교신저자：이정학, 150-713 서울 영등포구 여의도동 62번지  가톨릭대학교 의과대학 이비인후과학교실
              전화：(02) 3779-1054 · 전송：(02) 786-1149 · E-mail：ljhent@catholic.ac.kr 

서     론

   골수이식은 백혈병, 악성빈혈, Fanconi씨 빈혈 등 각종 혈액 질환과 일부 악성 종양의 치료방법으로 좋은 성적을 거두고 있다. 대한민국에서는 1980년대 초반부터 골수이식이 시작되어 최근에는 많은 의료기관에서 행해지고 있고 생존율도 많이 상승되었다.¹⁾ 하지만 그에 따른 합병증으로 이차암이 일반 인구에 비해 6.69~11배 정도 많이 발생하는 것으로 알려져 있다.²⁾³⁾ 이런 이차암은 골수이식 후 초기 수년 내에는 혈액종양이 많이 발생하지만 10~15년이 지나면 중추신경계, 뼈, 내부 장기, 피부 및 점막 등의 고형암이 많아지게 된다.²⁾³⁾⁴⁾ 최근에 저자들은 골수이식을 받은 후 각각 5년, 15년이 경과하여 발생한 설암 2예를 경험하였기에 문헌 고찰과 함께 보고하는 바이다. 

증     례

증  례 1：
   환자는 15세된 여자로 1999년 8월에 Fanconi씨 빈혈로 타인간 골수이식을 시행받았다. 당시 전처치로 400 cGy의 전신방사선치료를 받았으며 2001년 1월부터 발생한 구강의 만성 이식편대숙주병(graft-versus-host disease, GVHD)으로 면역억제 치료를 받았다. 환자는 골수이식 5년 후인 2004년 초부터 설가동부에 직경 1 cm 정도의 단단하고 동통이 있는 종물이 발생하였고, 외래에서 시행한 조직검사상 편평상피세포암으로 확진되었다. 종물은 고정되어 있었으며 주위와의 경계는 비교적 분명하였다(Fig. 1). 설배부에 전반적으로 백반이 있었으며 부분적으로 적색반 소견도 보였으나 경부림프절은 촉지되지 않았다. 환자는 구강건조감과 설동통을 호소하였고 연하곤란 등의 증상은 없었다. 전신 골스캔, 상부위장관내시경, 복부초음파검사, 흉부 방사선검사 등에서 타부위로의 전이 소견은 보이지 않았다. 환자는 전신마취 하에 원발 부위의 광범위 절제를 시행하였고 위치가 설첨부위여서 결손 부위는 충분히 1차 봉합을 할 수 있었다. T1이고 경부전이가 없어 경부청소술은 시행하지 않았다. 병리조직 소견은 편평상피세포암이었고(Fig. 2) 현재 재발의 소견 없이 외래 추적관찰 중이다.

증  례 2：
   환자는 50세 남자로 중증 재생불량성 빈혈로 1989년 12월에 친동생으로부터 동종 골수이식을 받았다. 당시 전처치로는 항암치료를 받았으나 전신방사선치료는 시행하지 않았다. 골수이식 5개월 후부터 구강에 만성 이식편대숙주병이 발생하여 간헐적인 면역억제 치료를 받았으나 재발의 소견은 없었다. 환자는 골수이식 15년째인 2004년 5월에 6개월간의 설배부 종물을 주소로 이비인후과 외래를 방문하였다. 종물은 설배부에 2개가 있었으며, 점점 커지는 양상을 보였고, 크기는 큰 것이 약 1.5×1.5 cm이었고 작은 것이 1×0.5 cm이었다(Fig. 3). 설배부에는 전반적인 백반 소견과 부분적인 적색반 소견을 보였다. 경부림프절 종대는 없었으며 구강건조감과 설동통 외에는 특이한 증상은 없었다. 외래에서 시행한 조직검사상 편편상피세포암 소견을 보였고, 전이의 확인을 위해 시행한 전신 골스캔, 상부위장관내시경, 복부초음파검사, 흉부 방사선검사 등에서 특이 소견은 보이지 않았다. 설암의 광범위한 절제 및 재건술, 경부청소술을 권하였으나 환자가 종양만 제거해주기를 원하여 어느 정도의 안전역을 포함한 설암의 절제 및 1차 봉합을 하였고 경부청소술은 시행하지 않았다. 병리조직소견은 편평상피세포암이었고 전후좌우 및 하방에서 절제연의 침범은 없었다. 이후 설부 및 경부에 방사선치료를 받았다. 그러나 술후 5개월에 구강저에 약 1.5×1 cm 크기의 종양이 재발하여 절제 및 1차 봉합을 하고 현재 외래 추적관찰 중이다. 

