교신저자：양윤수, 561-712 전북 전주시 덕진구 금암동 634-18  전북대학교 의과대학 이비인후-두경부외과학교실
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서     론

   갑상선의 결절내석회화 소견은 양성 및 악성의 갑상선 질환에서 모두 관찰이 가능하여 그것의 임상적 중요성은 아직 논란의 여지가 많다.^1)2)3)4) 갑상선의 결절내석회화는 다발성갑상선종에서 가장 흔하게 발견되며, 특히 갑상선종의 유병기간이 오래될수록 석회화의 빈도는 높아진다고 알려져 있다.¹⁾⁵⁾ 단독성의 양성 갑상선 질환에서는 결절내석회화의 빈도가 비교적 낮기 때문에 결절내석회화가 동반된 경우에는 갑상선 암종의 가능성을 높이는 소견으로 이용될 수 있다.⁴⁾ 또한 결절내석회화의 특이한 성상과 암종과의 연관성이 보고 되고 있지만, 이러한 소견은 임상에서 흔히 접할 수 없어 이용하기는 쉽지가 않다.¹⁾⁶⁾⁷⁾ 국내에서도 갑상선 결절내석회화와 암종과의 연관성에 관한 연구는 많지만, 대부분 발생 빈도의 단순 비교연구가 많고, 비교위험도나 연령에 따른 변화에 대한 연구는 아직 없었다. 
   본 연구는 초음파검사에서 발견된 갑상선 결절내석회화 소견의 임상적 의의와 암종 발생에 대한 비교위험도를 알아보기 위해 시도되었다.

대상 및 방법

   2001년 1월부터 2003년 5월까지 본원 이비인후-두경부외과학 교실에서 갑상선 결절로 수술 받은 환자 334명중에서 갑상선 초음파검사를 시행하여 석회화 유무를 확인할 수 있었던 291명의 환자를 대상으로 하였다. 모든 환자는 자세한 병력청취, 신체적 검사, 갑상선기능검사 및 세침흡인검사를 받았다. 수술의 적응은 병력, 신체적 검사 및 세침흡인세포검사의 결과와 초음파 검사상 크기의 증가를 기준으로 삼았으며, 모든 환자에 대해 병변의 제거를 위한 수술이 시행되었다.
   수술 후 시행한 조직병리학적 검사결과 악성은 75예(남성：8, 여성：67)였고, 양성은 216예(남성：43, 여성：173)이었다. 악성군의 평균연령은 49.1세(24~81세)이고, 양성군의 평균연령은 48.3세(14~76세)이었다. 갑상선암종에는 71예의 유두상암, 2예의 여포상암, 그리고 각 1예의 수질암과 미분화암이 포함되었으며, 양성 갑상선 질환에는 77예의 다발성 갑상선종, 65예의 여포상 선종, 59예의 단독성 갑상선종, 그리고 15예의 기타질환이 포함되었다. 
   갑상선의 초음파검사는 방사선과와 내분비내과 전문의가 시행하였고, 고해상력 초음파기계(Sonoline-2 ultrasound scanner, Siemens, Erlangen, Germany)를 이용하여 갑상선 결절의 수(단독성 또는 다발성)와 위치 및 석회화의 유무를 기록했다. 초음파 검사상 석회화의 판정은 후방음영을 가진 고에코 구조(hyperechoic structures)(굵은 석회화)와 후방음영을 보이진 않지만 강한 에코(very bright echo) (미세석회화)를 보이는 두 경우로 하였다.
   통계학적 유의성의 검정은 chi-square test와 Fisher's exact test를 SPSS for windows version 10.0(SPSS inc., Chicago, Ⅲ)으로 실시하였고, p<.05를 통계학적으로 의미 있는 것으로 하였다. 동시에 95% 신뢰구간(95% confidence interval(CI))의 비교위험도(odds ratio)를 산출하였다.⁸⁾
   연령이 석회화의 존재와 연관이 있는 것으로 알려져 있기 때문에 결절내석회화 소견이 있는 군에서 암 발생률에 대한 연령의 영향을 조사하였다.

