서     론

   Protein kinase는 세포생물학적으로 거의 모든 단계에서 작용하는 효소이다.¹⁾ Edwin Krebs와 Edmond Fischer는 protein kinase가 glycogen 대사를 조절하는 기능을 한다고 밝혀냈으며,²⁾ 이후로 여러 학자들에 의하여 이 효소가 전사(transcription), 세포주기의 진행(cell cycle progression), 세포골격의 재구성(cytoskeletal rearrangement), 세포자멸사(apoptosis), 세포분화, 발달 및 면역반응에 관여하는 것으로 알려져 왔다.
   Protein kinase는 다음과 같은 반응에서 촉매작용을 한다：
   MgATP^-1+protein-OH→Proeitn-OPO₃²-+MgADP +H⁺
   인산화-OH기의 성질에 따라, 이러한 효소들은 protein- serine/threonine kinase와 protein-tyrosine kinase로 분류된다. 정상 동물세포에서 얻어진 단백질 중에서 phosphoserine/phosphothreonine/phosphotyrosine의 비는 3000/ 300/1이다.³⁾ Protein-tyrosine phosphate는 적은 부분을 차지함에도 불구하고, 세포신호(cell signaling)에서는 매우 중요한 작용을 한다. 정상 상태에서 protein kinase의 활성은 매우 견고하게 조절되고 있는 반면, 돌연변이나 유전자의 변형으로 인한 활성의 변화는 악성변환을 유발한다. 자연 상태에서 protein kinase는 세포의 여러 부위에 광범위하게 존재하며 정상 세포생리학적 과정에서 중요한 작용을 담당하기 때문에 치료의 표적(target)으로 사용하기에는 부적절하다고 생각되어 왔다. 그러나 유전학과 분자생물학의 획기적인 발달로 질병의 발생 기전이 밝혀지고, tyrosine kinase(TK)을 표적으로 하는 TK 억제제의 개발과 함께 임상에서 이를 이용한 효과적인 암 치료가 가능하게 됨에 따라, 기존의 치료 계획과 방법이 재평가되고 있다. 소분자(small-molecule) TK억제제로는 STI-571(imatinib mesylate, Gleevec^TM；Novartis Pharmaceuticals Corporation；East Hanover, NJ), gefitinib(Iressa^®; Astra-Zeneca Pharmaceuticals LP；Wilmington, DE), OSI-774(erlotinib, Tardeva^TM；OSI Pharmaceuticals; Melville, NY/Genentech；South San Francisco, CA) 등이 개발되어 있으며, 항체를 이용하는 치료와는 달리 종양세포 내로 직접 들어가서 종양세포의 성장에 필수적인 비정상적으로 활성화된 TK 효소를 억제하게 된다. Tyrosine kinase와 함께 serine/threonine protein kinase의 일종으로 protein kinase B(PKB)로 알려져 있는 Akt는 phosphatidylinositol-3-kinase(PI3K)의 하부 표적(downstream target)으로, 정상세포와 암세포의 성장과 사멸을 결정 하는 주요 조절자로 작용한다. Akt의 활성은 TK의 활성화와 연관되어 있으며, 최근 들어 Akt의 활성경로를 차단하는 약물과 화학물질이 개발되면서 임상적용에 대한 많은 연구가 진행되고 있다. 

종양에서 Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosine Kinase의 역할과 억제제의 유용성

   Epidermal growth factor receptor(EGFR)-TK 활성의 비정상적인 증가는 비소세포폐암(non-small cell lung cancer；NSCLC), 직장결장선암종, 아교모세포종(glioblastoma), 두경부편평세포암종과 위, 췌장, 유방, 난소, 자궁경부, 고환암 등과 연관되어 있다(Table 1).⁴⁾⁵⁾ EGFR-TK의 종양발생 활성은 다양한 기전에 의하여 발생하게 되는데, ligand 또는 EGFR의 과다한 발현, 돌연변이 활성화, 비활성 기전의 기능상실, 수용체 이합체화(dimerization)을 통한 상호활성화(transactivation) 등이 그것이다.⁶⁾⁷⁾ EGFR-TK군은 ErbB-1(EGFR), ErbB-2(HER-2), ErbB-3, ErbB-4로 구성된다.
