교신저자：최은창, 120-752 서울 서대문구 신촌동 134번지  연세대학교 의과대학 이비인후과학교실
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서     론

   비인강암은 다른 두경부 영역의 암과는 치료 방법, 성장 방식, 병기의 설정 및 Epstein-Barr virus와의 연관성 여부 등에서 차이를 보이는 질병이다.¹⁾ 중국 광동지방, 타이완, 필리핀 등지에서 빈도가 높은 것으로 알려져 있으며, 우리나라에서는 아직까지 전국적인 역학 조사가 이루어 진 것이 없다. 다만 기관에 따라 전체 두경부 악성 종양 환자의 7.2~23.1%의 유병율을 보고 하고 있다.²⁾³⁾ 이러한 비인강암은 발생부위의 해부학적 특징 때문에 조기 발견이 어렵고, 두개저와 인접하여 수술적 접근이 곤란하고, 다른 두경부 암들보다 방사선 치료에 더 잘 반응하기 때문에 일차적인 선택으로 방사선 치료가 많이 시도되고 있다. 방사선 치료에 따른 5년 생존율은 보고자에 따라서 45.6~53.6%가 보고되고 있지만, 국내에는 예후 인자 및 치료 실패의 유형에 대한 문헌이 많지 않다.⁴⁾⁵⁾ 이에 저자들은 1995년부터 2002년까지 세브란스병원에서 치료 받은 비인강암 환자에 대한 임상적 특징과 예후인자 및 치료 실패의 유형을 후향적으로 알아보고, 향후 치료 방법의 결정에 도움을 얻고자 본 연구를 시행하였다.

대상 및 방법

환자의 특성
   1995년 1월부터 2002년 3월까지 세브란스병원에 내원하여 조직검사상 비인강암으로 진단 받은 226예의 환자 중 치료를 거부하거나, 다른 병원에서 치료 받은 과거력이 있거나, 원격전이가 있거나, 조직검사상 상피세포암 이외의 조직 소견을 보인 환자들을 제외하고 예정된 치료를 종결하였던 환자 138예 중 의무기록의 확인이 가능한 총 123예의 의무기록을 토대로 후향적 조사를 실시하였다. 조사 항목으로는 환자의 주증상, 주증상의 발현에서 내원하기까지의 기간, 신경학적 검사 및 경부종괴를 포함한 이학적 소견, 방사선학적 검사소견, 병리학적 소견, 그리고 환자가 받은 치료 및 재발 여부 등을 조사하였다. 생존기간의 조사는 병리학적으로 비인강암을 진단 받은 날부터 환자가 사망한 시점이나 마지막으로 본원 외래에 내원한 날까지의 기간을 기준으로 하였으며 타 병원에서 추적관찰 중인 환자는 본원 암 등록 사업소에서 마지막으로 생존 여부를 확인한 날을 기준으로 하였다. 환자의 추적 관찰 기간은 5개월에서 108개월이었으며, 평균 51개월이었다. 완전관해(complete remission)는 이학적 검사 및 방사선학적 검사소견 상 특이 소견이 없으며, 이러한 상태가 4주 이상 지속되었을 때로 정의하였으며, 치료실패(treatment failure)와 재발(recurrence)은 치료 종료 후 6개월을 기준으로 그 이전은 치료실패로, 그 이후는 재발한 예로 간주하였다. 모든 환자의 외래 추적관찰은 두경부 종양을 전공하는 이비인후과 전문의 또는 방사선 종양학과 전문의에 의하여 이루어졌다.

임상병기
   모든 환자들은 전비경검사, 굴곡형 내시경검사 및 비인두강에 대한 전산화 단층촬영(CT) 또는 자기공명촬영(MRI)을 실시 하였으며, 전이 여부를 판정하기 위하여 복부 초음파 촬영과 골주사를 실시 하였다. 병기는 1997년 발표된 5판 AJCC 병기분류법(The 5^th Edition of the American Joint Committee on Cancer Staging System, Table 1)을 사용하여 재분류 하였다.⁶⁾ T1이 24예(20%), T2가 60예(49%), T3가 5예(4%), T4가 34예(27%) 이었으며, N0가 22예(18%), N1이 28예(22%), N2가 45예(36%), N3a가 13예(11%), N3b가 15예(12%) 이었다. 환자의 경부 전이의 위치는 level Ⅱ가 전체의 71.5%였으며, level Ⅲ, Ⅴ의 순서였다(Table 2). 인두주위강 침범(parapharyngeal extension)여부에 따라서 T2a와 T2b로 구분하는데, 후인두림프절종대(retropharyngeal lymphadenopathy)가 동반된 경우 전산화 단층촬영상 인두주위강 침범 여부를 구별하는 근막(pharyngobasilar fascia)의 존재 여부를 확인하기가 매우 어려웠기에 본 연구에서는 T2a와 T2b를 구분하지 않았다(Table 3). 