결     과 

결절내석회화의 빈도(Fig. 1)
   갑상선 초음파를 시행한 291예 중 54예(19%)에서 결절내석회화가 관찰되었다. 결절내석회화를 보인 갑상선암종은 27예(36%)로, 이 중 26예가 유두상암종이었고, 1예가 역형성 암종이었다. 결절내석회화를 보인 양성 결절은 27예로, 이 중 다발성 갑상선종이 16예(20%)로 가장 많았고, 다음으로 여포상 선종이 8예(13%), 단독성 갑상선종이 2예(3%)의 순으로 나타났다.

양성과 악성에서의 결절내석회화(Fig. 2)
   결절내석회화는 갑상선암종 75예 중 27예인 36%, 양성 갑상선질환 216예 중 27예인 13%에서 관찰되었다.

갑상선암종에 따른 결절내석회화
   유두상암종군과 비유두상암종군간의 결절내석회화의 발생률은 각각 71예 중 26예(37%), 4예 중 1예(25%)로 두 군 간의 차이는 통계학적으로 의의가 없었다(p=.854).

결절의 수에 따른 결절내석회화와 암 발생률의 비교
   다발성결절은 151예이었고, 이 중 36예(24%)에서 결절내석회화가 관찰되었으며, 단독성결절은 140예이었고, 이 중 18예(13%)에서 결절내석회화가 관찰되었다. 암 발생률은 다발성결절에서 26%인 39예, 그리고 단독성결절에서 26%인 36예에서 나타났다. 두 군 간의 암 발생률에 대한 통계학적 차이는 없었다(p=.98).

결절내석회화에 따른 암 발생의 비교위험도
   결절내석회화가 관찰된 군과 관찰되지 않은 군 간의 암 발생률은 각각 54예 중 27예(50%), 237예 중 48예(20%)이었고, 통계학적으로 두 군 간의 유의한 차이가 있었으며(p<.001), 암 발생에 대한 결절내석회화의 비교위험도는 3.9(95% CI, 2.1~7.3)로 산출되었다. 결절내석회화가 있는 군에서 단독성결절과 다발성결절에서의 암 발생률은 각각 18예 중 10예(56%), 36예 중 17예(47%)이었고, 통계학적으로 두 군 간의 유의한 차이는 없었다(p=.56).

암종 발생위험도에 대한 결절내석회화와 연령과의 관계(Table 1)
   결절내석회화 소견을 가진 군의 평균연령은 48.3세(27~ 81)이었고, 결절내석회화 소견이 없는 군의 평균연령은 47.1세(14~77)이었다. 40세 미만과 이상 군에서 암을 진단하기 위한 결절내석회화의 민감도, 특이도, 양성예측도, 음성예측도 및 비교위험도를 산출하였다. 결절내석회화의 암 발생에 대한 비교위험도는 40세미만 군과 이상 군에서 각각 4.29(95% CI, 0.88~21.02)와 4.19(95% CI, 2.09~ 8.39)로 산출되었다. 40세미만 군에서 민감도는 낮고, 특이도는 높게 나타났으며, 이는 40세이상 군에 비해 통계학적으로 의의가 있었다(p=.04). 또한 양성예측도는 40세미만 군에서 그리고, 음성예측도는 40세이상 군에서 높게 나타났지만 통계학적인 의의는 없었다.

암종 발생위험도에 대한 결절내석회화와 결절의 다발성과의 관계(Table 2)
   291예 중 140예(48%)에서 단독성결절로 나타났고, 이 중 18예(13%)에서 결절내석회화를 보였으며, 이 가운데 10예(56%)에서 암종이 관찰되었다. 반면에 결절내석회화가 관찰되지 않은 단독성결절에서의 암 발생률은 122예 중 26예(21%)이었다. 두 군 간의 암 발생률은 통계학적으로 유의한 차이가 있었다(p=.002). 결절내석회화의 비교위험도는 단독성결절에서 4.62(95% CI, 1.66~12.87), 다발성결절에서 3.78(95% CI, 1.69~8.44)로 산출되었다(Table 2). 결절내석회화를 보이지 않은 다발성결절에 대한 결절내석회화를 가진 단독성결절의 비교위험도는 5.28(95% CI, 1.87~14.94)로 나타났다.
   단독성결절군과 다발성결절군간의 민감도, 특이도, 양성예측도 및 음성예측도는 통계학적으로 차이가 없었지만, 단독성결절군에서 민감도와 음성예측도가 낮게 나타났고, 특이도와 양성예측도는 높게 나타났다.