   EGFR-TK의 활성은 세포증식, 역분화(dedifferentiation), 세포자멸사의 억제, 전이와 혈관생성 등 종양의 성장과 진행에 영향을 미치는 여러 과정에서 중요한 역할을 한다.⁵⁾⁸⁾ EGFR-TK의 효과는 세포 내에서 다양한 경로를 통하여 활성화 세포신호가 하부 효과기에 작용하여 세포에 생물학적 작용을 나타나게 된다(Fig. 1).⁶⁾⁸⁾⁹⁾ 인산화된 tyrosine residue는 Grb2/Sos 복합체의 결합부위를 제공하게 되고, Ras/Raf/mitogen-activated protein kinase(MAPK)의 연속적인 신호전달에 의하여 세포의 증식, 이동과 분화가 일어나게 된다.⁸⁾¹⁰⁾ 이차 신호 과정의 증폭은 phosphatidylinositol 3-kinase(PI3K) 경로를 거쳐 종양세포에서 세포자멸사를 억제하는 작용을 하게 된다.¹⁰⁾ 그 이외에 vascular endothelial growth factor(VEGF), interleukin-8, integrin 등에 작용하여 세포에서 EGFR-TK의 상승 효과를 나타낸다.¹¹⁾ 이러한 EGFR-TK의 작용은 다양하고 기본적인 종양생물학적 과정에서 중심적인 역할을 의미하기 때문에, 암 억제를 위한 약제의 표적으로 관심을 갖게 한다.
   소분자 EGFR-TK 억제제들이 승인되거나 임상적으로 개발 중에 있다(Table 2).⁴⁾⁹⁾ 이들 중 몇몇은 EGFR을 선택적으로, 다른 것들은 ErbB군 중 몇 가지들을 동시에 억제하는 작용을 한다. OSI-774와 gefitinib는 제 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ상 임상실험이 시행되었으며, CI-1033(Pfizer Inc；New York, NY)와 GW-572016(GlaxoSmithKline；Research Triangle Park, NC) 들은 제 Ⅰ상과 Ⅱ상 시험 중에 있다.⁹⁾ OSI-774는 제 Ⅰ상 시험에서 150 mg/day의 최대허용용량을 확인하였으며,¹²⁾ 무작위 제 Ⅱ상시험에서는 57명의 임상병기 ⅢB 또는 Ⅳ의 비소세포폐암 환자에서 150 mg/day의 OSI-774를 단독 투여하였다.¹³⁾ 환자의 선택은 면역조직화학적 염색에서 EGFR 양성율이 10% 이상인 경우를 대상으로 하였으며, 환자들 중 42%는 이전에 platinum을 포함한 항암화학요법을 두차례 시행 받았다. 시험 결과 종양반응율은 12%이었으며, 34%에서 병의 안정(stable) 상태를 확인하였다. 가장 흔한 합병증으로는 1~2등급의 피부 발적과 설사였다. 현재에도 지속적으로 OSI-774에 대한 단독 또는 병용화학요법이 진행된 비소세포폐암에서 시행 중에 있다.
   최근 미국, 호주와 일본에서 gefitinib가 진행된 비소세포폐암에서 항암화학용법 후의 치료에 승인되었으며, EGFR-TK 억제제 중에서 가장 광범위하게 사용되고 있다. 제 Ⅰ 상 시험에서 얻은 700~800 mg/day의 최대허용용량을 기준으로 하여, 이전에 항암화학요법을 시행받은 진행된 비소세포폐암 환자 416명에게 250 mg/day와 500 mg/day 용량의 Irresa(r)를 투여하였다.¹⁴⁾¹⁵⁾ 종양반응율은 250 mg/day 군에서는 12~18%, 500 mg/day 군에서는 9~19% 이었다. 병의 안정 상태는 25~33% 환자에서 관찰되었으며, 단독투여를 받은 많은 환자에서 폐암과 관련된 호흡부전, 기침, 흉통 등의 증상이 완화되었다. 가장 흔한 합병증은 역시 1, 2등급의 피부 발적과 설사였으며, 이는 EGFR-TK 억제제 계열 약제에서 공통적으로 나타나는 합병증이다.
