교신저자：조진희, 137-040 서울 서초구 반포동 505번지  가톨릭대학교 의과대학 이비인후과학교실
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서     론

   조혈모세포이식은 급만성 백혈병, 중증 재생불량성 빈혈 등의 치명적인 조혈모세포 유래 질환 뿐 아니라 일부 악성 종양 및 자가면역 질환에도 이용되는 중요한 치료 방법이지만, 조혈모세포이식 과정에 포함된 항암제의 투여, 전신 방사선 조사, 면역억제제의 투여 등으로 인체의 숙주방어기전에 관여하는 백혈구의 수가 급속히 감소되고 체액성 및 세포성 면역체계가 억제되어 감염의 기회를 증가시키며, 이러한 감염은 전격적인 임상 경과를 보여 치명적인 결과를 가져오는 경우가 많다.¹⁾ 특히 이비인후과에서는 조혈모세포 이식을 받고자 하는 환자를 이식 전에 검사하여 비부비동 및 중이강 등과 다른 상기도 부위의 감염 및 급만성 염증 유무를 확인하여 이식의 가능 여부 및 이식 후 이러한 감염에 의한 합병증의 위험에 대해 조언을 해주어야 한다. 
   본 교실에서는 이미 1983년 12월부터 1995년 8월까지 조혈모세포 이식술을 시행한 283명을 대상으로 조혈모세포 이식술 전후의 비부비동염에 대한 임상적인 분석을 보고하였고 조혈모세포 이식술 전 비부비동염에 이환된 환자가 이식술 후 비부비동염에 이환될 확률이 높다고 언급한 바가 있다.¹⁾ 이에 저자들은 조혈모세포 이식 전후의 비부비동염을 비롯한 이비인후과 영역의 감염 양상을 조사하여 이식 전 감염이 이식후 환자의 이환에 미치는 영향을 알아보고자 하였고, 이를 통해 조혈모세포이식 전후의 면역 감소 환자들에게서 발생한 이비인후과 영역에서의 감염의 평가와 치료에 방향을 제시하고자 하였다.

대상 및 방법

   1995년 8월에서 2003년 5월까지 가톨릭대학교 의과대학 성모병원 조혈모세포 이식센터에서 조혈모세포 이식술을 시행 받은 1814명의 환자들을 대상으로 입원 기록과 외래 기록을 후향적으로 조사하여, 비부비동염에 이환된 환자들의 임상 양상과 검사 소견 및 치료 등에 대하여 조사하였고 기타 이비인후과 영역의 질환에 대한 조사도 시행하였다. 비부비동염의 진단은 본 교실에서 발표하였던 내용¹⁾과 Lanza 등²⁾이 발표한 내용을 토대로 이루어졌으며, 중이염 등의 질환도 이경 검사 및 기타 이학적 검사를 통해 이루어 졌다. 환자들의 연령 분포는 1세에서 64세로 평균 28.8세였으며 남녀 비는 1055명 대 759명 이었다. 질환은 급성 골수성 백혈병 631명, 급성 림프구성 백혈병 313명, 만성 골수성 백혈병 276명, 재생 불량성 빈혈 264명, 기타 질환 330명이었다(Table 1). 
   모든 환자들은 증상과 관계없이 조혈모세포 이식술 전에 단순 비부비동 방사선 촬영을 시행하였고 본 이비인후과에 의뢰되어 이학적 검사를 받았다. 조혈모세포 이식을 위한 전처치 화학 요법으로 항암제 및 호르몬제가 투여되었으며, 전신 방사선 조사를 하였고 조혈모세포 이식 후에는 이식편대 숙주반응의 예방을 위해 면역억제제를 투여하였다. 장의 무균화를 위해 광범위 항생제와 항진균제가 투여되었고 이식 전부터 일정 간격으로 검색배양을 시행하여 체내외의 상주균의 종류 및 항생제에 대한 감수성 검사가 진행되었으며, 이식 약 일주일 전부터 무균실에 격리되었다.¹⁾ 부비동염의 진단시 항생제의 경구 투여와 일정 간격으로 방사선 검사를 반복 시행하여 환자 상태에 따라 항생제를 수 주간 더 투여하고 비부비동 전산화 단층 촬영을 포함한 방사선 검사로 상태를 확인 후 조혈모세포 이식술을 시행하였다. 그리고, 약물 치료에 반응을 보이지 않았고 비용 등의 소견이 동반되었던 환자에 대해서는 비내시경을 이용한 수술적 치료 후에 이식술을 시행하였다. 조혈모세포 이식술을 받은 환자들에게서는 비폐색, 비루, 협부 종창 등의 증상이 생긴 경우나 원인 불명열이 있는 경우에 이비인후과적 이학적 검사와 방사선 검사를 시행 하였으며, 환자의 증상을 중심으로 항생제 사용과 수술적 방법을 병행 하였다. 
   그리고, 조혈모세포 이식 전후의 비부비동 감염 및 중이염의 연관성 정도는 paired t test를 사용하여 분석하였다. 

