교신저자：노영수, 134-701 서울 강동구 길동 445  한림대학교 의과대학 이비인후-두경부외과학교실
교신저자：전화：(02) 2224-2279 · 전송：(02) 482-2279 · E-mail：ys20805@chol.com

서     론

   Histiocytosis X로 알려져 있던 조직단핵구증(Langerhans cell histiocytosis)은 Hand-Schüller-Christian disease, Letterer-Siwe disease와 호산구성 육아종으로 구성된다. 이 세 질환은 특징적인 Birbeck granule을 보이는 조직구의 비정상적 증식을 보인다.¹⁾ 이 중 호산구성 육아종은 비교적 예후가 좋은 양성 질환으로 주로 단발성의 골용해성 병변으로 나타나며 일반적으로 치료에 잘 반응한다. 다발성으로도 발생할 수 있으며 다발성일 경우에는 재발할 가능성이 높고 전신질환과도 연관이 있다. 여러 골조직에 침범이 가능하나 두개골과 하악골에서 가장 흔하게 발생하고 상악골에도 발생하여 안면부에서 부종, 동통, 치은염증, 궤양과 병적 골절 등 다양한 양상으로 나타난다.²⁾ 치료는 우선 전신에 걸쳐서 평가가 필요하며 단발성 골병변인 경우는 수술적 치료가 일차로 선택되나, 다발성 골병변이나 여러 장기를 침범한 경우는 수술적 치료뿐만이 아니라 화학요법이나 방사선 치료 등의 비수술적 치료도 필요하다. 저자들은 8년 전 본원 신경외과에서 두개골에 발생한 호산구성 육아종을 수술적으로 치료받은 후 상악골에 재발한 36세 남자 환자 1예를 문헌 고찰과 함께 보고하는 바이다.

증     례

   36세 남자 환자가 내원 3개월 전부터 발생한 상악 우측 치은의 반복되는 궤양과 통증을 주소로 본원에 내원하였다. 가족력에서 특이사항은 없었으며 과거력상 8년 전 본원 신경외과에서 좌측 후두골의 종물로 종물 제거술과 함께 두개골 절제술을 시행 받은 후 조직검사 소견상 호산구성 육아종으로 진단받은 병력이 있었다. 전신소견상 우측 상악의 동통과 궤양, 저작시의 불편함을 호소하였으며 이학적 소견상 우측 상악의 견치에서 소구치에 이르는 부위의 치은에 궤양을 동반한 부종 소견을 보였으나 치아는 모두 정상적인 소견을 보이고 있었으며 그 외 안면부, 비강과 경부 촉진에서 특이 소견은 관찰되지 않았다. 검사실 소견상 말초혈액도말 검사와 간기능 검사상 특이 소견 관찰되지 않았고, 단순 흉부 방사선 검사상 특이 소견도 관찰되지 않았다. 안면부 전산화 단층 촬영상 우측 상악동의 하벽의 중앙부에 주변과 뚜렷하게 경계 지어지지 않는 연부조직 음영이 관찰되었다. 이 연부조직 음영은 약간의 조영증강 소견을 보였으며 상악동 전벽 아랫부분의 골파괴와 상견치근의 파괴가 관찰되었고 상악동 내부에는 종물로 인한 염증으로 생각되는 연부조직음영이 부분적으로 관찰되었다(Fig. 1). 전신 골스캔 검사에서는 우측 상악부에서 방사성 동위원소의 섭취 증가 외에 타부위의 이상 소견은 보이지 않았다(Fig. 2). 상기 방사선학적 검사 소견으로 우측 상악골에서 골용해성 연부조직 병변을 보일 수 있는 질환들의 감별이 필요하여 부분 마취하에 우측 상견치 치은 부위의 조직 생검을 시행하였다. 궤양을 포함한 종물을 부분 절제하여 시행한 조직 검사상 다수의 조직구와 호산구가 관찰되었으며 면역조직화학적 검사상 S-100단백에 양성반응을 보였다(Fig. 3). 이로써 호산구 침윤이 동반된 조직단핵구증으로 밝혀졌고, 호산구성 육아종으로 진단할 수 있었다. 조직생검 시행 1주 후 양측 구순하 절제를 이용한 안면중앙부 노출술(Midfacial degloving approach)을 통하여 종물절제술과 함께 하부구조 상악절제술과 중비도경유 상악동 절개를 시행하였다. 수술 소견상 종물은 우측 상악 견치부위의 치은에서 소구치 부위의 치은에 걸쳐 있었으며 우측 견치근 부근과 상악동 전벽의 골파괴가 관찰되었다. 치은점막과 구개점막을 박리한 후 종물을 포함하여 우측 견치에서 대구치를 포함한 갈고리(hamulus)까지 주위의 구개골과 상악동의 전벽과 내벽의 일부와 하비갑개가 함께 제거되었고 구개부와 치은부의 골점막피판을 봉합하여 수술을 종료하였다. 현재 수술 3개월 후 외래 추적 관찰상 수술 부위의 특이 소견과 합병증은 관찰되지 않았다.