고     찰

   골수이식은 1960년대부터 시작되어 현재 전세계적으로 각종 백혈병, 재생불량성 빈혈, Fanconi씨 빈혈 등의 혈액 질환과 유방암 등의 일부 악성 종양의 치료방법으로 널리 이용되고 있다. 우리나라에서는 1983년에 김 등¹⁾이 처음으로 골수이식을 성공한 이후 현재는 많은 기관에서 시행되고 있고 2004년 7월 현재 본원에서 시행된 골수이식의 수가 2230예를 넘어서고 있다. 골수이식 후 합병증으로 여러 종류의 이차암이 발생할 수 있다. 골수이식후 초기 수년 내에는 림프증식성암, 골수형성이상증후군, 급성 백혈병, 비호지킨씨 림프종 등의 혈액종양이 많지만, 이식후 10~15년이 지나면 중추신경계, 뼈, 내부장기, 피부 및 점막 등의 고형암이 많이 발생하게 된다.²⁾³⁾⁴⁾ 그 중 피부 및 점막에서 발생하는 것이 약 3분의 1 정도로 가장 많으며, 이비인후과 영역에서는 설부와 협부점막 등의 구강이나 갑상선 등에서 발생하였다는 보고들이 있다.³⁾⁴⁾⁵⁾ 이런 이차암의 발생률은 일반 인구에 비해 약 2~3배 정도 높은 것으로 알려져 있다.²⁾³⁾⁴⁾ 조직병리소견을 살펴보면 편평상피세포암이 약 50% 정도로 가장 높다.⁴⁾ 그리고, 시간이 지나가면서 이차암은 5년에 0.7~1.6%, 10년에 2.2~6.1%, 15년에 6.7~14.9%로 일반인구의 발생률 0.3%, 0.6%, 0.8%보다도 급격히 높아진다.⁴⁾⁵⁾ 이차암은 골수이식 전에 시행되는 전신방사선치료와 항암치료, 이식편대숙주병, 면역억제치료 및 바이러스 감염 등이 원인이 되어 발생하는 것으로 알려져 있다.⁶⁾
   전신방사선치료와 항암치료는 골수이식전 원발암의 치료로 시행되거나, 골수이식을 위한 조건화 즉, 면역을 억제하고 종양세포를 죽이기 위해 시행된다. 하지만, 이들은 합병증으로 암을 유발한다.⁷⁾⁸⁾ 예를 들어 호지킨씨병과 비호지킨씨 림프종을 가진 환자에 대해 항암요법과 방사선치료를 시행하였을 때 합병증으로 종양이 발생할 수 있음은 잘 알려져 있다. 또한 방사선량이 많을수록, 방사선을 받은 나이가 어릴수록 종양의 발생률은 높아진다.⁹⁾ Curtis 등⁴⁾은 방사선치료를 받지 않은 경우보다 방사선치료를 받은 환자에서 암이 18.4배 많이 발생하였다고 보고하였다. 또한, Deeg 등⁶⁾은 전신방사선치료를 받은 원숭이, 개 등 동물실험뿐아니라 임상연구에서도 악성종양이 많이 발생한다고 보고하였다. 이식편대숙주병은 동종간 골수이식을 받는 환자에서는 흔히 발생하는 합병증으로 면역적격한 공여자의 T 림프구들이 주조직적합성 및 부조직적합성의 차이로 인해 수여자의 다양한 조직을 공격하여 발생한다. 이런 이식편대숙주병을 방지하기 위해 수여자는 지속적인 면역억제치료를 받는데, 면역억제제로는 azathioprine이나 cyclosporine A 등이 알려져 있다. 하지만, 이런 면역억제제는 사람 유두종바이러스같은 암유발 바이러스 등의 활성을 가져오고 이로 인해 이차암의 발생한다고 한다.¹⁰⁾¹¹⁾ 그 외 면역억제제로 사용되는 항가슴샘세포도 이차암을 유발할 수 있는데 발생기전으로는 T 세포의 결손이 연관이 있다고 알려져 있다.^12)13)14) 이식당시의 환자나이가 또한 이차암 발생의 위험요소로 작용할 수 있다. Curtis 등⁴⁾은 나이가 어릴수록 발생률이 높고 특히 이식당시의 나이가 10세 이하인 경우는 이차암 발생기대치보다 36.6배로 매우 높았다고 보고하였다. 또한, 이식을 하게 된 일차적 질환에 따라서도 고형암의 발생률이 변하는데 30세 이전에서는 여러 혈액질환에 대해 고형암이 많이 발생하는데 비해 30세 이후에는 급성 비림프구성 백혈병에 대해서만 고형암의 발생이 높다고 하였다. 
   두 증례의 구강 소견을 보면 전반적으로 백반 소견을 보이고 부분적으로 적색반 소견을 보인다. 또한 증례 2에서는 암이 두 군데에 동시에 위치하였고, 구강저암이 술후 5개월째 재발한 것으로 보아 구강내가 전체적으로 암의 전구병변이 됨을 알 수 있다. 이는 구강암이 암의 전구변화를 보인 여러 군데서 발생한다는 영역 암발생의 개념과 일치한다.¹⁵⁾¹⁶⁾ 
   골수이식을 시작한 이후 초기이식환자들이 20년이 넘어가고 골수이식의 보편화로 인해 이식환자들이 폭발적으로 늘어나면서 이식전후에 시행된 전신방사선치료, 항암치료, 이식편대숙주병, 면역억제치료, 바이러스 감염 등의 복합적인 영향으로 이차암의 발생률이 점차 증가하고 있고 향후 지속적으로 증가될 것으로 예상된다. 또한 이런 이차암은 두경부 영역에서도 비교적 발생률이 높은 편이다. 하지만 어떤 원인에 의해 이차암의 발생이 증가하는지는 아직까지는 알 수 없어 앞으로 이에 대한 많은 연구가 필요할 것으로 생각된다. 
   최근 본원에서는 골수이식 후 발생한 설암 2예를 경험하였으나 국내에서 골수이식과 연관되어 이비인후과 영역에서 발생한 이차암에 관련된 보고는 아직까지 없었다. 그러나 이비인후과 영역에서도 이런 이차암을 가진 환자들이 점점 증가하고 있어 이비인후과 의사들이 골수이식의 과거력이 있는 환자, 특히 설부 및 협부점막 등의 구강내 이식편대숙주병을 가진 환자를 진료할 때는 좀더 세밀한 주의가 필요하다. 어떤 원인에 의해 이차암의 발생이 증가하는지는 아직까지는 알 수 없어 앞으로 이에 대한 많은 연구가 필요할 것으로 생각된다. 

