교신저자：남순열, 138-736 서울 송파구 풍납2동 388-1  울산대학교 의과대학 서울아산병원 이비인후과학교실
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서     론

   두경부암에 대한 진단과 치료 기술의 발달로 원발 부위의 국소 치료율은 지속적인 향상을 보여주었으나, 5년 생존율은 1960년대 이후로 40~50% 정도에서 큰 변화를 보이지 않고 있다.¹⁾²⁾ 이런 원인중의 하나가 이차성 원발암의 발생으로 다른 부위에 비해 두경부암에서 이차성 원발암이 발생하는 비율이 높은 것으로 밝혀져 있다.³⁾⁴⁾ 따라서 두경부암에서 장기생존율을 결정하는 중요한 요소 중의 하나가 이차성 원발암의 발생 여부이다.
   Moertel⁵⁾은 이차성 원발암을 시기에 따라 동시기암(synchronous)과 이시기암(metachronous)으로 구분하였다. 즉, 표시암(index tumor)의 진단 후 6개월 이내에 발생한 이차성 원발암을 동시기암(synchronous), 6개월 이후에 진단된 경우를 이시기암(metachronous)으로 정의하였다. 다른 연구⁶⁾에서는 시간차이 없이 동시에 진단된 경우를 동시암(simultaneous)으로 따로 구분하기도 하나 본 연구에서는 Moertel⁵⁾의 분류를 따르기로 하였다.
   본 연구는 두경부암 환자에서 발생한 이차성 원발암의 임상양상과 생존율에 미치는 영향에 대해 알아보고자 하였다.

대상 및 방법

   1995년 1월부터 2004년 6월까지 본원을 방문하여 두경부암으로 진단받은 환자는 1741명이었고, 이중 후두암이 530명(30.4%), 하인두암이 381명(21.9%), 구인두암이 212명(12.2%), 구강암이 289명(16.6%)을 차지했고 그밖의 부위가 329명(18.9%)이었다. 조직 검사를 통해 이차성 원발암이 진단된 환자는 91명(5.2%)이었고, 원발 부위별 발생빈도는 후두암이 6.4%(34/530), 하인두암이 5.8% (22/381), 구인두암이 6.6%(14/212), 구강암이 3.5%(10/289), 나머지가 3.3%(11/329)였다. 본 연구에서는 생존여부를 확인할 수 있거나 6개월 이상의 추적관찰이 가능했던 63명(3.6%)의 환자를 대상으로 이차성 원발암의 위치, 병기, 진단 시기, 병리 소견, 생존율에 미치는 영향 등에 대하여 후향적으로 분석하였다.
   이차성 원발암에 대한 정의는 1932년 Warren과 Gate⁷⁾가 발표한 기준을 사용하였는데 다음과 같다.
   1) 두 종양은 조직학적으로 악성(malignant)이어야 한다.
   2) 두 종양 사이에는 적어도 2 cm의 정상 점막이 존재해야 한다. 단 같은 장소에서 5년 이상이 경과한 경우는 예외로 한다.
   3) 전이성(metastatic)암은 배제되어야 한다.
   그리고 처음 진단된 암을 표시암, 이후 진단된 암을 이차성 원발암으로 정하였다.
   본 연구에서 생존율에 대한 통계는 Kaplan-Meier method와 log-rank test를 사용하였다.