통계적 방법
   통계학적 처리는 SPSS for Windows(Release 11.0.1)를 사용하였다. 나이, 성별, 병기 등의 임상인자와 예후와의 상관관계를 알아보기 위해서 Kaplan-Meier 생존 분석법을 사용하였으며, log-rank test를 이용하여 검증하였다.⁷⁾

결     과

   대상 환자 123예의 성별 분포는 남자가 102예(83%)이었고 여자가 21예(17%)이었다. 연령은 12세부터 75세 까지 였으며 평균 46.8세였다. WHO 분류에 의한 조직학적 소견상 제 1형(각화성 편평상피세포암, Keratinizing squamous cell carcinoma)은 14예(11%), 제 2형(비각질화 편평상피세포암, Non-keratinizing squamous cell carcinoma)은 44예(36%), 그리고 제 3형(미분화암, Undifferentiated carcinoma)은 65예(53%)이었다. 진단시의 주증상으로는 경부종물이 78예(63.4%), 난청이 39예(31.7%), 비폐색감이 34예(27.6%), 뇌신경증상이 20예(16.3%), 혈성비루가 17예(13.8%), 이충만감이 16예(13.0%), 두통이 16예(13.0%), 비출혈이 8예(6.5%)이었다. 환자가 외래로 내원하기까지 걸린 시간은 2주에서 48개월까지 다양하였으며, 평균은 5.6개월이었다. 뇌신경 증상을 호소하는 20예 중 5, 6번 신경의 기능 장애를 호소하는 경우가 각각 11예와 9예로 가장 많았다.
   진단의 방법으로는 비인강 조직검사만 시행한 경우가 80예(65.0%), 경부 종물에 대한 절제생검(excisional biopsy) 후 원발부위에 대한 검사에서 진단된 경우가 32예(26.0%), 경부 림프절에 대하여 세침 흡입을 시행 후 전이성 암종이 나와 원발부위에 대한 검사를 시행하던 중 진단이 된 경우가 10예(8.0%)이었으며 3가지 방법을 모두 다 사용한 경우가 1예(1.0%)였다.

치  료
   방사선치료만 받은 경우는 65예(53.0%) 였는데 이 중 3예에서 방사선 치료전 경부곽청술을 시행하였다. 항암치료와 방사선 치료를 병행한 경우가 58예(47.0%) 였다.
   방사선 치료는 원발 부위에 대하여서는 7020cGy, 경부에 대하여서는 임상적으로 전이가 없는 경우(N0)에는 5040 cGy, 전이가 있는 경우(N+)에는 7020cGy를 목표조사량(target dose)로 하였으며 치료 종결 후 육안적으로 완전관해를 이루지 못하였거나, 1개월 뒤 추적 전산화 단층촬영을 하여 잔존암(residual mass)가 있는 경우 추가조사(booster radiotherapy)를 실시 하였다. 본 연구에서는 방사선 치료만 시행한 경우 원발부위에 대하여는 6620cGy에서 8100cGy(평균 6878cGy)를 경부에 대하여는 4500 cGy에서 7800cGy(평균 5408cGy)의 방사선을 조사하였으며 항암화학요법과 방사선 치료를 병행한 경우 원발부위에 대하여는 6120cGy에서 9700cGy(평균 6757cGy), 경부에 대하여는 4500cGy에서 8000cGy(평균 5896cGy)를 조사하였다.
   항암화학요법의 경우 유도(선행) 항암화학요법(induction chemotherapy)후 방사선 치료를 한 경우가 22예, 방사선치료와 항암화학요법을 병행(CCRT：Concurrent Chemo-Radio Therapy, 이후 병행요법)하여 시행한 경우가 36예 였다. 단, 병행요법을 계획 하였으나 방사선 치료 전 구강 치료(pre-radiotherapy dental care)로 인하여 방사선 치료가 지연되어 항암화학요법을 1회 먼저 실시한 후, 2회부터 사용한 경우는 병행요법으로 계산하였다. 사용한 약물로는 5-FU만 사용한 경우가 1예, 5-FU+platinum 제제를 사용한 경우가 49예, 5-FU+platinum+Taxotere 제제를 사용한 경우가 3예, 5-FU+platinum+Vinblastine 제제를 사용한 경우가 3예, 5-FU+Vinblastine 제제를 사용한 경우가 1예였으며, 간경화를 동반하여 oral UFT granule(5-FU 전구체)만 사용한 경우가 1예였다(Table 4). 또한 항암치료의 횟수는 1차례 시행한 경우가 4예, 2차례 시행한 경우가 8예, 3차례 시행한 경우가 9예, 4차례 시행한 경우가 4예, 5차례 시행한 경우가 2예, 6차례 실시한 경우가 27예였으며 횟수를 확인 할 수 없는 경우가 4예였다.
   경부임파선의 크기가 6 cm이상이면서 전산화 단층 촬영상 내부괴사(central necrosis) 및 변연부조영증강(peripheral rim enhancement)의 소견을 보여 방사선 치료 후에도 경부실패의 확률이 높을 것으로 추정하여 경부 곽청술을 먼저 실시한 후 방사선 치료를 시행 한 경우가 3예 있었으며, 이 중 2예는 환측부위만 경부곽청술을 시행 하였으며, 1예는 양측에 임파선 전이가 있어 양측 경부곽청술을 시행 하면서 일측 내경정맥을 보존하였다. 

