의 필요성을 제시하고 있다.
   Prostaglandin E1(PGE1)은 수용체에 의해서 매개되는 혈소판 응집을 막을 뿐만 아니라 세포 보호, 혈관 확장 등의 다양한 생물학적 작용을 가지고 있는 prostanoid이다.⁹⁾ PGE₁에 콩에서 만들어진 0.2-Ag lipid microsphere로 피복하여 만든 것이 lipoprostaglandin E₁(lipo-PGE₁)으로 적은 용량으로 PGE₁과 동일한 치료효과를 가지며 거의 부작용이 없는 것으로 알려져 있다.¹⁰⁾ 이러한 약리학적 기초에 의거하여 lipo-PGE₁은 다양한 종류의 당뇨 합병증 및 심혈관 수술 시 폐색성 혈관질환의 치료에 사용되고 있어 이번 연구에서는 lipo-PGE₁과 corticosteroid로 구성된 치료를 돌발성 난청이 발생한 당뇨환자에서 lipo-PGE₁의 효과를 알아보고자 하였다.

재료 및 방법

환  자
   서울아산병원 의료 윤리위원회의 승인하에 2001년 1월에서 2005년 6월까지 돌발성 난청으로 진단받은 270명의 환자가 본 연구에 포함되었으며 돌발성 난청은 세 개의 연속된 주파수에서 30 dB 이상의 난청이 급성, 또는 며칠 사이에 갑작스럽게 진행하는 난청으로 정의하였다.¹⁾ 당뇨병으로 진단되어 약물복용 혹은 insulin 투여 중인 환자를 제외한 모든 환자들은 입원 시 75 g oral glucose tolerance test (OGTT)를 시행하였으며 American Diabetes Association for the diagnosis and classification of diabetes의 기준¹¹⁾을 근거로 당뇨군(diabetes mellitus[DM], n=66)과 비당뇨군(non-diabetes mellitus[non-DM], n=204)으로 나누었다. 본 연구에는 증식성 당뇨성 망막증 또는 고 크레아티닌 농도를 보인 당뇨병 환자, 두개내 종양이나 뇌출혈 등 중추성으로 발생한 돌발성 난청, 스테로이드 치료를 받을 수 없을 정도의 불량한 건강상태, 그리고 lipo-PGE₁ 치료를 거부한 환자를 제외하였다.
   당뇨군에 속한 66명의 환자들의 평균 유병기간은 6.3±6.1년이었고 HbA1c와 콜레스테롤은 각각 평균 8.5±1.9%, 196.6±39.7 mg/dL이었다.

청력검사 및 평가 방법
   청력검사는 순음청력검사를 시행하였고 평균청력은 500, 1000, 2000, 4000 Hz의 청력역치의 평균으로 표시하였다. 청력검사는 치료 전에 시행하였고 치료효과의 판정은 Siegel's criteria¹²⁾를 사용하여 치료 후 약 두 달 경과 시 평가하였다. 본 연구에서 청력 호전 여부의 판단은 Siegel's criteria의 "complete recovery", "partial recovery", 그리고 "slightly improvement"에 속하는 경우를 청력호전으로, "no improvement"에 속하는 경우를 청력호전 없음으로 정의하였다.

치료 방법의 선택
   모든 환자들은 입원하여 5일간 치료 받았으며, 치료개시 전 lipo-PGE₁의 부작용에 대해서 충분히 설명한 후 치료 동의서를 작성하고 무작위로 치료군에 배정되었다. Lipo-PGE₁군(Lipo-PGE₁ group) 환자들에게는 10 μl lipo-PGE₁을 매일 정맥내 주입 및 48 mg methylprednisolone을 복용시켰으며 위약군(placebo group) 환자들에게는 동일한 용량의 생리식염수을 매일 정맥내 주입 및 48 mg methylprednisolone을 복용시켰다. 모든 환자들은 퇴원 후 5일에 걸쳐 methylprednisolone을 감량하면서 ginko biloba를 복용하였다. 

통  계
   통계적 유의성은 Fisher exact and chi-squared test를 사용하여 검증하였다.

