교신저자：전상준, 330-716 충남 천안시 안서동 산16-5  단국대학교 의과대학 단국대학교병원 이비인후과학교실
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서     론

   아미노글리코사이드계 항생제인 젠타마이신의 이독성 기전은 철과 결합(chelate)하여 산화성(oxidative property)을 갖는 복합체를 형성하며,¹⁾²⁾ 이렇게 생긴 활성복합체는 유리기의 생성을 촉진하는 것과, 아미노글리코사이드가 글루타메이트에 의해 작용되는 N-methyl D-aspartate (NMDA) 수용체에 작용하여 세포내 칼슘 유입을 조장하여 세포의 퇴행성 변화를 유발하는 것 들이 알려져 있다.³⁾⁴⁾ 이제까지 아미노글리코사이드계 항생제의 이독성을 예방하기 위하여 여러가지 방법이 시도되었으며, 특히 최근 세포내 철을 제거하는 deferoxamine(DFO)의 투여와,⁵⁾ NMDA 수용체에 경쟁적으로 결합하는 MK-801(dizocilpine) 등의 임상적 사용 가능성이 시험되고 있다.⁴⁾ 
   임상적으로 사용되는 이석기관의 기능저하를 측정하는 검사법은 거의 알려져 있지 않으며 일부에서 subjective visual vertical(SVV)이나,⁶⁾ ocular torsion, ocular tilt reaction(OTR)을 측정하여 이석기관의 기능변화를 추측하였으며,⁷⁾⁸⁾ 단순히 직선이동(linear translation)을 시켜 측정하는 방법,⁷⁾ 회전하는 원판 위에 중심에서 벗어난 곳에 개체를 고정하고 원판을 회전시키는 방법(eccentric head rotation),⁹⁾ 머리를 전후좌우로 기울여서 이때 나타나는 안구의 보상적 회전(counterrolling)을 측정하는 방법¹⁰⁾ 등이 시도되었다.
   1965년 Guedry는 일정한 속도로 수평의 선을 축으로 하는 2도/초 이하의 회전(일명 barbecue spit 회전)을 시켜 지속적인 안진을 관찰하였다.¹¹⁾ 이때 보이는 안진은 수평성이며 느린성분이 회전의 반대방향으로 향하는 것이 특징이다.¹²⁾ 수직축 이탈(off-vertical axis)시 회전은 직선가속(중력)에 의한 이석기관에의 자극을 동반하는데, 회전에 따라 기울어진 방향이 계속 변화하게 되므로 회전 주기에 일치하여 이석기관이 자극되고 이에 의한 지속적인 수평 안구운동이 유발된다. 이러한 현상을 bias라 하며 이는 선가속벡터의 방향 변화를 중추에서 처리하여 각회전의 신호로 나타내는 것으로 해석한다.¹³⁾¹⁴⁾ 이 bias의 느린 성분은 일정하지 않고 정현파모양으로 변하는데 이를 modulation이라 하며, 회전시 앞서는 귀가 하늘을 향할 때 최대의 속도를 나타낸다. 이런 느린 성분 modulation은 중력 벡터와 반대로 향하기 때문에 이를 측면가속(lateral acceleration)에 대한 보상적인 안구운동으로 해석한다. 고속회전에서는 bias는 없어지고 modulation만 나타나며, 실제 검사에서는 피검자가 편안하게 느끼는 수직축에서 30도 기울인 수직축 이탈 회전이 많이 사용된다.¹⁵⁾¹⁶⁾
   본 논문의 목적은 아미노글리코사이드계 항생제인 젠타마이신으로 전정이독성을 유발하고 이를 예방하는 여러 약제를 투여함에 따라 나타나는 일측성 및 양측성 전정이독성의 특징을 수직축 이탈 회전검사를 통하여 확인하고자 하는데 있다.

재료 및 방법

   실험동물은 이과적 문제가 없고 Preyer 반사를 보이는 900~1000 gm의 토끼를 사용하였다.