결     과

   총 1741명의 두경부암 환자 가운데 91명(5.2%)에서 이차성 원발암이 발생하였고, 본 연구에서는 기준을 만족하는 63명(3.6%)을 대상으로 분석하였다. 63명 가운데 1명에서는 추적관찰 기간 중에 3번째 암이 진단되었다. 63명 중 남자가 61명(97%), 여자가 2명(3%)이었고, 이차성 원발암의 진단 시 평균연령은 63세(24~79세)였다. 평균추적 관찰 기간은 14.4개월(1~90개월)이었고, 추적관찰 도중에 소실된 5명을 제외하고는 연구종료 시점에서 사망여부를 확인할 수 있었다. 두경부암의 병리 소견은 편평세포암이 56예(89%)로 대부분을 차지했고 그밖에 점액표피양암종 3예(5%), 선양낭성암종 2예(3%), 선암종과 미분화암종이 각각 1예(2%)였다.
   이차성 원발암의 위치를 살펴보면 폐가 21예(33.3%)로 가장 많았고 다음으로 식도와 위가 16예(25.4%)와 9예(14.3%)를 각각 차지하였다. 그리고 이차성 원발암의 진단까지 걸린 시간은 평균 12개월(0~59개월)이었고 동시기암이 35예(55.6%), 이시기암이 28예(44.4%)를 차지하였다(Table 1).
   표시암은 이차성 원발암의 위치에 따라 후두가 26예(41.3%)로 가장 많았고, 하인두가 17예(27%), 구인두가 8예(12.7%), 구강이 7예(11.1%)를 차지하였으며 후두암 26예 중 14예는 폐에서 이차성 원발암이 발생하였고, 하인두암 17예 중 9예는 식도에서 이차성 원발암이 발생하였다(Table 2).
   이차성 원발암의 진단 후 평균 생존 기간은 23개월(1~90개월)이었고 1년 생존율은 52.4%, 3년 생존율은 28.6%였다(Fig. 1). 본 연구에서는 이차성 원발암의 병기와 진단 시기에 따라 환자를 각각 두 군으로 분류하여 생존 곡선을 비교하였다. 이차성 원발암의 병기에 따른 분류는 stage Ⅰ, Ⅱ가 23예(36.5%), stage Ⅲ, Ⅳ가 40예(63.5%)를 차지했고, 두 군의 생존 곡선을 비교(Fig. 2)했을 때 stage Ⅲ, Ⅳ인 군에서 유의하게 나쁜 생존율을 보여 주었다(p=0.002). 그러나 동시기암 군과 이시기암 군의 생존율간 비교(Fig. 3)에서는 유의한 차이를 보여주지 못하였다(p=0.94). 그리고, 표시암의 위치에 따른 생존율의 비교(Fig. 4)에서는 유의한 차이가 없었으나(p=0.16), 이차성 원발암의 위치에 따른 생존율(Fig. 5)은 의미있는 차이를 보여주었는데(p=0.002), 특히 이차성 원발암이 식도에서 발생한 16예는 평균 생존 기간이 7.7개월이었고, 3년 생존율도 0%로 가장 나쁜 결과를 보여주었다.

