교신저자：이준한, 501-140 광주광역시 동구 서석동 588  조선대학교 의과대학 이비인후과학교실
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서     론

   비두부형 모균증(Rhinocerebral mucormycosis)은 드물지만, 사망에 이를수 있는 치명적인 전격성 기회 감염으로 대부분 면역기능이 감소된 환자에서 발생한다. 모균증은 당뇨병, 백혈병, 림프종, 선천성 면역결핍증후군, 장기이식환자, 항암치료중인 환자 등 면역력이 억제된 사람에게서 잘 발생할 수 있으며, 최근에는 장기이식 외에도 내과적 질환의 진단기술과 치료방법의 발전으로 면역억제재를 복용하는 경우가 증가함에 따라 점점 발생률이 증가하는 경향을 보이는 질환이다.¹⁾ 비두부형 모균증은 수일내에 부비동에서 안구, 그리고 두개내까지 빠르게 전파될 수 있으며, 조기에 발견해 적극적인 치료를 하지않을 경우 사망률 또한 높다. 생존률이 매우 낮아 이를 높이기 위한 여러 가지 치료방법이 제시되고 있으며, 현재까지의 치료원칙은 광범위 괴사조직 제거술과 동시에 항진균제 정맥투여가 기본으로 되어 있다. 하지만, 증례가 적어 동반된 기저질환, 병의 진행정도, 치료시기에 따른 치료성적과 예후와의 관계에 대한 연구는 아직까지 부족한 상태이다, 저자들은 1990년부터 1999년까지 치료 경험한 비두부형 모균증 환자 5예를 분석하여 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.

대상 및 방법

   1990년부터 1999년까지 10년간 본원에서 병리 조직학적으로 진단된 비두부형 모균증 5예의 의무기록을 후향적으로 조사하였다. 남자가 4예, 여자가 1예였고, 연령분포는 35세에서 68세까지였으며, 평균 연령은 57세였다. 임상적 증상 및 징후, 신체검사소견, 전산화단층촬영과 자기공명 영상을 통한 질환의 진행정도, 기저질환, 초기 증상의 발현시점으로부터 수술적 치료 시기까지의 기간에 따른 예후의 차이를 분석하였다. 치료는 초기에 광범위한 외과적 절제술을 시행하였으며, 수술 후 전신적 항진균제(Amphotericin B)를 투여 하였다. 전신적 항진균제의 총 투여용량은 환자의 반응정도, 연령, 신독성의 정도에 따라 다르게 투여 되었으며 하루 0.5~1.5 mg/kg로 총 투여용량은 2.5~3.0 gm이었다. 치료 시작 후 추적 관찰 기간은 사망한 예를 제외하고는 4개월에서 11년까지였고, 평균 재원 일수는 26일이었다.

결     과

   5예 중 2예는 사망 하였고, 2예의 사망예 모두 모균증의 급속한 두개내로의 침습으로 인해 사망하였다(Table 1). 처음 내원시 증상 및 징후는 두통이 5예, 안면부 부종및 동통이 3예로 가장 많았고, 코막힘, 비출혈, 후비루, 발열, 안구통 등의 증상이 있었다. 신체검사상 비강내 점막의 괴사, 부종, 흑색가피 등의 소견이 가장 많아 전 예에서 관찰 되었고, 비중격 전체가 괴사되어 변색된 경우와 경구개의 괴사 및 연구개의 부종이 각각 2예 있었다. 병의 경과가 심했던 1예에서는 좌측 비익과 좌측 안면부 일부까지 괴사 및 변색된 소견을 보였다. 기저질환은 당뇨가 4예로서 가장 많았고, 폐결핵 2예, 심장병 1예, 간질환 1예 등이었으나, 항암치료 및 스테로이드 장기복용 예는 없었다. 전산화 단층촬영과 자기공명 영상으로 평가한 질환의 범위는 2예에서 비강 및 부비동을 넘어 안구, 접형동, 해면정맥동, 두개저, 전두엽까지 침범되는 소견을 보였다. 저자들이 경험한 모균증의 평균 5년 생존율은 60%였다. 기저질환이 잘 조절된 환자군(3명)이 조절되지 않은 기저질환을 가진군(2명)보다 예후가 좋았으며, 비중격, 비강, 구개, 부비동에 국한되어있는 환자와 이보다 더 진행된 환자를 비교했을때 내원 당시 병의 진행정도가 생존율에 영향을 주었다. 일단 모균증이 임상적으로 의심되는 경우에는 조기에 광범위한 괴사조직 제거수술을 시행하였으나, 일부 예에서 모균증 자체의 병의 진행과 증상 발현의 시기가 일치 하지 않아 진단이 늦어진 경우 또는 타병원으로부터 전원이 늦어져서 수술적 치료시기가 지연된 경우가 있었는데, 이들 모두 예후가 좋지 않았다(Table 2).