회전 자극기 시스템
   시스템의 구성은 전기안진 기록용 앰프, 환자를 회전 자극할 수 있는 회전의자 시스템, 회전의자를 정현파 회전 제어를 위한 서보 구동장치, 서보 구동 장치를 제어하고 안구신호를 기록, 분석하기 위한 컴퓨터 시스템으로 구성된다. 
   회전자극은 두 가지로 구성되며 첫째, 수직축(earth vertical axis) 회전자극인 sinusoidal harmonic acceleration (SHA)을 가하여 이득을 측정하였다. 회전주파수는 중간 주파수인 0.16 Hz로, 머리의 중심을 회전축과 일치시키고 회전판은 전방으로 25도 기울여 동물의 수평반규관이 회전면과 일치하도록 하였다. 회전 최고속도는 60도/초이고 3주파 이상 회전한 값의 평균을 구하였다. 둘째, 수직축 이탈 회전자극으로 동물 회전자극기의 축을 수직에서 30도 기울인 후 60도/초의 일정한 속도로 우측으로 돌렸다. 회전 초기에는 수평반고리관의 영향으로 강한 안진이 유발되며 이는 점차적으로 지수적으로 감소하여 일정한 정도로 반복된다. 대개 60초 이후에는 반고리관의 반응이 없어지므로 이 때 보이는 느린 성분 속도의 bias와 modulation을 측정하였다.
   Bias의 측정은 지속되는 안진의 느린 성분의 평균값으로 구하고, modulation은 회전의 주기에 따라 반복되는 안진 속도 변화의 최고값에서 최저값을 뺀 값이다. 우측으로의 회전에서는 좌측으로 향하는 느린 성분의 속도가 점차 감소하지만 없어지지 않고 계속되는데 이 속도의 평균값(좌측으로 향하므로 음수값)이 우측의 기능을 대표하는 bias이다. 좌측으로의 회전에서는 우측으로의 느린 성분이 나타나고 이의 평균값(우측으로 향하므로 양수값)은 우측의 기능을 대표한다.

Osmotic pump 부착
   Alzet osmotic minipump(Model 2002, Alza Corporation, Palo Alto, California)에 내경 0.9 mm, 외경 1.3 mm의 폴리에틸렌관을 짧게 연결하고 여기에 내경 0.5 mm, 외경 0.9 mm의 폴리에틸렌관을 충분히 길게 연결하였다. 관의 길이는 관내부의 용량이 12 ul가 되도록 맞춰서 시간당 0.5 ul가 주입되는 펌프에 의해 24시간 동안 주입되도록 하였다. 펌프를 동물에 부착하기 전에 주입될 약제를 채우고 37°C, 0.9% 식염수에 4시간 동안 넣어두어 펌프가 부착된 후 바로 작동하게 하였다. Osmotic minipump의 토끼 정원창 부착은 ketamine 50 mg/kg와 xylazine 9 mg/kg로 근주하여 마취하고 이개 후방을 절개하여 외이도 시작부위 후하방 0.5 cm에 bulla를 연 후, 두개골에 만든 구멍의 직경을 관의 직경과 일치하게 하여 빠지지 않게 고정하여 관 끝을 정원창와에 삽입하며 정원창 막을 다치지 않도록 주의한다. 토끼의 등쪽에 펌프를 넣을 피하층 터널을 만든 후 관을 펌프에 부착한 후 펌프를 피하층 터널 안에 넣고 피부 절개부위를 봉합하였다.

실험군 구성
   실험 구성에서 이독성 실험군은 5마리의 토끼에 젠타마이신 100 mg/kg/day를 14일간 복강 내로 주사하며 2일마다 15일째까지 수직축과 수직축 이탈 회전검사를 실시하였다. 이독성 예방 약제 투여군은 5마리의 토끼에 MK-801 0.1 mg/kg/day을 4일 전부터 복강내 투여를 시작하여 젠타마이신을 14일간 투여하며 종료 시까지 매일 투여하였다. 다른 5마리는 젠타마이신을 투여하며 DFO 50 mg/kg를 하루 2회, 4일 전부터 시작하여 젠타마이신 투여 후 14일간 복강 내에 주사하였다. 다른 5마리는 젠타마이신을 복강 내 투여하며 좌측 귀에 GDNF를 phosphate buffered saline(PBS)로 1 mg/ml의 고농도가 되도록 한 후 osmotic minipump를 이용하여 14일간 투여하였으며, BDNF는 같은 방법으로 0.5 mg/ml 농도로 투여하였다. 이 실험군들 모두 2일 간격으로 15일째까지 회전 검사를 실시하였다. 