고     찰

   현재까지 발표된 연구들에서 두경부암 환자에서 이차성 원발암의 유병율은 선정의 기준은 조금씩 다르지만 5~35%정도로 다양하게 보고되고 있다.³⁾⁸⁾ 본 연구에서는 5.2%의 유병율로 다른 연구에 비해 낮은 편에 속해있다. 이시기암의 유병율은 추적 관찰 기간에 크게 영향을 받을 수 있기 때문에 연구에 따라서는 동시기암과 이시기암의 유병율을 따로 구분하여 보고하기도 하는데 앞선 연구들에서 이시기암은 매년 3~7%정도 발생한다고 보고되고 있다.⁹⁾¹⁰⁾ 따라서 두경부암 환자들에 있어 장기적인 추적관찰이 중요하다. 본 연구에서 평균연령이 63세이고 남자가 대부분을 차지한 점은 다른 연구에서와 유사한 결과를 보여 주었다.²⁾³⁾
   이차성 원발암의 발생에 있어 크게 환경적 요소와 내인성 요소가 영향을 준다. 과거 Slaughter 등¹¹⁾이 제안한 field cancerization의 개념은 암유발물질(carcinogen)에 지속적인 노출로 상부기식도관(upper aerodigestive tract)의 여러 점막에서 세포의 암화가 독립적으로 일어난다는 것으로 흡연과 같은 암유발물질의 역할이 중요시 여겨졌고, 많은 연구들이 이를 뒷받침하고 있다. 대부분의 연구에서 두경부암의 진단후에 금연한다면 이차성 원발암의 유병율을 낮출 것이라는 데는 동의하지만 그 효과에 대해서는 아직 논란의 여지가 있어 보인다.⁹⁾ Silverman 등¹²⁾과 Day 등¹³⁾은 각각의 연구에서 금연이 이차성 원발암의 발생을 줄여준다고 보고했지만, 다른 연구¹⁴⁾¹⁵⁾에서는 그와 같은 결론을 보여주지 못했다. 본 연구에서는 표시암의 진단과 치료 후 흡연 여부에 대한 정보를 알 수 없었기에 이차성 원발암의 발생에 있어 흡연의 영향을 분석하지 못하였다. 최근에는 세포의 변형이 있은 후 변형된 클론이 점막하를 통해 퍼져 원발 종양에서 떨어져 있는 부위에서 동일한 클론의 이차성 원발암이 성장한다는 공통 클론 기원(common clonal origin)에 대한 연구 결과가 있어 표시암과 이차성 원발암이 공통 클론인지 다른 클론 인지에 대한 논란이 되고 있다.¹⁶⁾ 분자 생물학적 기술의 발달로 많은 연구가 진행되고 있으나 아직 뚜렷한 결론이 나오지는 않고 있다.
   본 연구에서 이차성 원발암의 위치는 폐와 식도가 각각 21예(33.3%), 16예(15.4%)로 대부분이 상부 기식도관에 위치함을 알 수 있었고 대부분이 편평세포암으로 이는 Slaughter 등¹¹⁾의 field cancerization 개념을 뒷받침하고 있다. Haughey 등¹⁷⁾이 시행한 이차성 원발암에 대한 메타 분석(meta-analysis)에서도 상부 기식도관에서 발생하는 경우가 69%였고 표시암이 후두암일 경우 이차성 원발암의 호발 부위는 폐였다. 그러나 이차성 원발암이 가장 호발한 부위는 다른 장소에서 발생한 두경부암으로 본 연구와는 상당히 다른 결과를 보여주었다. 이런 원인은 두 가지로 분석할 수 있다. 우선 두경부에 생긴 이차성 원발암을 재발로 진단한 경우가 많다는 점이다. Warren과 Gate⁷⁾가 발표한 기준에 따르면 두 종양 사이에 정상 점막이 2 cm 이상 존재하는 경우와 같은 장소라도 5년 이상 경과된 경우는 이차성 원발암으로 분류할 수 있겠으나 임상에서 대부분은 이차성 원발암보다 재발로 진단되어 치료하는 경우가 많았다. 다음으로 일부 전이성 암이 포함되어 있을 가능성이 있다는 것으로 특히 후두암의 경우 폐에서 발생한 편평세포암이 이차성 원발암인지 아니면 원격전이로 볼 것인지는 이전의 연구들에서도 상당한 논란이 있어왔다. Lefor 등¹⁸⁾은 조직학적으로 동일하고 방사선 소견상 폐에 다발성인 경우와 두경부암의 경부임파선 전이가 동반된 경우에는 이차성 원발암보다 전이의 가능성이 크다고 보고했으나 아직 명확한 기준은 제시되지 못하고 있는 실정이다. 본 연구에서 이차성 원발암의 기준은 조직학적으로 다르거나 방사선학적으로 폐에 단일결절로 나타나는 경우로 정하였기에 일부 전이성암이 포함되었을 가능성을 완전히 배제할 수 없었다.
