서     론

   비점막은 비강내로 흡입되는 공기속의 해로운 물리적, 화학적, 생물학적 인자로부터 하기도 및 비점막 자체를 보호하도록 설계된 복잡한 구조물이다. 이러한 비점막의 방어 기능과 병태생리적인 변화를 이해하려면 비강내 점막의 조직학적 구조를 알아야한다. 따라서 저자는 비점막을 크게 4개의 구획으로 나누어 설명하는 모식도를 만들어 비질환의 병태생리적인 변화를 잘 표현하고자 하였다(Fig. 1). 모세혈관후세정맥(postcapillary venule)은 비점막 고유판(lamina propria)의 표층에 위치하며 혈장의 혈관외 유출 및 백혈구 누출이 일어나는 부위이다. 따라서 비점막에서 발생하는 여러 가지 염증매개체에 반응하여 내피세포 간격이 벌어지면서 혈장성분을 혈관 밖으로 누출시켜 국소 부종과 수양성 비루를 만드는데 중요한 역할을 하고 있다. 깊은 정맥동(deep venous sinusoid)은 부교감신경과 다른 기전들에 의해 종창과 수축을 한다. 이것이 비주기(nasal cycle)에 따라 비기류(nasal airflow)와 비개존성(nasal patency)을 조절하는 기전이다. 또한 장액점액성 세포들은 라이소자임, 락토페린, 분비형 면역글로블린 A(secretory IgA), hyaluronan, 중성 점액소(neutral mucin)와 같은 항균물질을 분비한다. 점액세포 및 상피 술잔세포(goblet cell)는 산성 점액소를 분비한다. 마지막으로 이러한 방어 기전들은 주로 삼차신경의 감각, 교감 및 부교감 신경계의 동적인 반응에 기반을 두고 있다.
   감각신경은 비점막 미세 환경의 상태를 감지하며 통증을 매개한다. 또한 중추신경계, 국소 부교감신경절, 및 국소 축삭반응 기전과의 연접을 통해 전신적인 부교감 및 교감신경반사, 국소 부교감신경 반응과 축삭반사(axon reflex)를 이끈다. 이러한 통합된 반사들이 상피, 혈관, 선, 평활근의 방어 기능을 조절한다. 저자는 이와 같은 비점막 신경들이 어떻게 기능적으로 활성화되어 사람 비점막의 기능과 염증을 조절하는 지를 재검토해 보고, 이들 비점막 기능의 신경성 조절이 어떻게 변화되어 알레르기 비염, 및 자극성 비염(irritant rhinitis)의 병리와 증상에 원인이 되는 지를 생각해 볼 것이다.

통각수용기 감각신경(Nociceptive Sensory Nerve)

신경지배(Innervation)
   촉각, 기계적 자극 또는 통증성 자극은 삼차신경절로부터 유래하는 감각신경에 의해 감지된다. 안신경(opthalmic nerve)과 상악신경(maxillary nerve)은 삼차신경절(trigeminal ganglion)로부터 각각 나와, 안신경은 신경절후 교감신경과 합쳐져 코섬모체신경(nasociliary nerve)이 되어 전후사골신경(anterior and posterior ethmoidal nerve)으로 비점막에 분지한다. 상악신경은 접형구개신경절(sphenopalatine ganglion)에서 신경절후 교감 및 부교감신경과 함께 비강 후부의 감각신경을 이룬다. 이 신경이 대부분의 구심성 감각신경을 구성하고 있다. 이러한 통각수용기 감각신경들은 상피와 점막하 부위에 광범위하게 분지를 내고 있다.
   중추신경계에서 삼차 통각수용기 신경원은 감각 뿌리(sensory root)를 통해 교뇌(pons)로 들어가 삼차신경 척수로(trigeminal spinal tract)의 미부에서 돌아 하부 수질(lower medulla)에 있는 척수로핵(spinal tract nucleus)의 하부(pars caudalis)에서 끝난다. 하부 사이신경세포(interneuron)는 중앙선을 가로 질러 삼차시상로(trigeminothalamic tract)로 들어가 배후시상핵(ventral posterior thalamic nucleus)의 내측에서 끝난다. 아프고 강한 열적 자극은 시상부위에서 평가된다. 심한 통각수용기 감각 입력정보는 고립로핵(nucleus of the solitary tract)을 통해 조정되는 무호흡과 승압제(pressor) 반응을 포함하는 diving reflex와 비슷한 호흡 변화를 가져올 수 있다.¹⁾