전정기관의 전자현미경 검사
   실험 종료 후, 즉 15일째 회전검사 후 동물을 마취시켜 내이를 떼어낸 다음 와우와 반규관, 이석기관의 형태학적 변화를 관찰하였다. 2% paraformaldehyde와 25% glutaraldehyde의 혼합액을 사용하여 심장 내 관류를 시행한 후 실험동물을 단두하여 내이를 채취하였다. 생체의 관류는 와우의 고실계에 낸 구멍을 통하여 시키고 섭씨 4도에서 하루 동안 액침시켰다. 탈회는 0.5 M EDTA 용액에서 5일간 시행하였다. 이후 0.1 M PBS로 고실계에 낸 구멍을 통하여 씻어내는 과정을 3회 반복하고 1.5% OsO4로 후고정하였다.
   광학현미경하에서 내이의 골피막을 제거하고 에탄올 용액 50%, 70%, 85%, 95%, 100%로 단계적으로 탈수하여 페드리(pedri)로 건조한 후 13 nm 플라티늄으로 도포된 sputter에 위치시켜 주사전자현미경(Hitachi S-500, Tokyo)을 이용하여 관찰하고 Polaroid 필름으로 촬영하였다.

통계 처리
   젠타마이신 투여군과 MK-801 및 DFO 복강 투여군, neurotrophic factor osmotic pump 투여군 사이에서 수직축 회전 검사의 이득, 수직축 이탈 회전 검사의 bias, modulation의 차이를 검정하기 위하여 Oneway-ANOVA (SPSS version 9.0)를 사용하였다. 또한 젠타마이신 투여군과 각 예방약제 투여군 사이의 개별적 차이는 Tukey-Duncan 검정을 통해 확인하였다(p=0.05).

결     과

   토끼에 젠타마이신을 복강 내 14일간 주사 후 SHA 회전검사에서 이득 값이 투여 횟수에 비례하여 감소하는 소견을 보였으며, 초기 이득을 1로 환산했을 때 15일째 0.61 까지 감소하는 소견을 보였다. 예방 약제 복강 투여군인 MK-801, DFO 투여군의 이득 값은 각각 0.93, 1.08로 초기 값과 거의 변화가 없는 결과를 보였다. Neurotrophic factor osmotic pump 투여군은 BDNF 0.82, GDNF 0.81로 초기 값에 비해 약간 저하되었지만 젠타마이신 투여군 보다는 큰 값을 보였다(p<0.05).
   GDNF, BDNF osmotic pump 투여군은 각각 0.81, 0.82로 젠타마이신 투여군과 예방약제 복강 투여군 중간 정도의 이득 값을 보였다. 15일째 측정한 이득 값들은 젠타마이신 투여군, 예방 약제 복강 투여군, 예방 약제 osmotic pump 투여군 간에 통계적으로 의미 있는 차이를 보였다(p<0.05)(Fig. 1).
   30도 수직축 이탈 회전검사의 경우 시계방향 회전에서는 젠타마이신 투여군은 투여 횟수에 따라 bias가 점차 감소하는 소견을 보여 투여 15일째 0.60으로 저하하였다. 이독성 예방 약제 복강 투여군은, MK-801, DFO의 bias 값이 각각 0.91, 0.94로 초기의 bias 값을 계속 유지하였다(p<0.05). 
   Neurotrophic factor osmotic pump 투여군의 시계방향 bias 결과는 BDNF, GDNF가 각각 0.70, 0.62로 젠타마이신 투여군과 비슷한 정도로 bias 값이 감소하였다. 12일 이후 bias 값은 젠타마이신 투여군과 예방 약제 복강 투여군 사이에 의미 있는 차이를 보였으며(p<0.05), 젠타마이신 투여군과 neurotrophic factor osmotic pump 투여군은 차이를 보이지 않았다(p>0.05)(Fig. 2). 
   30도 수직축 이탈 반시계방향 회전의 경우 젠타마이신 투여군은 투여 횟수에 따라 bias가 점차 감소하는 소견을 보였으며 투여 15일째 0.63까지 저하하였다.
   이독성 예방 약제 투여군은 복강 투여군인 MK-801, DFO의 반시계방향 bias 값이 각각 0.84, 0.97로 초기 값을 유지하였으며, osmotic pump 투여군인 BDNF, GDNF는 각각 1.07, 1.00로 투여 횟수에 관계없이 초기의 bias 값을 계속 유지하였다. 15일째 측정치는 젠타마이신 투여군과 예방 약제 투여군 사이에 의미 있는 차이를 보였다(p<0.05)(Fig. 3). 
   30도 수직축 이탈 시계방향 회전검사에서 15일째 modulation 값은 젠타마이신 투여군이 0.87, 이독성 예방약제 복강 투여군인 MK-801, DFO은 각각 0.93, 1.21이었으며, osmotic pump 투여군인 BDNF, GDNF는 각각 1.25, 0.91로 이독성 예방 약제 투여군 모두 약제 투여 횟수에 따른 modulation의 변화를 보이지 않았다(p>0.05)(Fig. 4). 
   30도 수직축 이탈 반시계방향 회전검사 또한 젠타마이신 투여군과 이독성 예방 약제 투여군 모두 약제 투여 횟수에 따른 modulation의 변화를 보이지 않았다(p>0.05)(Fig. 5).
   전정이독성의 생리적 변화를 뒷받침하는 근거를 구하고자 주사전자현미경 검사를 시행하였다. 실험 종료 직후 난형낭의 유모세포의 형태를 관찰한 결과, 젠타마이신 주입 토끼 난형낭의 유모세포는 정상 토끼에 비해 부동모가 일부 탈락된 소견을 보였다. 부동모의 수는 감소하였지만 남아 있는 부동모들은 비교적 정상적인 모양을 가지고 있었다. 젠타마이신과 예방약제를 투여한 군에서는 부동모의 탈락이 거의 없는 비교적 정상에 가까운 소견을 보였다(Figs. 6 and 7).