   Panosetti 등⁶⁾은 표시암의 위치에 따른 이차성 원발암의 위치에 중점을 둔 연구에서 후두에서는 폐가, 인두에서는 식도가 호발하며 이를 repiratory axis와 digestive axis로 구분하였다. 본 연구에서도 후두암 26예 중 14예는 폐에서 이차성 원발암이 발생하였고, 하인두암 17예 중 9예에서는 식도에서 이차성 원발암이 발생하여 이전 연구들과 유사한 결과를 보여주었다.
   대부분의 연구에서 두경부암 환자중 이차성 원발암 환자의 5년 생존율은 8~29% 정도로 낮게 보고하고 있다.³⁾¹⁹⁾ 본 연구에서 이차성 원발암 환자의 평균 생존 기간은 23개월 이었고 3년 생존율은 28.6%였으나, 5년 생존율은 구할 수 없었다. 병기에 따른 생존율의 비교에서는 진행된 암일수록 나쁜 생존율을 보여 다른 연구에서와 같은 결과를 보여주었다.¹⁹⁾ 그러나 진단 시기에 따른 생존율의 비교에서는 동시기암과 이시기암 사이에 유의한 차이를 보여주지 않았는데, 이는 이전에 발표된 연구³⁾들과는 다른 결론을 보여주었다. 이전의 연구들은 동시기암의 경우 두 병변에 대한 최선의 치료를 동시에 하기가 어느 정도 제한이 있었기 때문으로 분석된다. 본 연구에서는 동시기암의 비율이 55.6%로 과거의 어느 연구에서보다 높았다. 이는 본원에서 두경부암의 진단후 모든 환자에서 양전자방출단층촬영(PET：proton emission tomography)을 기본적으로 시행하여 과거 놓칠 수 있었던 초기의 이차성 원발암까지도 진단이 가능해졌기 때문으로 분석할 수 있고, 초기의 이차성 원발암의 경우는 진행된 암에 비해 상대적으로 다양한 치료 방법의 선택이 가능했기 때문에 생존율에 있어 큰 차이를 보이지 않은 것으로 보인다. 본 연구에서 표시암의 위치에 따른 생존율의 비교에서는 유의한 차이가 없었는데 이차성 원발암의 위치에 따른 차이는 통계적 유의성을 보여주었다. 이는 표시암의 위치보다는 이차성 원발암의 위치나 병기가 환자의 예후에 중요한 요소임을 보여준다고 할 수 있다.
   두경부암 환자에서 이차성 원발암의 발생부터 진단 시기까지의 시간이 예후에 매우 중요한 요소이다.⁸⁾¹⁶⁾ 따라서 추적관찰이 중요한데 각 병원마다 추적관찰의 간격이나 검사 등에 있어서는 차이가 있다. 본원에서는 두경부암 환자에서 첫 해에는 매 달, 2년 째는 2개월마다, 3년 째는 3개월마다, 4~5년 째는 6개월마다, 그리고 이후에는 1년마다 추적관찰을 하고 있다. 추적관찰시 시행하는 검사에 있어서는 개인마다 차이가 있지만 대부분에서 기본적인 두경부 진찰, 정기적인 후두 내시경과 흉부 단순 촬영을 시행하고 있다. 최근에는 본원에서 1년에 1번씩 양전자방출단층촬영을 시행하고 있는데 현재까지 연구들에서 진단시 병기 결정, 이차성 동시기암 또는 원격전이의 진단, 치료 효과의 판정에 있어서는 유용한 것으로 보이나 추적 관찰에 있어서는 아직까지 정해진 프로토콜(protocol)도 없고 비용-효과(cost-effectiveness)면에 대한 연구도 진행중에 있다. 위식도 내시경은 양전자방출단층촬영상 위 또는 식도에 양성 소견을 보이거나 소화기계통의 증상을 호소하는 경우를 제외하고는 일반적으로 시행하지 않고 있다. 그리고 고위험군의 환자에서 분자 생물학적 기술을 이용한 진단방법의 연구가 진행되고 있지만 아직 상용화되기에는 한계가 있다.

결     론

   두경부암 환자에서 이차성 원발암의 유병율은 5.2%이고, 상부 기식도관에서 호발하며 동시기암의 빈도가 높았다. 이차성 원발암의 생존율에 대한 연구에서 진행된 암일수록 생존율이 낮았으나 진단 시기에 따른 비교에서는 큰 차이를 보이지 않았다. 그리고 표시암의 위치보다는 이차성 원발암의 위치가 생존율에 더 큰 영향을 준다는 것을 알 수 있었다.
   두경부암 환자에서 이차성 원발암의 발생은 환자의 치료방법의 결정이나 예후에 큰 영향을 줄 수 있다. 따라서 두경부암 환자에서 이차성 원발암의 조기발견을 위해 정기적인 추적관찰이 필요하다.

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