고     찰

   조직단핵구증은 골수, 표피, 기관지와 구강점막 등에서 발견되는 dendritic histiocyte에서 유래된 Langerhans cell의 증식으로 인하여 발생한다. 이 질환의 특징인 조직구의 비정상적 증식의 원인은 아직 분명하지 않다. Stoll 등³⁾은 두 가지의 가능한 원인을 제시하였는데 하나는 기본적 면역저하에 의한 조직구의 증식이며 다른 하나는 조직구 자체의 유전적 이상으로 인한 비적상적 세포증식이다. Bhatia 등⁴⁾은 신생아 감염, 유기용매에의 노출, 갑상선 질환의 가족력 등이 있을 때 발병률이 증가하는 것으로 보고하였다. 조직단핵구증은 여러 다른 장기에 영향을 미침으로써 다양한 임상 양상을 나타내며 골부에 가장 흔한 침범을 보인다. 구강 내에 발생한 경우에는 우선 동통과 부종을 주소로 내원하게 되며 그 외 구강내 증상으로는 치은염증, 구강 궤양, 백반증 등을 호소하기도 한다.⁵⁾ 피부 병변은 환자의 약 30~80%에서 관찰되며 경부, 서혜부, 액와부와 종격동 등의 림프절에서 침윤을 보일 수 있고 그 외 골수, 말초혈액, 간, 비장, 폐와 소화기계도 침범할 수 있다. 이중 호산구성 육아종은 조직단핵구증의 약 70%를 차지하며 주로 국소적으로 발생하는 양성질환으로서 단발성이나 다발성으로 발생 가능한데 두개골과 안면골에 가장 흔히 이환되며 조직단핵구증의 골부병변 중 약 50% 정도가 이 두 부위에 발생한다.²⁾ Liberman 등⁶⁾은 다발성 질환의 52%가 두개골 병변, 16.5%가 상악골과 하악골의 병변(주로 하악골), 22%가 대퇴골 병변을 가지고 있었으며 다발성 질환의 경우 62.5%가 골부만을 침범하였다고 보고하였다. 호산구성 육아종의 가장 흔한 발병 형태는 소아나 청소년의 두개골에 단일병변으로 발생하는 것이며 단순촬영상 주변과 경계가 잘 되는 골용해성 병변으로 관찰되며 전산화 단층 촬영상 연부조직 종물의 범위를 잘 알 수 있다. 호산구성 육아종은 국내 이비인후과 영역에서는 대한 이비인후과학회지에 저자가 보고하였던 증례를 포함하여 측두골에 발생한 5예가 보고되었으나 단일성 두개골 병변의 수술적 치료후 8년 만에 상악골에서의 재발은 보고된 예가 없다.⁷⁾
   진단은 면역조직화학 검사상 s-100 단백을 포함하여 CD1, CD4, CD11b, CD11c, EBM11, UCHM1 등의 양성반응을 보이는 경우 Langerhans 세포임을 증명할 수 있고 전자현미경하에서 Birbeck granule을 확인할 경우 확진할 수 있다. 전산화 단층 촬영과 자기 공명 촬영으로 종물의 범위와 골파괴 정도를 확인하는데 유용하며 전신적 침범의 소견이 없다하더라도 전신적인 확인이 필요하다. 골격계에 대한 조사와 전신 골스캔, 단순 흉부 방사선 촬영, 간기능검사가 필요하다. 