통각(Nociception) 및 축삭반응
   2가지 종류의 신경섬유가 통각수용기 기능(nociceptive function)을 매개한다. Aδ섬유는 처음 시작되는 날카로운 통증을 전달한다. 연이어 전달되는 둔하며, 훨씬 더 긴 통증은 무민말이집 C 섬유(unmyelinated C fiber)에 의해 전달된다. C 섬유는 원시 감각기로 보이는 신경종말을 가지고 있다. 이러한 화학 반응에 민감한 신경세포(chemosensitive neurones) 및 기계-열에 민감한 신경세포들(mechanothermal-sensitive neurones)은 점막 손상 혹은 알레르기 노출 후 비만세포 탈과립에 연이어 분비되는 histamine, bradykinin, serotonin, K⁺ & H⁺와 같은 염증 매개체에 의해 자극될 수 있다.²⁾ 아황산가스(SO2), 오존(O3), 포름알데히드(formaldehyde), 니코틴(nicotine), 담배연기, 고춧가루의 함유물인 capsaicin과 같은 흡입 물질 또한 이들 신경들을 자극할 수 있다. 
   말초 통각수용기 신경종말(nociceptive nerve ending)의 탈분극은 신경 축삭(nerve axon)과 광범위하게 분비된 신경가지를 통해 전달된다. 탈분극이 전달되면 선과 혈관 근처에서 발견되는 신경분비종말로부터 함께 모여 있는 신경펩티드들이 분비된다. CGRP(Calcitonin gene-releated peptide), GRP(gastrin-releasing peptide), tachykinin인 substance P(SP), neurokinin A(NKA)등이 이러한 신경펩티드에 포함된다.²⁾³⁾ 신경분비종말들은 광범위하게 분지된 말초 감각신경을 따라 실위의 구슬처럼 배열되어 있다. 동일하게 배합되어 있는 신경펩티드들은 모든 신경분비종말에서 소포(vesicle)들 속에 싸여져 있다가 하나의 신경세포 중추 및 말초 종말로부터 방출된다.⁴⁾ 감각신경펩티드는 표적세포에 있는 특별한 수용체에 작용하여 점막손상에 대해 "신경성 염증"이라 불리는 국소 염증반응을 시작 및 증폭시킨다. 이러한 축삭반응은 설치류에서 광범위하게 연구되었는데 혈관 투과성과 백혈구 침윤을 유도한다고 생각된다.⁵⁾ 그러나 정상인과 돼지에서는 축삭 반응이 혈관 누출에 거의 영향이 없는 것으로 생각된다.⁶⁾⁷⁾ 따라서 설치류는 사람 기도의 신경성 염증에 대한 좋은 모델은 아닌 것 같다. 사람에서 알레르겐 유발,⁵⁾ 및 고장성 생리식염수 비유발⁸⁾후 3분 이내에 SP와 CGRP가 분비되는 것을 볼 때 신경성 염증이 존재할 것 같다. 고장성 생리식염수 유발은 통증, SP 분비와 선 분비를 일으키나 혈관 투과성 변화 혹은 정맥동 팽창을 일으키지는 않는다.⁸⁾ 이러한 자료는 정상인에서 기도 점막 축삭 반응이 라이소자임, 락토페린, 분비형 면역글로블린 A 와 같은 장액세포 항균효소와 점액세포에서 점액소 분비를 유도한다는 사실을 보여준다. SP는 그것의 결합 부위가 광범위하게 분포되어 있어 이러한 염증 과정에 중추적인 역할을 할 것 같다. CGRP는 장시간 작용하는 중요한 혈관 확장제로 정맥동의 충전에 기여할 수 있다. 

신경펩티드(Neuropeptide)

Tachykinins
   통각수용기 감각신경을 자극하면 CGRP, CRP와 마찬가지로 tachykinin인 SP와 NKA가 방출된다. 3개의 tachykinin 수용체인 neurokinin 1(NK-1), NK-2, NK-3중에서 SP는 NK-1수용체에, NKA는 NK-2 수용체에, NK-B는 NK-3 수용체에 선택적으로 결합한다.