고     찰

   토끼 복강에 이독성 약제인 젠타마이신을 지속적으로 주사할 때 이득이 0.61로 감소하는 소견은 수평반고리관의 기능이 61%까지 감소했음을 의미하며 지속적으로 약물을 투여했을 경우 이득이 0까지 떨어져 수평반고리관 기능의 완전 소실을 예측할 수 있는 소견이다.
   젠타마이신에 의한 이석기관의 기능 변화는 수직축 이탈 회전검사에서 bias 값의 변화를 통해 확인할 수 있었다. 젠타마이신 투여 전에 비해 투여 15일째 bias 값이 시계방향 0.60, 반시계방향 0.63까지 저하한 소견은 젠타마이신에 의해 이석기관의 기능이 수평반고리관의 기능 변화와 비슷한 정도로 저하되었음을 의미한다. 그러나 수직축 회전검사에서의 이득, 즉 수평반고리관의 기능이 비교적 초기, 즉 4~8일 정도부터 감소하는 소견을 보인 것에 비해 수직축 이탈 회전검사의 bias 값은 10~12일 정도 이후에야 뚜렷이 감소하는 경향을 보였다. 이는 이석기관의 평형반이 반고리관의 팽대부릉에 비해 이독성의 초기에는 저항성을 보이지만 어느 정도 이상 이독성이 진행되는 경우 결국 서로 비슷한 정도로 기능이 소실되는 것을 추정할 수 있는 소견이다.
   수직축 이탈 회전 검사에서 젠타마이신 투여 15일째 modulation 값은 시계, 반시계방향 모두에서 통계적으로 의미 있는 변화를 보이지 않은 결과는 이석기관의 기능적인 변화를 bias가 예민하게 반영하는데 반해 modulation의 경우 변화의 지표로 사용하기 어렵다는 사실을 의미한다.
   이독성 예방 약제의 복강 내 투여군, 즉 MK-801, DFO 은 젠타마이신 투여 수일 전부터 투여되었을 경우 효과적으로 젠타마이신에 의한 전정이독성을 예방하는 것으로 나타났다. 수직축 회전검사의 이득은 각각 0.93, 1.08로 이독성 군이 0.61로 떨어진 것에 비해 지속적으로 초기 이득값을 유지했다. Neurotrophic factor osmotic pump 투여군의 이득은 초기 값에 비해 약간 저하되었지만 젠타마이신 투여군 보다는 큰 값을 보였다(p<0.05). 이는 예방 약제가 한쪽 귀로 투여됨에 의해 일측에만 이독성 예방 효과를 보인 것을 반영하는 결과로 해석된다. 일측의 기능 변화를 보는 데에는 비대칭 등을 확인하는 것이 좋지만 회전검사 분석 소프트웨어의 대칭 측정의 부정확성으로 확인할 수 없었다. 예방약제 중 DFO 투여군의 이득은 초기값에 비해 추적 검사에서 계속 큰 값을 보였는데 이는 예방약제를 통해 전정안반사 이득이 증가함을 나타내는 소견으로 볼 수는 없으며 초기 이득의 측정값이 부정확했을 가능성을 추측할 수 있는 소견이다. 
   MK-801, DFO를 젠타마이신과 함께 투여하며 시행한 수직축 이탈 회전검사의 bias는 시계방향에서 이독성군에 비해 통계적으로 의미 있게 초기 값을 유지하는 결과를 보였고(p<0.05), 반시계방향 경우도 이독성군에 비해 뚜렷이 초기 값을 유지했다(p<0.05). 이는 복강 내 투여된 예방 약제가 양측 귀의 전정이독성, 특히 이석기관의 이독성을 효과적으로 예방하였음을 의미한다.
   젠타마이신을 복강 내 투여하며 좌측 귀에 osmotic pump를 통하여 neurotrophic factor를 투여한 군에서의 수직축 이탈 회전검사 bias 결과는 시계방향에서 복강 내 예방약제 투여군에 비해 감소되었고, 반시계방향에서 초기 값을 잘 유지하는 소견을 보였다. 이는 osmotic pump를 통해 neurotrophic factor가 투여된 귀는 이석기관 기능이 잘 보존되고 있는 반면에 반대쪽은 이독성 약제에 의해 기능이 저하되었음을 의미한다.