   호산구성 육아종은 질병 자체의 원인에 대한 이해가 부족하여 치료 원칙이 임상적 경험을 바탕으로 이루어졌기 때문에 치료의 결정은 환자 개개인의 상황을 최대한 고려하여 이루어져야 한다. 단발성 골병변인 경우는 일차적으로 수술적 치료가 선택되고 국소 병변에 대한 steroid의 국소 주사, 방사선 치료 등도 사용되고 있다. 두개골에 발생한 단발성 호산구성 육아종의 치료는 일반적으로 두개골 결손부의 크기에 따라서 소파술(curettage), 두개절개술이 추천된다.⁸⁾ 그러나 일반적으로 수술적 치료시의 재발률은 약 30% 정도로 알려져 있다.⁹⁾ Titgemeyer 등¹⁰⁾은 single-system 질환에서 multi-system 질환으로의 진행은 매운 드문 일이며 single-system 골격계 질환에서의 재발은 골격계에 제한되며 사망에 이르는 경우는 거의 없다고 보고하고 있다. 재발성 병변인 경우는 재발성 병소가 체중 부하골이 아닌 국소 병변인 경우 환자가 무증상인 경우 치료가 필요하지 않을 수 있으며 골절, 기능적 이상이나 미용적 측면에서의 이상이 있는 경우 저용량 방사선 치료의(400~800 cGy) 사용이 추천되고 있다. 재발성 병변이 표면적일 경우 steroid 국소 주사도 사용될 수 있다.¹¹⁾ 호산구성 육아종은 대부분의 경우에서 저용량 방사선치료에 잘 반응하는 것으로 알려져 있으며 대부분의 연구에서 10 Gy 이하의 조사량을 권장하고 있다.¹²⁾ Ardekian 등¹³⁾은 수술과 저용량 방사선치료의 병합요법으로 성공적으로 치료한 41예를 보고하였고, Slater와 Swarm¹⁴⁾은 686예의 호산구성 육아종 환자 고찰에서 28예의 재발 중에서 16예가 국소 재발이었으며 2예가 사망하였다고 하였다. 이들에서 추적기간은 보고되지 않았지만 대부분의 원발성 재발의 경우는 1년 내에 발생하였고 국소재발 환자의 대부분의 경우에서 수술적 치료와 방사선 요법으로 성공적 결과를 보였다고 보고하였다. Rawlings와 Wilkins¹⁵⁾는 치료후 31%의 재발을 보고하였는데 반드시 1년 이내에 생기는 것은 아니며, 결과적으로 적어도 10 년 동안 정기적인 추적검사를 해야 한다고 하였다. 본 증례의 경우 두개골의 단발성 원발 병소를 수술적으로 치료한 이후 추적검사가 이루어지지 않은 상태에서 8년 만에 상악골에 발생한 것으로 추가적인 방사선 요법이나 화학요법이 필요할 것으로 사료되며 장기간의 정기적 추적관찰이 필요할 것이다. 그러나 일반적으로 수술적 제거와 저용량 방사선치료가 효과적이기 때문에 화학요법은 기능손상이 우려되는 일측성 병변, 치료에 실패한 경우나 복강내 침범 등의 파종성 광범위 병변 등이 있는 전신병변인 경우에 혈액종양내과의와 협진하에 사용하게 된다. 장기 사용에 의한 독성과 돌연변이 유발 가능성이 적은 steroid, vinca alkaloids, antimetabolites, antifol 등이 epipodophyllotoxin 등 보다 선호되며,¹²⁾ 두 개 이상의 화학요법의 사용은 추가적 이익보다는 부작용이 증가되는 것으로 알려져 있다.¹⁶⁾ 골수 이식이나 줄기세포 이식 등이 새로운 대체 치료로 보고되고 있으며 antithymocyte globulin, antilymphocyte sera, cyclosporine A 등이 steroid나 vinblastine 등과 사용되었다는 보고도 있다. 
   결론적으로 조직단핵구증이란 질병에 대한 정확한 병인이 규명되지 않아서 치료에 어려움이 있고 이러한 다양한 방법이 시도되고 있으며, 조직단핵구증에 대한 적절한 치료를 위해서는 우선 질병의 병태생리에 대한 지속적인 연구가 필요할 것이다. 