결     과

   조혈모세포이식술 전후로 비부비동염에 이환된 환자가 총 403명(22.2%)이었고 조혈모세포이식 전에 이환된 환자가 206명(11.3%)이었으며 조혈모세포이식 후 이환된 환자가 197명(10.8%)으로 이중 54명(27.4%)의 환자가 조혈모세포이식 전에도 비부비동염에 이환되었던 것으로 조사되었다(Table 1). 즉, 조혈모세포이식술 전에 비부비동염이 진단되어 치료를 받았을 경우 이식 후 비부비동 질환에 이환되는 경우가 통계적으로 유의하게 많았으며(p<0.05), 삼출성 중이염 등의 귀 질환도 같은 결과를 보였다(p<0.05). 임상 증상으로는 화농성 비루, 비폐색, 부비강통 등의 비부비동 증상을 가장 많이 호소하였으며(69%), 다음으로 이통이나 이루 등의 귀 질환 증상을 호소하였고(24%), 그 밖에 발열, 안면종창, 기침 등의 증상을 호소하였다(Table 2). 그리고 조혈 모세포 이식전 특이 증상이나 증후 없이 부비동 단순 방사선 촬영 및 비내시경 검사상 비부비동염으로 진단된 환자가 34명(19%)이었다. 이러한 임상 증상의 발현은 조혈모세포 이식술 후 약 5개월 사이에 가장 많이 나타났으며, 치료로는 항생제와 소염제, 거담제, 진통제 및 항진균제 등의 약물 투여가 주로 시행되었고, 약물치료에 증상의 호전을 보이지 않았던 환자에 대해서는 수술적 치료를 병행하였다(Table 3). 약물 치료는 조혈모세포 이식 전후로 약 4주 간에 걸쳐 사용하였으며 전격적인 임상 양상을 보이는 경우에는 우선적으로 수술적 치료를 고려하였고 대부분의 경우 배양 검사상 원인균의 동정은 할 수 없었다. 수술적 치료는 조혈모세포 이식 전 10명의 환자에서 시행되어 3명의 환자에서 비내시경술을 시행하였고 2명은 고실성형술을, 5명은 환기관 삽입술을 시행받았다. 이식술 후에는 21명의 환자에서 수술이 시행되었으며 8명의 환자가 침습적 진균성 비부비동염의 진단으로 비내시경술을 시행받았으며 이중 2명의 환자는 병의 정도가 심하여 괴사 조직의 일부만 제거할 수 있었다. 그리고 2명의 환자는 부비동염이 안와주위 농양으로 진행되어 비내시경하 배농술을 시행하였고, 10명의 환자가 귀의 질환으로 수술을 받았으며 이중 7명의 환자가 환기관 삽입술을 시행하였으며 1명은 골막하 농양 및 유양돌기염으로 유양동 삭제술과 배농술을 시행하였고, 2명의 환자는 고실 성형술을 받았으며, 1명은 우측 경부 종괴가 동반되어 편평 상피 암종 진단하에 경부 곽청술을 이식 1년 후 시행받았다(Table 3). 비내시경 수술을 받은 환자중 6명이 조혈모세포이식술 전에는 비부비동 질환이 없었으며 4명의 환자는 이식 전에도 부비동염의 소견이 있었다. 귀수술을 받은 환자 10명 중 8명의 환자는 이식 전에도 귀질환에 이환되어 있었으며 2명은 이식 전에는 정상 소견을 보이고 있었다.