고     찰

   갑상선 결절은 대단히 흔한 질환중의 하나로서 성인의 약 2~7%에서 관찰되며, 이 중 악성의 가능성은 10%이내로 보고 되고 있다.⁹⁾ 따라서 갑상선 결절을 치료하는 데에 있어서 양성과 악성의 감별은 불필요한 수술을 피하기 위해서 중요하다.
   초음파 검사는 안정성, 비침습성, 비방사선 및 효율성과 같은 장점이 있어서 갑상선 질환의 이상을 검사하는 방법 중에서 첫 번째로 선택되어지며, 초음파 소견 중 악성 종양을 시사하는 소견은 후방 음영증강을 동반하지 않은 저음영의 결절, 불완전하고 불규칙한 변연부 달무리(halo)를 가진 결절, 불분명한 경계를 가진 결절, 결절내석회화, 단독성 결절, 낭성 성분이 50% 이하인 혼합성 결절, 갑상선 주변 구조의 침범, 경부 림프절 종대로 알려져 있다.⁴⁾¹⁰⁾ 갑상선결절내의 석회화 소견은 초음파검사에서 쉽게 확인할 수 있으며, Koh 등¹¹⁾은 갑상선결절의 수술전 검사의 임상적 의의를 보고하면서 전산화단층촬영보다 초음파 검사가 결절내석회화를 판정하는데 더 우수하다고 하였다. 따라서 본 연구에서는 결절내석회화를 진단하는 데에 있어서 전산화단층촬영의 오차를 없애기 위해 초음파 검사만으로 한정하였다. 
   결절내석회화 소견은 갑상선 결절의 약 10~40% 범위의 다양한 빈도로 발견된다고 보고 되고 있는데,^1)3)4)5)12) 본원의 경우는 87%(334예 중 291예)에서 초음파 검사를 시행하였고, 결절내석회화 소견은 19%(291예 중 54예)에서 관찰되었다. 이는 Choi 등¹²⁾이 보고한 결과보다는 높게, Koh 등¹¹⁾이 보고한 결과보다는 낮게 나타났다.
   갑상선에 칼슘의 침착은 조직의 퇴행성 괴사로 인한 이영양성 석회화가 가장 흔한 원인이 되고, 이외에 부갑상선 기능항진증, 고비타민 D혈증, 종양성 퇴화 등이 원인이 될 수 있다.¹³⁾
   결절내석회화 소견과 암종과의 연관성, 특히 단독성결절과 젊은 환자에서 비교적 높은 연관이 있다고 보고되고 있다.^1)4)12)14) 본 연구에서도 결절내석회화가 있는 군에서 통계학적으로 유의한 높은 암 발생률(50%)이 관찰되었고, 특히 40세미만 군에서 낮은 민감도와 높은 특이도를 보여 결절내석회화 소견이 암 발생과 밀접한 연관이 있는 것으로 생각하였다. 하지만 이전 보고^1)4)14)와는 다르게 단독성결절과 다발성결절에서의 암 발생율은 각각 26%로 통계학적인 차이가 없는 것으로 나타났다.
   결절내석회화는 양성과 악성 질환 모두에서 나타날 수 있어 임상적 중요성은 아직 논란이 많다. 그러나 악성종양에서 결절내석회화의 빈도가 양성질환에 비해 높게 나타난다고 보고 되고 있다.³⁾⁴⁾ 또한, 양성질환인 다발성 갑상선종에서 결절내석회화의 빈도가 높게 나타나고, 특히 유병기간이 길수록 그 빈도는 더욱 증가한다고 보고 되고 있다.¹⁾⁵⁾ Stavros 등¹⁴⁾은 결절내석회화와 갑상선암종의 연관성을 보고하면서 결절내석회화의 빈도는 다발성 갑상선종에서 38%로 가장 높았고, 다음으로 악성질환에서 높다고 하였다. 본 연구에서도 비슷한 결과를 보여 악성질환이 36%로 가장 높은 빈도를 보였고, 그 다음으로 양성 질환인 다발성 갑상선종이 18%의 빈도를 나타냈다. 또한 결절내석회화의 빈도는 악성질환에서 36%로 양성질환의 13%에 비해 통계학적으로 높은 발생 빈도를 보였다. 결절내석회화를 보인 갑상선암종은 1예를 제외하곤 모두 유두상암종이었지만 비유두상암종과의 통계학적인 차이는 없었다. 이러한 결과는 결절내석회화를 가진 군에서의 암 발생에 대한 높은 비교위험도(3.9)를 설명하는 요인이 될 수 있다. 또한 본 연구에서 단독성 갑상선종에서의 낮은 석회화 빈도는 이전의 보고¹⁴⁾와 비슷하였지만 여포상 선종에서의 비교적 높은 빈도는 Choi 등의 결과와 비슷하였다.¹²⁾