Substance P
   SP 비유발검사가 정상인에서는 최소한의 영향을 가지나, 알레르기 비염 환자에서는 알부민 분비를 유도하여 비기류를 막는 효과를 낸다.⁹⁾ 또한 SP는 시험관내 실험에서 사람의 비점막으로부터 장액, 및 점액선 분비를 유도하는 것으로 밝혀졌다.¹⁰⁾ 알레르겐 유발 검사 후에 알레르기 환자의 비세척액에서 SP 면역반응 물질을 수집할 수 있었는데 이는 SP가 이러한 과정 중에 분비된 것으로 생각된다.¹¹⁾
   SP 비유발이 정상인 보다 치료받지 않은 심한 알레르기 비염 환자에서 훨씬 강한 효과를 가진다. 이것은 신경성 반응에서의 차이가 내제된 점막의 염증정도 때문 일 수 있다는 것을 보여준다. 반복적인 SP투여는 혈관 투과성을 일으켜 비세척액에서 알부민이 풍부한 혈장액의 증가를 가져온다.¹²⁾ 

교감신경

   교감신경은 흉부척수(thoracic spinal cord)로부터 나와 상경신경절(superior cervical ganglion)을 이루며 그곳에서 나온 절후교감신경(postganglionic sympathetic nerve)은 추체 신경(deep petrosal nerve)을 이루는데 이때 부교감신경과 합쳐져 익돌관 신경(vidian nerve)이 되어 익돌관(pterygoid canal)을 지나 접형구개신경절을 거쳐 비강후부에 분포한다. 교감신경은 혈관주위에 많이 분포하며 분비선주위에는 매우 적어 혈관 수축을 일으키나 선분비에는 거의 영향이 없다.
   교감신경은 norepinephrine(NE) 혹은 NE과 neuropeptide Y(NPY)를 포함하는데 이 둘은 강력한 혈관 수축제이다. α₁과 α₂아드레날린 수용체(adrenergic receptor)의 길항제는 정맥동을 수축시켜 생체에서 점막 두께를 효과적으로 감소시키는 일반적인 비점막 수축제이다. β₂ 아드레날린 길항제는 기관지 확장제이다. 또한 NPY는 비폐색 증상과 비기류 저항을 감소시키는데 oxymetazoline보다 훨씬 효과적이다.
   교감신경 섬유들 또한 만성 통증 증후군에서 역할을 한다.¹³⁾ 체성 감각 및 운동 신경들은 같은 신경 다발로 함께 이동한다. 교감신경 내에서 교감 구심성 섬유가 이동을 하나 그들의 세포체는 등쪽 뿌리(dorsal root) 혹은 삼차신경절에 있다. 척수에서 그들이 내측 사이신경세포(interneuron) 집합체를 자극하면 차례로 구심성 교감신경의 외측 각질세포(horn cell)가 자극되며 이들이 원심성 교감 및 체성 전방 각질세포를 자극한다. 이러한 복잡한 신경지배의 혼란이 만성 교감성 통증 증후군을 유발시킨다.

부교감신경

   구심성 삼차신경 사이신경세포, 고립로(solitary tract), 의문핵(nucleus ambiguus)과 7번째 신경의 타액핵(salivary nucleus)이 연관 되어 부교감 반사를 일으킨다. 7번째 신경의 운동섬유들은 접형구개신경절에서 연접한 다음 교감신경과 함께 익돌관을 지나 비점막에 분포한다. 이러한 신경절후 신경세포들은 acethylcholine, vasoactive intestinal peptide(VIP), VIP-like peptide(peptide histidine-methionine：PHM), nitric oxide(NO)를 만드는 nitric oxide synthase(NOS)를 포함한다. VIP가 비 알레르겐 유발 검사 후 3분 내에 분비되는 것을 볼 때 부교감 반사는 알레르겐 유발 후 빠르게 활동한다.¹¹⁾
   부교감 신경은 대개 분비선 주위에 많이 분포한다. 이 신경의 자극은 절후신경 분지로부터 acethylcholine을 분비한다. 이것은 부교감 신경 수용체를 자극하여 비즙 분비를 일으키며 어느 정도 혈관 확장을 일으킨다. 이것은 주로 저항 혈관(resistance vessel)인 소동맥, 세동맥에 분포하므로 익돌신경 절제술을 하여도 일시적으로 비루를 줄이지만 비폐색에는 효과가 없는 이유가 된다.
   통각수용기 신경의 가장 중요한 기능 중의 하나는 가려움 중추를 자극하여 재채기와 같은 전신반사, 및 콜린성 선 분비를 일으키는 부교감 반사를 동원하는 것이다(Fig. 2). 반사성 혈관 확장이 일어나는 것 같으나 기능적으로는 덜 중요하다. 부교감 신경과 연관된 세포의 화학주성은 여전히 논의의 여지가 있다.¹⁴⁾¹⁵⁾
   선의 세포외유출(exocytosis)을 일으키는 콜린성 자극이 호흡기에서 선 분비를 조절하는 가장 중요한 활동적인 영향력이다. Histamine은 이러한 통각수용기-부교감 반사를 활성화시켜 선 분비를 유도하는 것 같다. 이러한 반사가 알레르기 비염에서 ipratropium bromide와 다른 항콜린 길항제를 사용하는 근거를 제공해준다.¹⁶⁾ 연구 결과 M3-muscarinic receptor가 사람 비점막의 5가지 muscarinic receptor중 가장 중요한 것으로 여겨진다.¹⁷⁾¹⁸⁾ 감각신경에 있는 M2-receptor는 억제적 자가수용체(inhibitory autoreceptor)로 작용할 수 있다. Major basic protein과 같은 alkaline eosinophilic proteins와 influenza virus neuramidase는 M2-receptor와 결합하여 그것의 기능을 억제할 수 있다. 이러한 사실이 호산구가 매개하는 신경 기능장애의 한 예가 될 수 있다.