고     찰

   조혈모세포이식 환자의 감염은 전격성 임상 경과를 밟아 치명적인 결과를 초래하는 경우가 많아 조혈모세포이식의 사망률의 50% 이상이 감염에 의한 것으로 알려져 있어,⁴⁾⁵⁾ 조기 진단과 효과적인 치료가 필요하며 이러한 감염의 조절은 이식의 성공을 위해 필수적인 요소이다. 조혈모세포이식을 받은 환자들의 비부비동염 발생율은 Yee 등⁶⁾은 1%이하로 보고하였지만 Shin 등³⁾은 약 10%로, Lee 등¹⁾은 4.7%로 보고자에 따라 차이가 있다. 이들 환자의 위험인자로 장기간의 항생제 사용, 장기간 유치되는 정맥내 카테터, 면역억제제, 장기간 입원에 따른 병원내 감염, 중성구 감소증 등이 있으며,¹⁴⁾ 항암제 등의 화학요법으로만 치료받은 환자들보다는 조혈모세포 이식을 받은 경우 백혈구 감소 상태가 보다 오래 지속되어 부비동염에 이환되기가 쉽다.⁵⁾ 이번 연구에서는 조혈모세포 이식 후 비부비동염의 발생률은 10.8%로 이전의 보고에 비해 비교적 높은 비율을 나타냈는데 이는 비내시경이나 전산화 단층 촬영 등의 진단 기구의 발달로 인한 것으로 해석할 수도 있겠지만 이식의 건수 증가에 따른 영향도 배제할 수는 없을 것으로 생각된다. 
   장기 이식의 경우 이식 후 첫 4주안에 발생하는 감염은 면역억제 상태로 인한 것이기 보다는 원래 가지고 있던 감염원에 의한 것일 가능성이 높다.⁷⁾ 특히 이식 초반기나 이식 전 완전관해 상태에서 발생한 비부비동염 등의 감염은 면역 기능이 억제된 상황이므로 화농이나 부종, 발적과 같은 염증의 증거가 드물어 심각한 결과가 나타난 후에야 발견이 되므로 치명적인 결과가 초래 될 수 있다.⁵⁾ 본 연구에서도 조혈모세포 이식 전 비부비동염으로 진단받고 치료 받은 34명(19%)의 환자에서 특이한 증상이나 증후가 없었고 이러한 면역억제 환자에 대해서는 비내시경 검사를 비롯한 철저한 이학적 검사가 더욱 필요하다. 
   Sisson 등¹⁰⁾에 의하면 조혈모세포이식중인 환자를 대상으로 점액섬모의 기능을 비강내 사카린 통과 시간(saccharine transit time)으로 측정한 결과 평균 155%가 연장됐다고 하였는데, 이식 후 점액섬모기능 저하가 중이나 비강 및 부비동의 방어와 배설 기전 저하를 초래하여 비부비동염이나 증이염과 같은 이비인후과 영역의 감염성 질환과 폐렴과 같은 하기도 감염증의 이환을 증가 시킬 수 있다. 그리고 조혈작용의 파괴와 억제된 면역체계에 의해 세포 매개성, 체액성 면역 기전이 손상되어 감염에 대한 기초적인 저항상태를 유지할 수 없게 되므로 감염성 질환에 쉽게 이환된다. Savage 등¹⁵⁾과 Sullivan 등¹⁶⁾은 동종 조혈모세포 이식환자의 비부비동염 및 중이염의 감염양상을 보고하면서 고용량의 전신 방사선 조사를 받은 환자들의 비부비동염 이환이 유의하게 많았고 백혈구 감소증이 현저하게 나타나므로 자가 조혈모세포 이식에 비해 만성 부비동염 이환률이 높다고 하였고, 이식편대숙주병의 존재, 면역억제제의 고용량 사용, 거대세포바이러스(cytomegalovirus)와 같은 바이러스성 감염 등도 관련이 있으며,¹⁶⁾ 이런 원인 인자들에 의해 비강과 부비동의 점액 섬모 수송능력의 저하를 가져와서 병원균이나 진균의 감염에 보다 민감해져 이환률이 증가하게 된다. 