   인체 종양에서 EGFR-TK 표적 분자의 분포와 작용에 기초하여 볼 때, EGFR-TK 억제제들은 폐암 이외에 두경부편평세포암종을 비롯한 장, 유방, 고환, 자궁경부와 난소, 악성 흑색종 및 아교모세포종 등의 일반적인 고형성 종양에서 억제효과를 나타낼 가능성이 있다. 이러한 가능성을 바탕으로 많은 고형성 종양과 모든 종양 진행 단계에 걸친 임상시도가 이루어지고 있으며, 단독요법 또는 기존의 항암제, 방사선치료 등과의 병용화학요법의 효과에 대한 검증 또한 진행 중에 있다. 

STI-571의 항암 효과

   STI-571(imatinib, Gleevec, Glivec, CGP 57148)은 protein TK 중 c-Abl(cellular form of the Abelson virus tyrosine kinase)군에 대한 억제제로, 임상에서 가장 성공적으로 사용되고 있는 TK 억제제이다. 이 효소들 중 하나인 Bcr-Abl 종양단백질(oncoprotein)은 염색체 상호전위로 인하여 22번 염색체의 Bcr(break point cluster region) 유전자와 9번 염색체의 Abl 유전자가 융합(fusion)이 일어나면서 생성되며, Philadelphia 염색체를 형성한다.¹⁶⁾¹⁷⁾ 만성골수백혈병(chronic myeloid leukemia；CML) 환자의 95%에서 Philadelphia 염색체가 발견된다. 종양단백질 Bcr-Abl은 TK의 활성을 증가시키게 되며, 만성골수백혈병의 발생 기전과 밀접한 연관성을 가지고 있다. 특히 조기 만성골수백혈병의 경우 t(9；22)가 암종의 성장에 관여하는 유일한 유전자 변이일 가능성이 많기 때문에 초기 병변에서 매우 효과적인 치료 결과를 보이고 있다.¹⁸⁾
   STI-571의 화학적 전구물질은 실험적으로 protein kinase C를 억제하기위한 다양한 합성물질을 시험하는 과정에서 발견되었다.¹⁹⁾ Protein kinase C는 serine/threonine kinase로서, 여러 가지 isoform들을 포함하고 있으며 종양의 형성과 관련되어 있다. 초기 화학물은 phenylaminopyrimidine으로, 이것은 serine/threonine뿐 아니라 TK를 억제하는 작용이 있다. 여러 phenylaminopyrimidine 유도체들이 receptor protein TK인 platelet-derived growth factor receptor(PDGFR)에 대한 효과를 증대시키기 위하여 만들어졌으며, 세포활성과 용해성을 증진시키고 경구 투여시의 생체이용율 높이기 위한 변형의 결과로 STI- 571이 개발되었다. 결과적으로 STI-571는 Bcr-Abl TK 뿐만 아니라 PDGFR과 c-kit TK에 대해서도 억제 효과를 나타낼 수 있다. STI-571의 중요한 장점은 상용되는 대부분의 항암제가 주사 투여를 하는 반면, 경구투여를 할 수 있으며 합병증이 항암제나 방사선치료에 비해 현저하게 경미하다는 점이다.²⁰⁾
   또 하나의 표적인 c-kit는 145 kD의 transmembrane glycoprotein으로 receptor TK의 아강(subclass) 제 Ⅲ 군의 하나로 PDGF, macrophage colony-stimulating factor와 flt3 ligand가 여기에 포함된다.²¹⁾ 정상 상태에서 c-kit 유전자의 산물은 조혈기능, 멜라닌형성, 생식자 발생(gametogenesis), 비만세포 등의 분화에 절대적인 역할을 한다. 이와 같은 정상적인 세포생리학적 활성과 함께, 배세포종양(germ cell tumor), 위장관기질종양(GIST), 소세포폐암(small-cell lung cancer；SCLC), 악성흑색종, 유방암, 급성골수백혈병과 신경모세포종 등의 종양과 밀접한 관계가 있는 것으로 알려져 있다.^{22)23)24)25)26)} STI-571는 최근 c-kit 양성을 보이는 진행된 또는 절제가 불가능한 위장관기질종양의 치료에 승인되었으며, 소세포페암에 대하여는 임상시험이 시도되고 있다. 또한 절제한 비소세포폐암 조직에서도 PDGFR의 발현율이 50~60%을 보였다.