   갑상선내 석회화의 성상과 암종과의 연관성을 밝히려는 노력이 있었다. Holtz 등⁶⁾은 갑상선내에 점상의 미세한 석회화가 유두상암종의 특징이라고 보고하였다. 이러한 미세석회화는 현미경상에서 관찰되는 갑상선의 psammoma body로 여겨지며, 갑상선뿐만 아니라 전이성 암종에서도 관찰된다. 이후에 여러 보고^1)7)15)에서 둘 사이의 연관성이 확인되어 현재는 갑상선암종을 시사하는 소견으로 받아들여지고 있다. Hatabu 등¹⁶⁾은 초음파상에서 유두상암종을 강력히 시사하는 소견으로 낭종내의 석회화된 결절을 보고하면서, 8명의 환자에서 100%의 연관성이 있었다고 하였다. 이와는 반대로 결절에 변연부 또는 계란껍질 모양의 석회화가 발견되는 경우 양성갑상선질환을 암시하는 소견으로 인정되고 있다. 그러나 갑상선에서 발견되는 석회화의 대부분은 양성과 악성에서 이영양성 변화로 생기는 거칠고, 밀도가 높은 결절 형이어서, 악성과 양성을 구별하는 데는 이용할 수가 없다.^1)2)3)4) 본 연구에서는 결절내석회화의 유무만을 이용하여 결과분석에 이용하였고, 석회화의 성상이나 결절내부의 양상 및 크기 등은 분석에 포함하지 않았다.
   Mark 등¹⁸⁾은 악성을 시사하는 특이한 성상의 결절내석회화 소견을 확인하는 것은 중요하지만, 임상에서 일상적으로 사용하는 데는 여러 가지의 제한요소가 있다고 하였다. 첫째로, 갑상선석회화의 대부분은 거칠고 밀도가 높은 양상이어서 악성을 시사하는 특이한 성상의 석회화는 아주 드물다. 둘째로, 악성을 시사하는 점상의 미세석회화를 초음파상에서 발견하는 민감도가 상대적으로 낮고, 밀집된 섬유화나 교질을 미세석회화로 판정할 수 있다.¹⁶⁾ 셋째로, 초음파상에서 석회화의 성상을 파악하기가 어렵고,³⁾ 단지 석회화의 유무만이 판정 가능한 경우가 많다는 것이다.
   갑상선의 석회화의 빈도는 연령이 증가함에 따라 발생 빈도가 증가하는 것으로 알려져 있다.¹⁸⁾ Stavros 등¹⁴⁾은 40세 미만에서 결절내석회화의 비교위험도가 더 높게 나타났다고 보고하였다. 본 연구에서는 40세미만 군과 이상의 두 군 간의 민감도와 특이도에서 통계학적으로 의미가 있었고, 양성예측도와 음성예측도는 차이가 없어서 두 군 간의 암 발생에 대한 비교위험도에 차이는 없는 것으로 해석하였다. 따라서 연령에 관계없이 결절내석회화를 가진 환자는 석회화가 없는 환자보다 4배의 암 발생률을 가진 고위험군으로 분류할 수 있다. 이러한 환자는 진료 시에 면밀히 관찰해야 하고, 세침흡인세포검사에서 양성 질환이 나올지라도 위음성의 가능성을 생각하여야 한다.
   단독성결절에서의 석회화 소견이 다발성결절에서보다 더 높은 암종과의 연관성이 보고 되고 있는데,⁴⁾¹⁴⁾ 본 연구에서는 두군 간의 유의한 차이가 없는 것으로 나타났고, 이러한 결과는 Choi 등¹²⁾ 및 Koh 등¹¹⁾의 보고와 같았다. 따라서, 결절내석회화가 초음파상 관찰된 경우 결절의 수에 상관없이 석회화가 없는 군에 비해 4배의 암발생률을 가진 고위험군으로 분류할 수 있다.