   조혈모세포 이식 후 감염은 2개월부터 4개월까지 전형적인 감염이 일어나는 시기로 바이러스에 의한 감염이 흔하며, 4개월 이 후에 진균 혹은 세균감염이 주를 이루게 된다.⁷⁾ 본 연구에서는 침습적인 부비동 진균증이 1293명의 환자 중 8예(0.6%)로 이중 2예에서는 광범위하게 침범된 경우로 결국 사망하였으며, 6명의 환자는 수술 후 심각한 합병증 없이 입원기간 동안 호전되었다. 조혈모세포 이식 환자에서 진균성 부비동염의 이환은 Johnson 등¹⁸⁾은 0.5%로, Choi 등¹⁷⁾은 4%로 보고하여 본 연구와 유사한 결과를 보였다. 그러나 면역억제 환자에서의 진균 감염증의 사망률은 33~100% 정도로 치명적이어서 신속하고 정확한 치료가 필요하다.⁸⁾ 
   조혈모세포 이식 전후로 비부비동염을 포함한 이비인후과 영역의 감염성 질환의 진단을 위해 일반적으로 부비동 단순 방사선 촬영과 비내시경 검사를 포함한 이학적인 검사를 시행하고 있다. 전비경하 검사로 비강내 점막의 상태를 확인하고 비내시경을 통한 검사로 중비도, 부비동개구연합부, 후비강과 비인강에 대한 정확한 관찰이 가능하여 부비동 단순 방사선 검사상 뚜렷하지 않은 병변을 진단하는데 도움을 줄 수 있다.⁹⁾ 부비동 단순 방사선 촬영의 이상 정도와 환자의 임상 증상이 일치하지 않을 경우에도 우선 비내시경을 포함한 이학적 검사를 토대로 항생제 경구 투여나 정주 등의 약물 치료를 시작하게 되고 임상 증상의 호전이 없을 경우 경험적인 항진균제의 사용과 함께 비부비동 전산화 단층촬영을 시행하여 병변의 정도를 파악하고 수술을 계획하게 된다. 이러한 면역억제 환자의 부비동 단순 촬영의 진단적 유용성에 대한 논란의 여지가 많은데, Choi 등¹⁶⁾은 선별검사로 단순촬영이 침습적 진균성 부비동염을 예견하는데 효과적이라고 하였지만, Shaw 등¹²⁾은 부비동 단순 촬영은 경도의 비부비동 질환을 감지하는데 유용성이 없으며 부비동 전산화 단층 촬영상 이상 소견을 보이는 환자는 화학요법과 수술을 시행하여야 한다고 보고하면서 면역 억제 환자의 진단과정에서 부비동 전산화 단층 촬영과 비내시경 검사의 중요성을 강조하였다. 그리고 Billings 등¹³⁾도 이식술 전 부비동 전산화 단층촬영 소견상 이상 소견을 보였던 환아에서 이식 후 비부비동염의 이환이 많았음을 확인하면서 이식술 전 검사로 부비동 전산화 단층 촬영을 선별 검사의 하나로 시행하여야 한다고 하였다. 즉, 이학적 검사나 부비동 단순 촬영상 이상 소견을 보이지 않더라도 잠재적인 부비동 이상 소견을 가지고 있다면 이식 후 감염에 쉽게 이환될 수 있어 선별 검사로 부비동 전산화 단층 촬영을 시행하여 환자를 관리하는 것이 감염원 예방과 함께 조혈모세포 이식의 성공률을 높이는 열쇠가 될 것이다. 
   Winston 등⁴⁾은 비부비동염의 기왕력이 조혈모세포 이식술의 금기는 아니며 항생제 사용이나 수술 등의 치료로 감염이 회복되었다면 기왕력이 없는 환자와 예후의 차이는 없다고 하였지만, 이식 전에 있었던 비부비동염이 실제 이식 후 감염의 위험 인자로 작용하는가에 대한 논란의 여지가 많았다. 그러나 이번 연구에서는 조혈모세포 이식 전 비부비동염의 이환이 이식 후 비부비동 질환의 이환에 영향을 미치는 것으로 나타났고, 삼출성 중이염 등의 이과적 질환도 역시 이식 전 이환이 이식 후 이환과의 연관성을 보여주어 조혈모세포 이식술 전 이비인후과 영역의 이학적 검사가 중요함을 보여준다.