생존율
   Kaplan-Meier 분석법으로 계산한 대상 환자의 5년 누적생존율은 66.22%였다(Fig. 1). 성별에 따른 5년 누적생존율은 남성에서 61.8%, 여성에서 84.8%였으나 통계학적인 유의성은 없었다(p>0.05). 환자 연령의 중앙값인 47세를 기준으로 두 군으로 분류하여 생존율을 비교한 결과 5년 누적생존율은 47세 이상인 군에서는 48.9%, 47세 미만인 군에서는 86.1%를 나타냈으며 통계학적으로 유의하였다(Fig. 2). 병리학적 소견에 따른 5년 누적생존율을 구하면 WHO 제 1형은 40.1%, 제 2형은 61.4%, 제 3형은 76.4%로 통계학적으로 유의한 차이가 있었다(Fig. 3). 신경학적 증상을 동반하였을 때의 5년 누적생존율은 48.4%로 동반하지 않았을 때의 70.0%에 비하여 통계학적으로 유의있게 낮았다(p<0.05).
   병기별 5년 누적생존율을 비교하여 보면, T-stage의 경우 T1이 80.5%, T2가 70.3%, T3가 80.0%, T4가 47.8%로 통계학적으로 유의한 차이를 보였다(Fig. 4). N-stage의 경우 N0가 71.1%, N1이 77.0%, N2가 66.3%, N3a가 65.6%, N3b가 27.3%로 통계학적으로 유의한 차이를 보였다(Fig. 5).
   치료 방법에 따른 5년 누적 생존율을 구하여 보면 방사선 치료만 받은 군(n=65)에서는 68.6%였으며, 방사선 치료와 항암치료를 같이 받은 군(n=58)에서는 63.6%이었으며 두 집단 사이에 통계학적인 유의성은 없었다(p>0.05). 방사선 치료와 항암치료를 같이 받은 군에서 병행요법과 유도항암요법 사이의 5년 누적 생존율은 82.1%와 36.8%로 통계적으로 유의하였다(Fig. 6). 

치료실패의 유형
   전체 123예 중 치료실패는 22예(18%) 이었으며, 재발은 21예(17%)이었다. 치료실패군의 평균 생존 기간은 15개월 이었으며, 재발한 군의 평균 생존 기간은 54개월 이었다.