²⁷⁾²⁸⁾ PDGFR은 폐의 세포간질 압력을 증가시켜 항암제의 섭취율을 저하시키는 작용을 나타내는데, STI-571을 투여하여 PDGFR를 억제하면 폐 내의 압력 저하를 유도하여 모세혈관에서 세포간질로 ⁵¹Cr-EDTA의 운반을 증가하는 효과를 거둘 수 있다.²⁹⁾ 이 실험 결과는 STI-571가 폐암 치료에 있어서, 항암제의 섭취율을 높이는 중요한 수단으로 사용될 수 있는 가능성을 제시하고 있다. 이와 같은 임상 시도는 수술, 방사선치료와 항암화학요법으로 대별되는 전통적 치료와의 병합치료로서 TK 억제제의 활용 여부를 규명하고자 함이다. Slupianek 등³⁰⁾은 Bcr/Abl TK가 DNA 복구를 자극하는 Rad51의 발현을 증가시키고, 그 결과 백혈병 세포의 cisplatin과 mitomycin C에 대한 저항성이 증가한다고 보고하였다. 이 결과는 다음 연구로 이어져, Abl kinase 억제제인 STI-571가 Rad51의 발현을 억제함으로써 항암제에 대한 백혈병 세포의 감수성의 증가를 확인하였다. Jeffery 등³¹⁾은 신경아교종(glioma) 세포주에서 방사선 조사가 Rad51의 발현을 증가시킴으로 인하여 발생하는 방사선저항성을 억제하는 목적으로 STI-571를 사용하여, 뇌종양에서 방사선치료의 효과를 높일 수 있는 보조약제로서의 역할을 제시하였다.
   두경부암에서 STI-571의 효과는 아직까지 보고된 바는 없으나, Ongkeko 등³²⁾은 절제된 두경부편평세포암종 조직에 대한 면역조직화학적검사에서 PDGFR과 c-kit의 양성율을 각각 95~100%와 50~86%로 보고하고 있어, 두경부암에서 STI-571 적용의 이론적 근거가 되고 있다.
   STI-571에 대한 임상적 관심은 종양치료에서 현재 시행되고 있는 전통적인 치료법인 수술, 항암화학요법, 방사선치료와의 상승효과 관한 것이다. Bruce 등³³⁾은 선양낭성암종과 두경부편평세포암종 에서 STI-571 단독처리에서 성장 억제효과를 관찰하였으며, 상용되고 있는 항암화학제와의 병합치료에서 cisplatin과는 상승효과를, gemcitabine과는 길항작용을 나타내었다. 현재 선양낭성암종에서 STI-571과 cisplatin의 병합요법이 제 Ⅱ상 임상실험이 시행 중에 있으며, 지금까지 유용한 효과를 보이고 있다.

Phosphatidylinositol 3-Kinase/Akt의 작용과 Tyrosine Kinase와의 연관성

   많은 악성종양에서 EGFR을 비롯한 TK들의 과발현(overexpression)은 잘 알려져 있으며, 상술한 바와 같이 각종 억제제를 이용한 치료가 이루어지고 있다. 세포 내의 신호전달체계 하에서 이러한 TK의 활성화는 PI3K를 매개로 하는 Akt의 활성화에 영향을 미쳐, 세포의 분화 및 사멸에 관계하게 된다(Fig. 2).³⁴⁾ Phosphatidylinositol-3 kinase 경로는 세포의 분화, 성장, 세포자멸사와 세포골격 재배열 등의 여러 세포 과정을 조절한다. 이 세포신호 경로는 EGFR이나 c-kit 등과 같은 receptor TK들에 의하여 활성화 되고, 그 기능의 변화는 여러 인체 암종과 연관되어 있다.³⁵⁾ 작용 기전은 phosphatidylinositol(3,4) biphosphate(PIP₂)로부터 제 2 전령인 phosphatidylinositol(3,4,5) triphosphate(PIP₃)를 합성하면서 시작된다. Akt는 serine threonine kinase의 일종으로, 합성된 PIP3의 pleckstrin-homology(PH)과 직접 접촉하게 되고 Thr308과 Ser473 부위에서 인산화가 일어나면서, 세포형질막에 결집하고 활성화 된다. Thr308은 3'-phosphoinositide-dependent protein kinase(PDK-1)에 의하여 인산화되는 반면, Ser 473은 아직 분자구조가 밝혀져 있지 않은 일명 PDK-2에 의하여 인산화가 일어나는 것으로 알려져 있다. 