1. Nezelof C, Basset F, Rousseau MF. Histiocytosis X histiogenetic arguments for a Langerhans cell origin. Biomedicine 1973;18:365-71.

2. Watzke IM, Millesi W, Kermer C, Gisslinger H. Multifocal eosinophilic granuloma of the jaw: Long-term follow-up of a novel intraosseous corticoid treatment for recalcitrant lesions. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2000;90:317-22. 

3. Stoll M, Freund M, Schmid H, Riehm H, Poliwoda H, Link H, et al. Allogeneic bone marrow transplantation for Langerhans cell histiocytosis. Cancer 1990;66:284-8.

4. Bhatia S, Nesbit ME Jr, Egeler RM, Buckley JD, Mertens A, Robison LL. Epidemiologic study of Langerhans cell histiocytosis in children. J Pediatr 1997;130:774-84.

5. Cleveland DB, Goldberg KM, Greenspan JS, Seitz TE, Miller AS. Langerhans' cell histiocytosis: Report of three cases with unusual oral soft tissue involvement. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1996;82:541-8.

6. Lieberman PH, Jones CR, Steinman RM, Erlandson RA, Smith J, Gee T, et al. Langerhans cell (Eosinophilic) granulomatosis: A clinicopathologic study encompassing 50 years. Am J Surg Pathol 1996;20:519-52.

7. Chang KH, Moon SH, Kim HJ, Park HR. A case of eosinophilic granuloma of the temporal bone. Korean J Otolaryngol-Head Neck Surg 2002;45:169-73.

8. Oliveira M, Steinbok P, Wu J, Heran N, Cochrane D. Spontaneous resolution of cavarial eosinophilic granuloma in children. Pediatr Neurosurg 2003;38:247-52.

9. Song A, Johnson TE, Dubovy SR, Toledano S. Treatment of recurrent eosinophilic granuloma with systemic therapy. Ophthal Plast Reconstr Surg 2003;19:140-4. 

10. Titgemeyer C, Grois N, Minkov M, Flucher-Wolfram B, Gatterer-Menz I, Gadner H. Pattern and course of single-system disease in Langerhans cell histiocytosis data from the DAL-HX 83- and 90-study. Med Pediatr Oncol 2001;37:108-14.

11. Arceci RJ, Brenner MK, Pritchard J. Controversies and new approaches to treatment of Langerhans cell histiocytosis. Hematol Oncol Clin North Am 1998;12:339-57.

12. Whitcher BL, Webb DJ. Treatment of recurrent eosinophilic granuloma of mandible following radiation therapy. J Oral Maxillofac Surg 1986;44:565-70.

13. Ardekian L, Peled M, Rosen D, Rachmiel A, Abu el-Naaj I, Laufer D. Clinical and radiographic features of eosinophilic granuloma in the jaws: Review of 41 lesions treated by surgery and low-dose radiotherapy. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1999;87:238-42.

14. Slater JM, Swarm OJ. Eosinophilic granuloma of bone. Med Pediatr Oncol 1980;8:151-64.

15. Rawlings CE 3rd, Wilkins RH. Solitary eosinophilic granuloma of the skull. Neurosurgery 1984;15:155-61.

16. Broadbent V, Gadner H. Current therapy for Langerhans cell histiocytosis. Hematol Oncol Clin North Am 1998;12:327-38.