알레르기 비염

   알레르기 비염에서 histamine은 혈관 투과성을 직접 유도할 뿐만 아니라 통각수용기 C 신경에 있는 H1 수용체와 결합한다. Prostaglandins(PGs)과 leukotrienes(LTs)은 histamine과 다른 물질들에 대한 이들 신경들의 민감도를 증가시킨다(Fig. 2). 이러한 통각수용기 신경이 활성화되어 나타내는 가장 중요한 영향은 가려움, 재채기 같은 동원 반사(recruited reflex), allergic salute와 양측 부교감 반사이다. 비콜린성 부교감 반사는 VIP와 NO를 분비시켜 혈관확장을 유도할 수 있다. 단측 알레르겐 유발 후 부교감 반사가 비만 세포로부터 PGD2분비를 일으킬 수 있다.¹⁹⁾
   감각신경 축삭 반응의 중요성은 사람의 기도에서 여전히 논쟁이 되는 주제이다. 감각신경펩티드는 조직 염증을 항진시킬 수 있다. SP는 피부 내피세포 접착분자(adhesion molecule)인 E-selectin과 V-CAM을 상향 조정한다. 접착분자가 상향 조정되면 순환하던 백혈구가 모세혈관후세정맥에 유착된다. 화학주성 인자들이 추가적으로 있을 경우 이들 백혈구들은 조직 내로 교통되는데 이것이 후기 반응 생성에 중요한 사건이다. 
   시험관내 실험에서 사람 비점막에 SP를 투여하면 cytokine 발현이 증가된다. 알레르기가 없는 조직에서 SP는 IL-1과 IL-6 mRNA생성을 증가시키는 반면,²⁰⁾ 알레르기 비염 조직에서는 IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, TNFα, γ-interferon mRNA를 증가시킨다 이것은 SP가 생체 내에서 알레르기 반응 동안 분비될 때 알레르기 환자는 SP에 더 많은 반응을 한다는 것을 보여준다. 
   비과민성은 염증이 있는 점막 표면의 특징이다. 비과민성은 histamine, bradykinin, 고장성 생리 식염수, 찬 공기, 및 건조한 공기 등과 같은 비특이적 자극에 대해 점막 반응이 증가되어 있는 것을 말한다.²¹⁾ 알레르기 비염 환자에서 endothelin-1, bradykinin, histamine으로 자극될 때 선 분비가 증가된다. Methacholine은 정상인과 아토피 환자에서 선분비를 유도하나, 본질적으로 정상인에 비해 알레르기 비염 환자에서 2배 많은 점액이 분비된다.²²⁾ 이러한 영향은 점액 분비 능력이 증가된 상태에 있는 선비대(glandular hypertrophy) 때문이거나 혹은 콜린성 자극에 대한 분비 세포의 민감도가 증가되어 있기 때문이다. 부교감 반사가 생기면서 통각수용기 신경이 자극되는 것이 제안된 기전이다. VIP는 부교감 반사에 관여하는 추가적인 선 분비제로 제시되고 있다. 선 과분비와는 대조적으로 histamine에 의해 유도된 혈관 투과성과 삼출 비과민성(exudative hyperresponsiveness)은 통각수용기 신경 축삭 반응과는 연관이 없는 것 같다. 통각수용기 신경 반응과 신경성 염증은 nerve growth factor(NGF)와 IL-11과 같은 향신경 싸이토카인(neurotrophic cytokine)에 의해 상향 조절될 수 있다. Neurotropin인 NGF는 신경 형성성(neural plasticity)과 C섬유 활동을 상향 조절하는 데 원인이 될 수 있다. NGF는 신경 표현형(phenotype)을 바꿈으로써 신경펩티드 발현과 신경 성장을 촉진시킨다.²³⁾ NGF는 알레르기 비염 환자의 비즙에서 발견될 수 있다.