이와 같이 Akt는 PI3K의 하부 표적으로 작용하여, 세포주기의 진행, 평활근육세포의 분화, 포도당 섭취의 촉진, 신혈관 생성, 세포자멸사의 억제와 세포성장의 촉진 등에 중요한 역할을 한다.^36)37)38) 세포신호 경로 PI3K/Akt 와 관련된 인체 악성종양으로는 교모세포종, 난소암, 유방암, 자궁내막암, 간암, 악성흑색종, 위장관계 악성종양, 폐암, 신세포암종, 갑상선암, 림프종 등이 있다.³⁵⁾ 이러한 임상적 증거들은 PI3K/Akt 경로의 탈조절과 관련된 암종에서 여러 하부 표적들을 공격 대상으로 하는 표적 치료 개발의 가능성을 시사하고 있다. Akt가 어떤 기전을 통하여 이러한 세포자멸사 억제의 효과를 나타내는지에 대한 연구가 많이 이루어져 왔으며, 세포자멸사에 관여하는 Akt의 하부 표적들로는 BAD, human caspase-9, forkhead transcription factor, NF-κB, glycogen synthase kinase 3β(GSK3β)와 CREB 등이 있다.²⁹⁾ 
   두경부암에서 protein kinase에 대한 관심은 protein kinase가 두경부암에서의 발현 여부에서 부터 시작한다. 만약 두경부암에서 TK나 Akt의 발현이 높게 나타난다면, 항암치료에 있어 이것들은 표적으로 하는 약제를 이용할 수 있음을 의미한다고 볼 수 있다. Ongkeko 등³²⁾의 연구에서 38예의 두경부편평세포암종(설근 14, 편도 6, 연구개 1, 구개저 1, 후두 16)을 대상으로 PDGFR, EGFR, c-kit 와 phospho-Akt 항체를 사용하여 면역조직화학염색을 시행하여, PDGFR 95~100%, EGFR 38~42%, c-kit 50~86%, phosphor-Akt 57~81%의 양성표현율을 보고하면서, 두경부암에서 TK 억제제나 serine-threonine kinase 억제제를 이용한 치료가 가능할 것으로 예측하였다. 만성골수백혈병에서 Bcr-Abl, 위장관기질종양에서 c-kit, 폐암에서 EGFR에 대한 소분자 kinase 억제제를 이용한 유용한 치료 결과는 PI3K/Akt에 대한 억제제의 개발을 자극하고 있다. 초기 화합물인wortmannin과 LY294002는 PI3K의 촉매활성을 억제하는 물질로 수년 동안 실험적으로 사용되고 있으나, 짧은 반감기 등의 약물동태학적 성질의 부적절성으로 인하여 임상적으로는 사용할 수 없었다.³⁵⁾ 최근 들어 비록 직접적인 억제제는 아니지만, PI3K/Akt 경로의 하부 표적인 mTOR kinase 억제제로 rapamycin이 임상적으로 사용되고 있다.⁴⁰⁾ Rapamycin은 장기이식을 받은 환자에서 T세포 활성을 억제를 통한 면역억제 효과를 목적으로 임상적으로 승인되었다. Rapamycin은 또한 VEGF를 매개로 내피세포 증식을 억제함으로써 항혈관형성능을 지니는 것으로 알려져 있는데, VEGF를 통한 내피세포의 증식이 Akt 활성에 의하여 결정된다고 보고되고 있다. 두경부암에서 Akt 경로를 표적으로 하는 종양치료를 위한 접근은 UCN-01을 이용한 연구이다. UCN-01(7-hydroxystaurosporine)은 staurosporine 유도체로, 원래 serine-threonine ki-nase인 protein kinase C 억제제로 개발되었다.⁴¹⁾ 또 다른 세포 활성에 대한 효과로는, 저농도에서 PDK-1을 억제하여 궁극적으로 Akt의 활성을 저하시키는 작용을 한다. 이 화합물은 유방, 폐와 대장의 종양 세포에서 실험적으로 뿐 아니라 동물실험에서 효과적인 항증식능을 나타낸다. Amornphimolotham 등⁴²⁾은 두경부편평세포암종의 세포주들에서 Akt의 활성의 증가를 확인하였고, UCN-01로 처치시 세포주의 성장이 저하되고, 이 성장의 저하는 phospho-Akt의 하향조절(down regulation)과 연관되어 있다고 하였다. 이 결과를 토대로 Akt와 PDK-1 억제제가 두경부암 환자에서 유용할 수 있다는 이론적 기초를 제공한다고 하였으며, 종양의 Akt, GSK3, mTOR의 수준이 약제의 활성을 가늠할 수 있는 생물학적 표지자로 사용할 수 있을 것이라고 강조하고 있다. 