고     찰

   모균증은 털곰팡이과에 속하는 균류에 의한 진균증으로 임상 양상에 따라 다음과 같이 다섯가지의 형태를 보인다. 
   1) 비두부형(rhinocerebral), 가장 흔하고 가장 치사율이 높다；2) 폐형(pulmonary)；3) 위장관형(gastro-intestinal)；4) 전신형(disseminated)；5) 피부형(cutaneous). 이 중 비두부형은 부비동의 구조물들이 침범되고, 이어 전격적인 뇌막염과 뇌염으로 진행되는 것으로, 주로 당뇨병의 합병증인 케토산 혈증이 동반된 환자에서 나타난다.²⁾
   원인균은 Zygomycetes(phycomycetes)라는 진균으로서 Mucorales, Entomophthorale, Zoopagales의 세가지 목(order)으로 나뉘고, 이 중 Mucorales가 모균증을 일으킨다. Mucorales는 14개과(family)로 나뉘는데 이 중 4개과가 병인균이 되며, 그 중 털곰팡이과(Mucoraceae family)가 가장 중요한데, 모균증 환자에서 가장 흔히 분리되는 원인균은 Rhizopus, Rhizomucor, 그리고 Absidia로서, 흔히 볼 수 있는 빵 또는 과일의 곰팡이가 여기에 속한다(Table 3).³⁾
   이들 곰팡이는 자연속에서도 잘 살아가고 토양, 채소류 그리고 공기 중에서 쉽게 발견되며, 건강한 사람의 구강 및 비강, 인두의 점막, 대변에서 자주 배양되지만 일반적으로 감염의 원인이 되지는 않는다. 그러나 당뇨병이나 정맥내 투약 남용자, 면역억제 치료 중인 환자 등의 경우 모균증은 급속히 진행하여 치명적인 결과를 초래한다.⁴⁾ 비두부형 모균증으로 진단받은 거의 모든 환자는 기저질환을 가지고 있으며, 이들 환자의 70~80%가 당뇨병을 가지고 있다.²⁾ 특히 당뇨의 조절의 실패 및 케토산 혈증이 있었는가가 중요하다. Gillespie 등⁵⁾은 유발인자가 있는 위험군에서는 모균증을 비롯한 침습성 진균증을 염두에 두고, 비강소견이나 부비동 영상을 확인하여 신속히 진단을 내리는 것이 중요하다고 하였으며, 가장 중요한 위험군은 면역억제환자이고, 스테로이드 장기투여환자, 3가지이상의 정주용 항생제를 2주이상 사용한 경우도 위험군에 속한다고 하였다. 본 연구에서는 기저질환으로 당뇨 4예, 폐결핵 2예가 있었고 기타 심장병, 간질환 등이 있었으나 항암치료, 스테로이드 장기투여받은 예는 없었다. 당뇨병성 케토산 혈증은 1예에서 있었다. Lee 등⁶⁾은 모균증 3예를 포함한 15예의 침습성 진균성 부비동염의 예후인자를 분석하고, 예후에 관여하는 가장 중요한 인자는 유발인자(기저질환)의 유무 및 조절 여부라고 하였다. 본 연구에서도 유발인자 혹은 지저질환이 잘 조절된 3예에서 조절되지 않은 유발인자를 가진 2예보다 예후가 좋았으나, 증례가 부족하여 통계적 의의는 구할 수 없었다.