혈관운동성 비염(Vasomotor Rhinitis：VMR)

   혈관운동성 비염이란 용어는 어떠한 혈관성 변화도 없기 때문에 틀린 용어이며, 자극 비염(irritant rhinitis)이란 말이 더 적절한 단어이다. 그러나 혈관운동성 비염이라는 용어가 계속 사용되고 있다.
   비루가 주된 증상인 "Wet" 혈관운동성 비염의 특징은 methacholine, nicotine, capsaicin과 같은 분비촉진제와 비특이적 자극〔예, 자극제, 밝은 햇빛, 신 음식(gustatory rhinitis)〕에 반응하여 비충혈과 분비물이 증가되는 것이다.²⁴⁾²⁵⁾ 항콜린 약물이 분비를 멈추게 한다.²⁴⁾ 이러한 형태의 비과민성은 irritant 자극에 감각신경의 민감도가 증가되어 있으며, 선 반응이 증가된 채 부교감 반사궁이 항진되어 있다는 것을 나타낸다.
   비충혈과 재채기가 주된 증상인 "Dry" 혈관운동성비염 환자들은 무해한 자극(악취)에 감각신경 민감도가 증가되어 있다. 그들이 호소하는 것은 결국 통각과민(hyperalgesia) 혹은 증가된 통증과 불편함으로 나타나는 무해자극통증(allodynia)이다. 국소용 코 capsaicin이 이러한 환자들에서 유익했다.²⁶⁾ 이러한 자료는 증가된 통각수용기 신경 기능이 증가되었음을 의미한다.

부비동염

   부비동염에서 신경 기전의 역할은 논쟁의 대상이 된다. 상악동에 투여된 histamine은 굴비 반사(sino-nasal reflex) 혹은 부교감 반사를 자극할 수 없다. 이것은 감각신경이 활성화 되지 않았음을 의미한다.²⁷⁾ 사람에서 capsaicin 자극은 정상인에서 SP, CGRP 및 NKA 분비를 일으킨다. 급성 알레르기 비염 환자에서는 이들 신경펩티드가 훨씬 고농도로 분비되나, 비용 환자에서는 어떠한 신경펩티드 분비도 없었다.²⁸⁾ 이것은 비용이 신경을 가지고 있지 않으므로 놀라운 일은 아니다.
   압통(통각과민)은 급성 부비동염의 주된 진단적 징후이다. 피부 혹은 골막의 가벼운 촉진(touch)은 커다란 직경의 말이집 Aβ 신경 섬유(myelinated Aβ nerve fiber)를 활성화시킨다. 굴염(sinus inflammation)이 있는 동안 뒷뿔(dorsal horn)에 있는 신경 종말과 사이 신경 세포는 민감해지며 가벼운 촉진에 대한 감각은 통증 징후로 대체된다. 압통이 사람의 상악 부위에 작용될 때 통증 내성(pain tolerance)은 정상인>급성 부비동염 환자>만성 피로 증후군 환자 순으로 정해진다.²⁹⁾

결     론

   감각, 부교감 및 교감신경이 비점막 항상성 유지와 병적 상황에서 핵심적인 역할을 한다. 그러나 이러한 신경 기전들이 단독으로 작용하는 것이 아니라, 염증세포와 그들이 분비한 매개체에 영향을 주고, 또한 이들로부터 영향을 받는다. 이러한 신경-면역학적 기전에 근간을 두고 비점막 질환 치료를 생각해 볼 때, 현재까지는 신경전달물질에 근간을 둔 알파 아드레날린, 및 항콜린성 약제와 같은 약물들이 성공한 투약 중의 하나였다. 그러나 앞으로는 Tachykinin 길항제와 같은 신경펩티드 유사물질로 행한 연구들이 비점막 질환에 있어서 이들 신경들과 이들의 신경전달물질의 역할에 대한 더 많은 정보를 밝혀줄 것이다. 따라서 독특한 항염증 약제 이외에도 M3-specific 항콜린 약제, NPY 길항제, tachykinin 길항제와 같은 약물에 의한 치료가 가능할 것이다. 

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