결     과

당뇨 및 비당뇨병 환자들의 임상적 특징 비교 
   270명의 환자들 중 135명(당뇨병 34명, 비당뇨병 101명)이 lipo-PGE₁ 치료를, 135명(당뇨병 32명, 비당뇨병 103명)이 위약치료를 받았다. 당뇨병 환자들의 발병 시 평균나이는 59.9±9.5세였고 첫 방문시 평균청력역치는 81.9±23.9 dB이었으며, 이는 비당뇨병 환자의 46.9±15.7세, 70.1±22.2 dB인 연령과 청력과는 유의한 차이를 보였다(p<0.05). 당뇨병 환자에서 어지러움 및 이명의 유병률은 각각 37.1%과 82.3%이었으며, 돌발성 난청의 치료까지 걸린 기간은 5.6±8.1일이었으나 이는 비당뇨환자(26.5%와 76.9%, 6.6±6.9일)와 각각에서 유의한 차이를 보이지 않았다. 당뇨환자와 비당뇨환자 양측 모두에서 lipo-PGE₁ 치료군과 위약군 사이에 환자수, 평균연령, 남녀비, 이환된 귀의 위치, 초기 청력도, 어지러움 및 이명 동반여부, 치료까지 소요된 시간, 청력도의 유형 등에서 유의한 차이는 없었다(Table 1).

Lipo-PGE₁의 돌발성 난청 치료효과 분석
   전체 270명의 환자 가운데 청력호전을 보인 사람은 61.1%이었다. 당뇨병 환자 66명 중 32명(48.5%), 비당뇨병 환자 204명 중 131명(64.2%)에서 청력호전을 보였으며 이는 임상적으로 유의한 차이를 보였다(p<0.05, 95% CI 0.2992~0.9194, odds ratio 0.5245).
   당뇨병 환자들의 치료 결과 lipo-PGE₁군에서의 청력호전율이 위약군에 비해 유의하게 높았다(64.7% vs. 37.5%, 95% CI 0.1200~0.8929, p<0.05). 반면 비당뇨병 환자들의 치료 결과 lipo-PGE₁군에서의 청력호전율이 위약군에 비해 높았지만 유의한 차이는 없었다(70.3% vs. 58.3%, 95% CI 0.33~1.05, p=0.08)(Table 2).
   또한 당뇨병 환자들 중 돌발성 난청과 어지러움증을 가진 경우 lipo-PGE₁군의 청력호전율이 위약군의 청력호전율에 비해 유의하게 높은 반면(81.3% vs. 10.0%, 95% CI 3.48~437.75, p<0.002), 비당뇨병 환자에서는 유의한 차이가 없었다. 당뇨병 환자와 비당뇨병 환자 모두에서 lipo-PGE₁군과 위약군 사이에 이명의 유무와 청력호전율의 유의한 차이는 없었다.