1. Lee NS, Bang CI, Lee KH, Sun SW, Cho JH, Won YS, et al. Sinusoidal infections in immunocompromised patients undergoing bone marrow transplantation. Korean J Otolaryngol 1997;40:1524-30.

2. Witherspoon RP, Fischer LD, Schoch G, Martin P, Sullivan KM, Sanders J, et al. Secondary canders after bone marrow transplantation for leukemia or aplastic anemia. N Eng J Med 1989;321:784-9.

3. Bhatia S, Ramsay N, Steinbuch M, Dysenbery KE, Shapiro RS, Weisdorf DJ, et al. Malignant neoplasm following bone marrow transplantation. Blood 1996;87:3633-9.

4. Curtis RE, Rowlings PA, Deeg HJ, Shriner DA, Socie G, Travis LV, et al. Solid cancer after bone marrow transplantation. New Eng J Med 1997;336:897-904.

5. Bhatia S, Louie AD, Bhatia R, O'Donnell MR, Fung H, Kashyap A, et al. Solid cancers after bone marrow transplantation. J Clin Oncol 2001;19:464-71.

6. Deeg HJ, Witherspoon RP. Risk factors for the development of secondary malignancies after marrow tranplantation. Hematol Oncol Clin North Am 1993;7:419-27.

7. Boice JD. Cancer following medical irradiation. Cancer 1981;47:1081-90.

8. Hawkins MM, Draper GJ, Kingston JE. Incidence of secondary primary tumours among childhood cancer survivors. Br J Cancer 1987;56:339-47.

9. Thompson DE, Mabuchi K, Ron E, Soda M, Tokunaga M, Ochikubo S, et al. Cancer incidence in atomic bomb survivors. II. Solid cancers, 1958-1987. Radiat Res 1994;137:S17-S67.

10. Kinlen LJ. Immunologic factors, including AIDS. In: Schottenfeld D, Fraumeni JF Jr, editors. Cancer Epidemiology and prevention. 2nd ed. New York: Oxford University Press;1996. p.532-45.

11. Vittorio CC, Schiffman MH, Weinstock MA. Epidemiology of human papillomaviruses. Dermatol Clin 1995;13:561-74.

12. Greene MH, Young TI, Clark WH Jr. Malignant melanoma in renal transplant recipients. Lancet 1981;1:1196-9.

13. Tucker MA, Misfeldt D, Coleman CN, Clark WH Jr, Rosenberg SA. Cutaneous malignant lymphoma after Hodgkin's disease. Ann Intern Med 1985;102:37-41.

14. Travis LB, Curtis RE, Boice JD Jr, Hankey BF, Fraumeni JF Jr. Second cancers following non-Hodgkin's lymphoma. Cancer 1991;67:2002-9.

15. Braakhuis BJ, Tabor MP, Leemans CR, Van der Waal I, Snow GB, Brakenhoff RH. Second primary tumors and field cancerization in oral and oropharyngeal cancer: Molecular techniques provide new insights and definitions. Head Neck 2002;24:198-206.

16. Slaughter DP, Southwick HW, Smejkal W. "Field cancerization" in oral stratified squamous epithelium. Cancer 1953;6:963-8.