향후 연구방향

   여러 가지 TK 억제제들을 임상에서 효과적으로 사용하기 위해서는, 어떤 환자에서 이 약제가 유용한 효과를 나타낼 것인가에 대한 예측이 중요하다. 만성골수백혈병 환자에서 사용하는 Bcr-Abl TK 억제제인 STI-571의 경우에는 Philadelphia 염색체의 존재가 반응의 가능성을 예측할 수 있는 좋은 지표이다. EGFR-TK 억제제의 경우에 약제 반응의 가능성이 전임상(preclinical) 자료와 잘 부합하지 않으며, EGFR-TK 활성화 과정의 복잡성과 종양에서 EGFR-TK의 활성화 정도와 수준을 특정하는 표준화된 검사법이 없다는 문제점이 있다.⁴³⁾ 지속적으로 관심을 가져야 할 과제로는 EGFR-TK 억제제에 대한 임상적 또는 진단적으로 유용한 반응 예측 인자를 밝혀내는 것인데, 그 이유는 EGFR의 발현율이 단독으로 약제에 대한 종양 반응성을 반영하는 것은 아니기 때문이다. 진행중인 EGFR-TK 억제제에 대한 여러 연구들로는 EGFR의 발현과 활성을 측정하는 것과 함께, 하부 표적인 종양 조직 내의 PI3K, Akt, MAPK 등의 신호전달 물질들에 대하여 면역조직화학염색, fluorescence in situ hybridization을 이용한 측정 등이 시도되고 있다. 최근까지 많은 연구 결과에서 EGFR의 발현율과 억제제의 효과는 상관관계가 없다고 알려져 있지만,⁴³⁾ 인산화되고 활성화된 EGFR의 수준과의 연관관계를 밝히고자 하는 연구는 계속 진행 중에 있다.
   만성골수백혈병에서 STI-571의 탁월한 효과는 이 질병의 발생 기전이 단독 유전자 변이에 의한 것이기 때문일 것이다. 현재까지의 연구 결과에서, 두경부암을 비롯한 고형성 종양의 경우, 다양한 종류의 유전자 변이들이 보고되고 있고, 이들 변이를 매개로 하는 치료방법의 개발이 시도되고 있다. 이 가운데에서도 특히 protein kinase 억제제를 적용한 소분자 표적치료에 관심을 갖는 것은 전통적인 항암치료에 반하여 경구투여가 가능하고, 부작용이 미약하며, 정상 조직에는 영향을 끼치지 않는 등의 많은 장점들 때문이다. 최근 두경두암에서 TK를 포함한 protein kinase들의 발현이 높게 나타나는 실험 결과들이 발표되고, 세포주의 연구에서 종양세포 증식 억제를 보이는 등의 연구 보고들은 임상적용을 위한 시금석이라 하겠다. 현재까지 밝혀진 소분자 억제제들의 작용기전을 고려할 때, 이 약제들이 두경부암의 완치를 위한 치료제는 아니라 하더라도, 전통적인 치료와의 병합치료를 통한 상승효과를 기대하는 보조 치료제로의 개발을 위한 지속적인 시도는 의미 있는 진전을 볼 수 있을 것으로 전망된다. 

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