   전형적인 비두부형 모균증은 무력감, 안와후부 두통, 발열, 혈성비루의 증상을 보이다가, 더 진행되면서 안면부 및 안와부의 봉와직염, 안검하수, 안구돌출, 안근마비가 나타나며, 안와아래 마취, 각막마취, 안면신경마비의 소견을 보일 수 있다. 본 연구에서 모균증 환자가 호소하는 증상은 두통, 안면부 부종 및 동통이 가장 많았고, 그 다음이 코증상, 안증상의 순이었으며, 1예에서 안면신경마비 및 안면감각이상의 증상이 있었다(Table 4). Jeon 등⁷⁾은 국내에서 발표된(1982~2000년) 비두부형 모균증에 관한 28개의 증례를 바탕으로 분석한 결과 발병당시 환자가 호소한 초발증상은 안구통이 가장 많았고 두통, 안와주위 부종, 안면부종 순이었다고 했다. 비두부형 모균증에선 구강, 비강의 이학적 검사상 흑색가피가 구개, 비중격, 비갑개에서 관찰되며, 시력감퇴가 흔히 나타날 수 있는데, 급속히 진행되어 실명에 까지 이를 수 있다. 의식소실은 매우 좋지 않은 징후로서 병변이 두개내까지 진행했음을 의미하며, 이러한 증상들은 수일에 걸쳐서 진행되며, 수시간내에 급속히 진행할 수 있다.²⁾ 본 연구에서 내원당시 좌측 비강, 비갑개, 구개의 검은색 가피와 괴사소견은 물론, 외비의 비익과 안면부 피부 일부까지 괴사소견을 보인 1예(case 4)(Fig. 1)가 있었으며, 해면정맥동 혈전정맥염과 안와 봉와직염이 동반되어, 발병 38일 후에 사망하였다.
   모균증의 확진은 조직 소견상 특징적인 곰팡이의 구조를 확인함으로써 내려지며, 경우에 따라서 냉동절편생검이 도움을 줄 수 있고, 모균증이 심한 경우에도 원인균의 배양은 잘 안되는 것으로 알려져 있다. 원인균은 조직학적으로 곰팡이의 특징을 가지며, 두꺼운 벽에 중격이 없는 균사가 90°각도로 분지되어 있으며(Fig. 2), 모균증을 일으키는 경우 혈관벽의 탄력층을 따라 침범하여, 이에 따른 혈전증과 괴사를 일으키며, 이로 인해 초래되는 색전증과 국소적인 산증은 진균의 성장을 촉진 시키는 것으로 알려져 있다.⁸⁾ 진균의 성장에 있어서 이상적인 환경은 산증과 고혈당증으로 이러한 대사장애는 포식세포의 효과적인 방어기능을 막고, 숙주의 방어기전을 약화 시킨다.⁹⁾
   전산화단층촬영이나 자기공명영상은 병변의 범위를 아는데 필요하며, 특히 두개내로의 진행을 확인하는데 매우 중요하다. 본 연구에서 case 5의 경우 외래 초진 소견상 모균증 의심하에 부비동 전산화 단층촬영(Fig. 3)을 시행하고, 조직검사로 확진 후 조기에 광범위한 외과적 절제술(total frontoethmoidosphenoidectomy, debridement of septum, turbinectomy via midfacial deglobing approach)을 시행하였으나, 술 후 6일째부터 기면상태의 의식장애의 소견을 보였으며, 이때 시행한 뇌 자기공명영상 소견상 전뇌 동맥 영역의 양측 전두엽에서 T1WI에서 low signal intensity, T2WI에서 high signal intensity로 보이고, gadolinium 조영촬영에서는 양측 전두엽과 두정엽의 광범위한 신호감소와 뇌피질부를 따라 조영증강 나타나, 미만성 뇌염과 뇌농양 형성의 소견을 보였다. 이 환자는 술 후 중환자실에서 암포테리신 비 정주 및 당뇨조절 등 집중치료를 받았으나, 술 후 45일째에 사망하였다.