치료실패
   원발부위의 치료에 실패한 경우가 10예(16%)였으며, 방사선 치료만 시행 받은 환자 중 5예(8%)에서 항함화학요법과 방사선치료를 병행한 환자 중 5예(8%)에서 원발부위의 치료에 실패하였다. 이들에 대한 구제치료로 추가 방사선 치료를 1예에서, 항암요법을 2예에서 실시하였으며 나머지는 치료를 거부하였다. 모든 환자에서 구제가 불가능하였으며, 평균생존기간은 15개월이었다. 경부치료 실패는 3예(2.4%)이었으며 방사선 치료만 시행 받은 환자 중 2예(3%), 항암화학요법과 방사선 치료를 병행한 환자 중 1예(2%)에서 치료에 실패하였다. 치료를 거부한 1예를 제외하고는 2예에 대하여는 구제치료로 경부 곽청술을 시행하였으며 구제가 가능한 경우는 없었으며 평균 생존 기간은 13개월 이었다. 6개월 이내에 원격전이의 소견을 보인 환자는 9예(7%)이었으며 방사선 치료만 시행 받은 환자 중 5예(8%), 항암화학요법과 방사선 치료를 병행한 환자 중 4예(7%)에서 치료에 실패하였다. 전이의 위치로는 골전이가 4예, 간전이가 3예, 폐전이가 2예이었다. 구제치료로 액와 임파선에 전이를 보인 1예에서 액와임파선 청소술과 항암치료를 병행하였으며, 2예에서 항암치료를, 1예에서 추가방사선 치료를 하였으며 5예의 환자는 치료를 거부하였다. 이러한 구제치료에도 불구하고 구제가 가능하였던 예는 없었으며, 평균 생존 기간은 15개월 이었다. 

재  발
   재발한 환자 중 원발부위에서 재발한 환자는 10예(8%)이며, 방사선 치료만 시행받은 환자 중 8예(13%), 항암화학요법과 방사선 치료를 병행한 환자 중 2예(3%)이었다. 구제치료로는 추가방사선 치료가 6예, 제 C 형 측두하와우묵접근법(type C infratemporal fossa approach)을 통한 수술적 치료 후 방사선 추가 치료를 받은 경우가 2예, 항암화학요법과 방사선 치료를 병행한 경우가 1예, 치료를 거부한 경우가 1예 이었다. 그 중 구제가 가능하였던 경우가 4예이었으며, 이 중 3예는 무병상태(NED：No evidence of disease)로 지내고 있다. 경부에 재발한 환자는 4예(3%)가 있었는데 이 중 3예는 경부 곽청술을 시행 받았으며, 1예은 치료를 거부하였고 경부곽청술을 받은 3예는 모두 구제가 가능하였다. 원격전이는 7예(5%)에서 관찰되었는데, 폐전이가 있는 1예 만 수술을 시행하고 나머지는 모두 항암치료 또는 항암화학요법과 방사선 치료를 병행 하였으나 7예 중 구제가 가능한 예는 없었다. 