고     찰

   본 연구의 결과 돌발성 난청이 발생한 당뇨병 환자와 비당뇨병 환자 두 그룹 간의 임상적 그리고 청력검사적 차이와 돌발성 난청에 있어서 특히 당뇨병 환자에서 lipo-PGE₁의 높은 치료효과를 증명하였다.
   돌발성 난청을 일으킬 수 있는 기저질환으로는 동맥경화증, 고혈압, 고지혈증, 그리고 당뇨성 혈관병증 등이 알려져 있으며, 대부분이 미세혈관손상과 미세혈액순환장애를 일으켜 혈액내 점도의 갑작스런 상승 및 혈전을 생성하는 것으로 알려져 있다.²⁾ 몇몇 보고에 따르면 높은 연령, 당뇨, 고지혈증이 돌발성 난청의 불량한 예후인자로서 알려져 있고 이것은 와우내 미세혈관장애가 불량한 예후를 가져올 수 있음을 제시해 준다.¹³⁾ 제2형 당뇨병은 몇 년 동안 진단이 되지 않은 채로 지낼 수 있고, 한가지 이상의 합병증을 발생시키는 것으로 알려져 있으며¹⁴⁾ 고혈당은 감각 및 운동 신경 등 인슐린 의존성 기관의 조직내 혈당농도를 높이고 초기의 세포내 sorbitol의 축적과 함께 polyol pathyway activity의 증가, myoinositol의 감소 등과 연관되어 신경손상을 일으킨다.¹⁵⁾ 또한 고혈당 상태와 관계된 삼투압, 혈액 비중, 혈소판 응집의 변화도 와우 신경의 미세혈전을 일으킬 수 있다.
   당뇨병 환자의 측두골 조직연구에서 내이의 미세구조의 변화, 즉 두꺼워진 세포벽 등의 변화소견¹⁶⁾은 당뇨병 환자들이 내이의 허혈에 쉽게 손상받을 수 있음을 의미하고 따라서 본 연구결과에서와 같이 정상인에서 발생한 돌발성 난청보다 청력의 손상정도가 더 클 가능성을 알 수 있다. 이번 연구에서 당뇨병 환자에서 비당뇨병 환자에 비해 불량한 청력회복률을 보였으며 이는 당뇨병으로 인한 고혈당, 미세혈전 등과 더불어 당뇨병 환자에서의 평균연령 및 치료전 평균청력역치가 비당뇨병 환자보다 유의하게 높았던 것도 당뇨병 환자에서 발생한 돌발성 난청의 불량한 청력회복률과 관련이 있을 것으로 생각된다.
   PGE₁이 폐에서 급격히 대사되기 때문에,¹⁷⁾ 정맥내 주사를 통한 PGE₁의 치료는 큰 용량이 필요하며, 이로 인해 부정맥, 정맥내 혈전증, 그리고 혈전 정맥염과 같은 전신 부작용의 위험이 증가하게 된다. 이런 부작용을 예방하기 위한 시도로, PGE₁을 콩에서 만들어진 0.2 μg 지방 미세구조로 코팅한 것이 lipo-PGE₁이며 이 코팅이 PGE₁이 급격히 대사되는 것을 방지하고, 적은 용량으로 동등하거나 월등한 치료적 효과를 내게한다. 또한 적은 용량으로 인해 PGE₁로 인한 부작용이 감소하게 된다.¹⁰⁾
   PGE₁은 혈소판 응집을 억제하는 것으로 알려져 있는데 이는 세포내 cAMP를 증가시켜 혈소판의 세포내 칼슘치를 떨어뜨리고 혈소판 응집을 완화시킨다. PGE₁은 cAMP-activated cystic fibrosis transmembrane conductance regulator(CFTR)와 Cl^- ion을 배출시키기 위해 equivalent Cl^- secretory channel을 활성화시키며 Cl^- secretion은 이온펌프를 통한 Na⁺과 K⁺의 방출을 유도하여 혈소판 볼륨을 감소시킨다.¹⁸⁾
   저자들은 이전 논문에서 특별한 질환이 없는 건강한 성인에서 발생한 돌발성 난청환자의 치료에 있어 lipo-PGE₁의 치료효과를 분석한 결과 청력회복률은 높았지만 통계적으로 유의한 차이가 없다고 보고했으나¹⁹⁾ 이번 연구결과 lipo-PGE₁이 당뇨병 환자에서 발생한 돌발성 난청에서 더 높은 치료효과를 가짐을 알 수 있었다. 또한 본 연구의 치료결과는 기존 연구⁷⁾²⁰⁾에서 34.3% 또는 59% 내외로 발표하였던 당뇨병 환자의 돌발성 난청 치료 회복률에 비해 높은 치료결과를 보였다.
   또한 Lipo-PGE₁의 치료효과는 어지러움증이 있는 당뇨병 환자에서 유의하게 높았으며, 이는 혈소판 과응집성으로 인한 미세혈류의 장애와 관계가 있는 것으로 여겨진다.⁷⁾ 본 저자들은 윤리적인 면을 고려할 때 현실적으로 모든 환자에서 우선적으로 스테로이드 치료를 해야하지만 이후의 연구에서는, 특히 당뇨병 환자에서 스테로이드 치료 없이 lipo-PGE₁을 포함한 혈액 순환개선제만의 치료효과 연구가 필요할 것으로 생각한다.

결     론

   저자들은 당뇨병 환자에서 발생한 돌발성 난청의 치료에 Lipo-PGE₁의 병합치료 시 유의하게 개선된 청력호전율을 보고하며 이러한 lipo-PGE₁의 복합치료요법이 당뇨병과 같은 미세순환계장애를 가진 돌발성 난청환자들에게 보다 효과적일 것으로 기대한다.

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