   비두부형 모균증의 치료는 전통적으로 광범위한 외과적 절제술이 기본으로 되어 있다. 모균증의 첫 증례는 1885년 Paltauf¹⁰⁾에 의해서 보고 되었으나, 모균증으로부터 최초로 생존한 증례는 1955년에 이르러서 Harris¹¹⁾에 의해서 발표 되었다. 모균증은 병변을 중심으로 주위조직으로 침범이 빠르고 국소적으로 안구까지 침범되어 외과적 절제시 안구절제술까지 포함할수 있기 때문에 조기에 외과적 절제술이 시행되어야 한다. 수술적 치료는 매우 적극적인 접근을 통해 경색이 일어나 괴사가 된 모든 조직을 철저히 제거해서 활력이 없는 조직으로 인해 조직으로의 혈액 공급이 차단되어 병변 부위로의 항진균 약제의 도달이 차단되는 것을 막아야한다. 적절한 제거의 기준은 뼈와 연조직에서 출혈이 될 때까지 절제해야 하는데, 보통 접형동개방술을 동반한 사골동절제술, 넓은 전두동개방술, 그리고 내상악동절제술이 주로 이용되었으나 최근에는 내시경 수술을 통한 진단 및 괴사조직 절제술로 전환이 되고 있다.¹²⁾ 본 연구에서 case 1의 경우 외래 초진시 비중격과 좌측비강의 검은색 가피와 괴사 소견을 발견하고(Fig. 5A), 조기에 광범위한 외과적 절제술을 시행하고, 매일 외래에서 부비동 내시경 관찰하에 병변을 제거하고 세척하여 치료하였으며, 수술 후에 일반적으로 생기는 검은색 가피와 모균증에 의한 가피가 서로 구분이 안되는 경우는 조직검사를 해서 병변의 완전절제가 될 때까지 치료를 하여 좋은 결과를 얻을 수 있었다(Fig. 5B). 본 연구에서 모균증의 진행이 일측 비강과 비중격에 국한되었던 3예에서는 조기에 외과적 절제술로 병변을 완전히 제거할 수 있어 예후가 좋았으나 안구, 해면정맥동, 두개저까지 진행된 1예에서는 광범위한 외과적 절제술에도 불구하고 병의 급속한 진행을 막을 수 없었고, 외비까지 모균증이 진행하여 좌측 비익 피부괴사 및 좌측 안면마비까지 동반된 1예에서도 내측 상악절제술을 비롯한 괴사조직 절제술을 시행하였으나 예후가 나빴다. Talmi 등¹³⁾은 모균증의 진행범위에 근거한 병기를 설정하여 제안 하였는데, 병변이 비강에 국한되고, 조직 침범 범위가 작은 경우를 Stage Ⅰ, 병변이 비강에 국한되고, 일측의 부비동, 일측 안구까지 침범되는 경우를 Stage Ⅱ, 병변이 두개내 구조까지 침범하고, 의식소실을 동반하지 않는 경우를 Stage Ⅲ, 병변이 두개내 구조까지 침범하고, 의식소실, 반신마비, 양측성 병변, 피부괴사, 구개 침범 시에는 Stage Ⅳ로 정하였으며, 각각의 생존율은 Stage Ⅰ은 100%, Stage Ⅱ는 80%, Stage Ⅲ는 67%, Stage Ⅳ는 0%라고 하였다. 본 연구에서도 의식소실을 동반한 두개내 침범, 양측성 병변, 피부괴사, 구개침범이 있었던 2예 모두 예후가 나빴다.