   Neurotrophic factor를 osmotic pump를 통해 좌측 귀에 투여한 군은 결과적으로 복강으로 투여된 젠타마이신에 의해 우측 귀의 전정기능이 저하된 상태로 반시계방향에 비해 시계방향 수직축 이탈 회전자극에서 작은 값을 보였다. 이러한 현상은 Furman 등이 일측 내이의 기능이 떨어진 환자에서 회전방향이 환측을 향할 때 bias가 감소하거나 방향이 정상과 반대이고, modulation은 변화가 없었던 결과와 일치하는 소견이다.¹⁷⁾
   약제를 내이에 국소적으로 투여하는 방법은 실험에 따라 여러 가지 방법이 시도되었다. 물론 정원창이나 난원창에 약제를 머금은 gelfoam 조각이나 disc 등을 부착시켜 내이로 확산시키는 방법이 손쉽게 시도될 수 있지만 약제의 용량을 조절할 수 없고 수일 이상 지속적으로 약제를 투여할 수 없다는 것이 단점으로 지적된다.
   Osmotic pump는 1970년대부터 여러 가지 약제의 전달도구로 사용되었지만 내이에 약제를 투여하는데 처음 사용된 것은 1993년 Brown 등에 의해서다.¹⁸⁾ 이 방법은 매우 미세한 조작이 필요하며 외림프계를 외부로 노출시킴에 의한 영향, 동물에 따라 난이도가 다양한 점 등이 있으며, 최근 Michigan 그룹에서는 이러한 문제점을 보완하여 osmotic pump의 카뉼라를 정원창와에 위치하여 외림프로 약제를 투여하는 방법을 시도하였고 일정한 분자량 이하의 약제는 투여된 용량에 비례하여 외림프 농도가 분포함을 보고하였다.¹⁹⁾ 본 논문에서도 이러한 방법을 이용하여 실험을 진행하여 약제의 일정량이 내이로 흡수되었다는 사실을 간접적으로 확인할 수 있었다.
   내이 및 청각경로의 신경전달물질은 주로 glutamate가 관여하며 아미노글리코사이드는 감각세포의 N-methyl D-aspartate(NMDA) 수용체에 결합하여 흥분독성(excitotoxicity)을 유발하는 것으로 알려졌다.²⁰⁾ NMDA 수용체의 길항제인 MK-801은 아미노글리코사이드의 이독성을 예방할 수 있는 약제로 주목받았으며,³⁾⁴⁾ 본 논문에서도 MK-801의 전처치를 통하여 젠타마이신의 이독성을 효과적으로 예방할 수 있는것을 확인하였다. 
   Neurotrophic factor가 약물의 이독성을 감소시키는지 여부에 대하여는 아직 증거가 충분하지 않다. 기니픽에서 ciliary neurotrophic factor가 젠타마이신에 의해 유발된 이독성에 대해 길항작용을 하는 것이 알려져 있는데, GDNF가 아미노글리코사이드의 이독성을 방지할 수 있다는 것이 이미 알려져 있으며,¹⁹⁾ 본 실험에서도 BDNF, GDNF가 전정 이독성에 예방적 효과가 있음을 확인하였다. 
   전정이독성을 형태학적으로 평가하는 방법은 이석기관의 이석의 변화를 보는 경우도 있지만, 일반적으로 유모세포, 특히 섬모의 변화를 주로 측정한다.²⁰⁾ 본 논문에서도 난형낭과 수평반규관의 변화를 직접 비교하기 위해 유모세포의 변화를 관찰했으며, 그 결과 이독성을 유발한 군과 예방한 군 사이에 부동모의 수와 모양 등이 이독성군에서는 뚜렷한 변화를 보인 반면 예방군에서는 정상군과 유사한 소견을 보여 기능적인 변화와 일치하는 형태학적 변화를 확인할 수 있었다.