   이식 전 비부비동염의 이환이 발견되더라도 항생제나 스테로이드제의 장기간 사용은 이식 전 환자가 처한 의학적인 상황의 급박함으로 인해 불가능한 경우가 많다. 또한 이시기에 환자는 혈소판 감소증이나 백혈구 감소증과 같은 수술적 치료의 큰 위험요인을 갖고 있지만 조기에 치료의 방침을 결정하고 항생제 투여 및 수술 등의 예방적인 치료를 함으로써 향후 감염의 이환율이나 사망률을 최소화할 수 있다. 그리고 대부분의 경우 이식술의 시기를 정해 놓고 이비인후과적 선별 검사를 해야하는 상황에서는 이식의 시기를 놓칠 수 있기 때문에 환자가 처한 여러 상황을 고려해야만 한다. 수술적 치료는 항생제 및 항진균제 정주 등의 내과적 처치와 병행하면서 가능한 한 보존적으로 시행하는 것이 바람직하고 비내시경하에서 부비동의 지속적인 적절한 환기와 배액이 가능하도록 고식적인 부비동개구연합부에 대한 수술 이외에 중력에 의한 배액이 가능하도록 하비도개구술을 동시에 시행하는 것도 고려해 볼만하다.¹⁴⁾ 그리고 수술시에는 제거된 점막이나 화농성 분비물에 대한 세균학적 조직학적 검사가 이루어져야 할 것이고 조기에 경험적인 항진균제의 사용이 권장되며 비부비동 세척의 방법도 효과적이다. 그리고 침습적 진균성 감염의 경우 가능한 병변 부위를 수술적으로 제거해주어야 하지만 실제 임상에서는 경험적 항진균제의 적절한 사용과 조혈성 성장 촉진제의 사용 등으로 백혈구 감소증 등이 회복되면서 임상 양상이 현저하게 호전되는 경우를 흔히 볼 수 있어 수술의 시기 결정에 보다 신중을 요하기도 한다. 본 연구에서는 조혈모세포 이식의 경험이 많이 축적됨에 따라 조기에 경험적으로 적절한 항생제 및 항진균제를 사용하여 수술적 치료를 요했던 환자의 수는 많지 않았고 이식 전후의 환자 들이 혈소판 감소증 등으로 인해 수술이 가능한 경우가 드물었던 것도 비내시경 수술을 포함한 수술의 빈도가 적었던 원인으로 생각된다. 그리고 이식 전후의 감염의 연관성을 고려한다면 환자의 조혈모세포 이식술의 진행도 고려해야 되지만 비부비동염의 진단 후 충분한 기간동안 항생제의 사용과 비내시경 수술 등의 치료가 선행되어야 이식 후 잠재적인 상기도 감염의 감염원을 줄여 이식의 성공률을 높힐 수 있을 것이며, 이러한 조혈모세포 이식 대상자들의 임상 자료를 바탕으로 이식 후 사망의 중요한 원인인 감염에 대한 연구를 진행하여 비부비동 감염을 비롯한 이비인후과 영역의 감염성 질환에 대한 평가와 치료의 지침을 확립하는데 도움을 줄 수 있을 것이다.

결     론

   조혈모세포 이식술전의 비부비동염은 이식 후 감염의 위험인자로 작용할 수 있으며 임상 증상없이 잠재적으로 존재하던 감염이 이식 후 보다 전격적인 양상으로 진행하여 사망의 결과를 초래할 수 있어 이식 전 비부비동염 등의 상기도 감염의 파악이 이식의 성공에 중요할 것으로 판단된다. 이를 위해 이식 전 선별 검사의 하나로 임상 증상의 여부와 관계없이 부비동 전산화 촬영을 비롯한 비내시경 검사를 시행하여 환자를 평가해야 하고 환자의 상태가 허락하는 한 보다 적극적으로 예방적인 치료를 시행하여야 술 후 이환률을 줄일 수 있을 것이다. 그리고 이러한 자료를 토대로 각 질환에 대한 감염의 경향을 파악하여 조혈모세포 이식이 필요한 환자에 대한 이비인후과적 관리의 프로토콜을 운용할 수 있을 것이다. 또한 혈액내과, 감염내과, 진단검사학과, 병리과 등의 전문의와 유기적인 협진 체계를 유지하는 것이 이러한 면역억제 환자의 관리에 중요할 것으로 판단된다.

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