   Gillespie 등⁵⁾은 가장 중요한 예후 인자는 환자의 면역능력의 회복정도와 병소의 완전한 절제여부라고 하였으며, Peterson 등⁸⁾은 1) 면역억제치료를 받은 경우(특히 장기이식 후)；2) 안구 침범；3) 당뇨성 케토산혈증을 동반한 당뇨병；4) 내과적인 기저질환이 있는 경우；5) 약물요법만 시행받은 경우 등에서 치료성적이 나빴다고 하였다. 본 연구에서는 내원 당시 병의 진행이 광범위하고 안구까지 침범된 2예 모두 적극적인 치료에도 불구하고 사망하였으며, 모두 기저질환 및 유발인자의 조절이 안된 경우 였다. Vessely 등²⁾은 모균증 치료의 세가지 기본 양식으로 1) 암포테리신 비；2) 광범위한 외과적 절제술；3) 기저질환의 치료；를 제안했으며, 이러한 방법으로 최근 수십년동안 생존률을 85%까지 높일 수 있었다고 했다. 지난 수십년간 모균증에 대한 치료방법의 발전이 이루어졌으며, 특히 암포테리신 비는 1950년도에 개발된 이후, 모균증의 치료방침에 있어서 매우 중요한 위치를 차지하고 있다. 그 외 케토산혈증같은 대사장애를 조절해주는 내과적인 치료방법이 발달, liposomal form의 암포테리신 비의 도입 등 많은 발전이 있었다.¹⁴⁾ 암포테리신 비는 모균증에 대한 1차 선택 약물로서 투여용량은 하루 0.5~1.5 mg/kg로 비교적 고용량이 추천된다. 총 투여용량은 2.5~3.0 gm으로 환자의 신기능이 정상이라면 총용량을 3.0 gm까지 증량하여 사용할 수 있으나, 2 gm정도를 사용하는 것을 권하고 있다.¹⁵⁾ 암포테리신 비에 의한 신장이나 신경계 손상이 의심 되거나, 비두부형 모균증으로 두개내 침범이 의심되는 경우에는 독성이 적고, 뇌척수액에 잘 침투되는, liposomal form의 암포테리신 비를 써야한다.³⁾¹⁶⁾ 암포테리신 비의 liposomal form은 폐, 간, 비장에서 약물농도가 높고, 신장과 혈장에는 농도가 낮아 암포테리신 비에 의한 신독성이 나타날 경우 2차적으로 선택될 수 있고, 일반적인 암포테리신 비에 의한 치료에 반응하지 않는 비두부형 모균증에 대해서 사용이 추천되고 있으나, 가격이 너무 비싸다는 제한점이 있다.⁵⁾ 암포테리신 비의 국소 도포요법은 정맥주사용 암포테리신 비 50 mg을 멸균된 물 10 mL(not saline or dextrose)에 타서 시행하며, 비강내 분무요법을 시행할 경우에는 각각의 콧구멍에 4 mL씩 하루 2~4회 시행한다.³⁾ 본 연구에서도 술후 하루에 한차례씩 비강에 국소도포를 시행하였다. 암포테리신 비는 구강으로 흡수되지는 않지만 구강 점막에 닿을 경우 불쾌한 맛을 느끼게 한다.³⁾ 암포테리신 비를 5-Fluorocytosine 또는 Rifampin과 같이 투여시에 나타나는 항진균 작용의 상승효과가 보고된 바 있으며,¹⁷⁾ 두개내로 침범한 모균증에 있어서 고압산소치료의 효과에 대한 연구도 진행되고 있다.¹⁸⁾ 

결     론

   저자들은 지난 10년간 비강 및 부비동에 발생한 비두부형 모균증 5예를 경험하고, 수술적 절제술과 항진균제로 치료하였다. 환자의 생존 여부는 치료의 초기단계에서 결정되며, 조기에 광범위한 외과적 절제술 및 기저질환의 조절이 가장 중요하다. 비두부형 모균증은 병의 진행정도가 국한될수록, 기저질환의 조절이 잘 될 수록 예후가 좋았으며, 증상 발현 후 수술적 치료까지의 경과 시간과 예후간에는 밀접한 관련이 있으리라고 생각 하였으나 증례의 부족으로 알 수는 없었다.

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