고     찰

   비인강암은 증상이 경미하고 발현증상 및 증후가 다양하여 초기 진단에 어려움이 많다. 이러한 이유가 치료를 어렵게 하는 주요한 원인중의 하나라고 할 수 있으며 특히 비인강암의 유병율이 낮은 대부분의 지역에서 심각한 문제로 인식되고 있다. 초기증상은 양성의 비강질환과 흡사하여 혈관운동성 비염이나 감염성 비-부비동염으로 진단되어 초진의에게 특별한 주의를 끌지 못하게 되며, 말기로 진행된 환자에서도 병변이 두개강으로 파급되어 뇌신경증상이나 두통 같은 신경증상을 보이는 경우가 많기 때문에 두개내 질환으로 인식되는 경우가 많다. 본 연구에서도 두통이나 복시로 다른 과에서 치료 받다가 경부종괴나 영상에서 이상소견이 보여 이비인후과를 방문하여 진단받은 예가 있었다. 두통을 호소하였던 16예의 경우 모두 제 3, 4기 이상의 진행된 상태였다. 
   비인강암의 예후와 관련하여 성별과 연령이 예후에 큰 영향을 미치지 못하는 것으로 보고되고 있으나 30~40대에서는 생존율이 높고 고령군에서는 전신상태나 면역기능의 저하, 치료에 대한 적극성의 감소로 인하여 생존율이 낮다고 보고되기도 한다.⁸⁾ 본 연구에서는 성별에 따라서 5년 생존율의 차이를 보이지 않았으나 47세 이상인 환자군에서 통계학적으로 유의하게 생존율이 감소하였다. 
   국제보건기구의 비인강암에 대한 병리조직학적 분류에 의하면 호발지역인 중국 광동지방 등지에서는 WHO 제 3형이 가장 많이 발생하며 미국이나 유럽지역처럼 비호발지역에서는 WHO 제 1형이 많이 발생하는 것으로 되어 있다. 한국에서는 연구자마다 호발하는 순서가 다른데 본 연구에서는 미분화세포암(53%)이 가장 흔하고 다음으로 비각질화 상피세포암(36%), 각질화 상피세포암(11%) 순이었다.
   비인강암의 조직학적 유형과 관련된 생존율에 대해서는 많은 연구자들이 제 1형이 예후가 가장 불량한 것으로 보고 있다. 본 연구에도 역시 제 1형의 5년 생존율이 불량(40.1%)하였으며, 이는 통계학적으로 유의한 차이를 보였다(p=0.0017). 이는 아마도 제 1형이 조직학적으로 분화도가 가장 높으며 이러한 분화도가 종양의 침습성 및 예후와 연관이 있음을 시사한다. 
   T 병기에 따른 생존율의 차이는 없는 것으로 알려져 있으나 본 연구에서는 T 병기에 따라서 생존율의 차이가 있었다. 이러한 차이가 생기는 원인으로 T3의 경우 모집단이 5예에 불과하고, 통계의 p-값이 0.03으로 약한 상관관계를 보이기에 모집단이 골고루 분포되지 못하고 치우쳐 있기에 이러한 결과가 도출 된 것으로 사료된다. 추후에 좀더 많은 증례를 모아서 연구하면 다른 결과가 도출 될 수 있을 것으로 사료된다. 
   국소적인 재발이나 원격전이에 있어서 종양의 국소적인 한계나 인두주위강으로의 침범이 중요한 결정인자라는 보고가 최근 많이 나오고 있으나,⁹⁾ 이러한 연구는 전산화 단층 촬영보다는 자기공명촬영을 통하여 좀 더 세밀하고 정확한 영상을 얻어야 가능하다고 사료된다. 또한 T2b이상의 환자에서 전산화 단층 촬영의 경우 특징적인 경우를 제외하고 많은 경우에서 원발부위의 인두주위강으로의 확장과 인두후임파선종대가 서로 인접하여 구별하기 어려웠다. 따라서 정확한 병기를 세우고 예후를 판정하기 위해서는 진행된 비인강암의 경우 자기공명촬영이 선택적으로 필요하다고 할 수 있다. 경부병기의 경우 경부병기에 따른 생존율의 차이가 있다는 보고들이 있으며 본 연구에서도 5년 생존율이 N3b 군에서 통계적으로 유의 하게 감소하였다. 최근에 발표된 보고를 보면 후인두 부위의 영상학적 임파선 종대 여부가 생존율에 영향을 미치지 않는다고 보고하고 있다.¹⁰⁾
   항암화학요법은 그 효용성에 대해서는 아직 많은 논란을 지니고 있으나 최근 실시된 이중맹검법에 의한 전향적 연구에서 국소적으로 진행된 제 3, 4기의 비인강암환자에서 5-FU+platinum으로 유도항암요법을 3회 실시 후 방사선 치료와 함께 platinum 항암 요법을 추가로 3회 더 실시한 군에서 방사선 치료만 실시 한 군 보다 5년 생존율이 30%이상 증가 한다고 보고 하였다.¹¹⁾ 본 연구에서는 방사선 치료만 받은 환자 군과 방사선 치료와 항암치료를 같이 시행받은 군 사이에 5년 누적 생존율의 차이는 없었으며, 방사선 치료와 항암화학요법을 같이 시행받은 환자군 중 병행요법을 실시 받은 환자군에서 선행 항암화학요법을 실시 받은 환자군 보다 생존율의 증가를 관찰 할 수 있었다. 하지만 방사선 치료만 받은 환자 군과 병행요법을 실시 받은 환자군 사이의 생존율에는 차이가 없었기에 어느 방법이 더 우월하다고 이야기 하기에는 무리가 있다. 
   초치료에 실패하였거나 재발한 환자군에서 구제가 가능하였던 경우는 극히 일부분에 불과하였다. 따라서 초치료 성공여부가 환자예후에 중요한 요인으로 작용하며, 치료가 종료된 환자에서도 정기적인 추적관찰을 통하여 조기에 재발을 감지해내어 구제치료에 들어가는 것이 환자 생존율을 증가 시킬수 있는 요인이 된다.

결     론

   지난 9년간 세브란스 병원에서 치료받은 비인강암환자의 5년 누적생존율은 66.22%였으며, 예후에 영향을 미치는 인자로는 환자의 연령, 조직학적 소견, T-병기, N-병기, 뇌신경침범여부로 조사되었다. 방사선 단독치료만 받은 군과 방사선 치료와 항암치료를 같이 실시한 군 사이의 생존율의 차이는 없었다. 

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