결     론

   결론적으로, 최근 3년간 시행한 갑상선의 초음파 검사에서 발견된 결절내석회화 소견은 전체 291예의 19%인 54예에서 관찰되었고, 이러한 소견은 악성질환과 높은 연관이 있었으며, 암 발생에 대한 결절내석회화 소견의 민감도는 40세 이상인 환자에서, 그리고 특이도는 40세 미만인 환자에서 높게 나타났지만 암 발생의 비교위험도에는 차이가 없이 모든 연령에서 4배의 위험성이 있는 것으로 나타났다. 또한, 단독성결절에서의 석회화소견은 다발성결절에 비해서 통계학적으로 의의가 없었지만 악성의 경향을 보였다.
   따라서 갑상선 결절내석회화를 가진 경우 결절의 수와 연령에 관계없이 암 발생의 위험도가 증가하기 때문에 세심한 관찰이 필요할 것으로 생각하였다.

1. Komolafe F. Radiological patterns and significance of thyroid calcification. Clin Radiol 1981;32:571-5.

2. Katz JF, Kane RA, Reyes J, Clarke MP, Hill TC. Thyroid nodules: Sonographic-pathologic correlation. Radiology 1984;151:741-5.

3. Hayashi N, Tamaki N, Yamamoto K, Senda M, Yonekura Y, Misaki T, et al. Real-time ultrasonography of thyroid nodules. Acta Radiol Diagn 1986;27:403-8.

4. Watters DA, Ahuja AT, Evans RM, Chick W, King WW, Metreweli C, et al. Role of ultrasound in the management of thyroid nodules. Am J Surg 1992;164:654-7.

5. Kuma K, Matsuzuka F, Kobayashi A, Hirai K, Morita S, Miyauchi A, et al. Outcome of long standing solitary thyroid nodules. World J Surg 1992;16:583-7.

6. Holtz S, Powers WE. Calcification in papillary carcinoma of the thyroid. Am J Roentgenol 1958;90:997-1000.

7. Margolin FR, Steinbach HL. Soft tissue roentgenography of thyroid nodules. Am J Roentgenol 1968;102:844-52.

8. Armitage P, Berry G. Statistical methods in medical research. 3rd ed. Oxford: Blackwell Scientific Publications;1994.

9. Eisuke K, Shiro N, Hiro Y, Tsukasa M, Akira O, Hitoshi K, et al. Ultrasonographic characteristics of thyroid nodules: Prediction of malignancy. Arch Surg 2001;136:334-7.

10. Solbiato L, Cioffi V, Ballarati E. Ultrasonography of the neck. Radiol Clin North Am 1992;30:941-54.

11. Koh JW, Shin JC, Kim HZ, Park SK. Clinical significance of preoperative studies in diagnosis of thyroid nodule-FNAC, ultrasonography, competed tomography. Korean J Otolaryngol 2000;43:323-8.

12. Choi JO, Lee JY, Chung K, Choi K. Patterns of calcification in thyroid nodules: Significance and malignant potentiality. Korean J Otolaryngol 1997;13:30-4.

13. Kazunari Y, Ryuji N, Toshihiko K, Minoru M, Teruyuki N. Ultrastructure of anaplastic carcinoma (spindle and giant cell type) with large calcification in the thyroid gland. Acta Pathol Jpn 1984;34:585-92.

14. Stavros KK, Chrisoula DS, Apostolos KC, Dionissios AK, John DS, John GH, et al. Relative risk of cancer in sonographically detected thyroid nodules with calcifications. J Clin Ultrasound 2000;28:347-52.

15. Takashima S, Fukuda H, Nomura N, Kishimoto H, Kim T, Kobayashi T. Thyroid nodules: Reevaluation with ultrasound. J Clin Ultrasound 1995;23:179-84.

16. Hatabu H, Kasagi K, Yamamoto K, Iida Y, Misaki T, Hidaka A, et al. Cystic papillary carcinoma of the thyroid gland: A new sonographic sign. Clin Radiol 1991;43:121-4.

17. Khoo ML, Asa SL, Witterick D, Freeman K. Thyroid calcification and its association with thyroid carcinoma. Head Neck 2002;24:651-5.

18. MacMahon HE, Lee HY, Rivelis CF. Birefringent crystals in human thyroid. Acta Endocrinol 1968;58:172-6.