결     론

   토끼에 젠타마이신으로 전정이독성을 유발 시킨 후, 이를 예방하는 DFO, MK-801, BDNF, GDNF 등의 약제를 투여함에 따라 나타나는 일측성 및 양측성 전정이독성의 특징을 수직축 및 수직축 이탈 회전검사를 통하여 확인하였다. 이석기관의 기능을 나타내는 수직축 이탈 회전검사에서 젠타마이신은 누적용량에 비례하는 bias의 감소를 유발하였으며 이는 수직축 회전검사를 통해 확인한 이득의 변화와 비슷한 소견을 보였다. 일측성 전정이독성에서는 회전방향에 따른 차이를 보여 수직축 이탈 회전검사로 이석기관의 측별 기능변화를 구별할 수 있음을 알 수 있었다. Modulation은 이독성에 따른 변화를 보이지 않아 이석기관의 기능 변화를 나타내는 자료로 사용될 수 없음을 확인하였다.

1. Priuska EM, Schacht J. Formation of free radicals by gentamicin and iron and evidence for an iron/gentamicin complex. Biochem Pharmacol 1995;50:1749-52.

2. Sinswat P, Wu WJ, Sha SH, Schacht J. Protection from ototoxicity of intraperitoneal gentamicin in guinea pig. Kidney Int 2000;58:2525-32.

3. Segal JA, Skolnick P. Polyamine-like actions of aminoglycoside and aminoglycoside derivatives at NMDA receptors. Eur J Pharmacol 1998;24:311-17.

4. Basile AS, Brichta AM, Harris BD, Morse D, Coling D, Skolnick P. Dizocilpine attenuates streptomycin-induced vestibulotoxicity in rats. Neurosci Lett 1999;16:71-4.

5. Song BB, Sha SH, Schacht J. Iron chelators protect from aminoglycoside-induced cochleo- and vestibulo-toxicity. Free Radic Biol Med 1998;25:189-95.

6. Dai MJ, Curthoys IS, Halmagyi GM. Linear acceleration perception in the roll plane before and after unilateral vestibular neurectomy. Exp Brain Res 1989;77:315-28.

7. Bronstein AM, Gresty MA. Short latency eye movement responses to transient linear head acceleration: A specific function of the otolithocular reflex. Exp Brain Res 1988;71:406-10.

8. Wolfe GI, Taylor CL, Flamm ES, Gray LG, Raps EC, Galetta SL. Ocular tilt reaction resulting from vestibuloacoustic nerve surgery. Neurosurgery 1993;32:417-20.

9. Barratt H, Bronstein AM, Gresty MA. Testing the vestibular-ocular reflexes: abnormalities of the otolith contribution in patients with neuro-otological disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1987;50:1029-935.

10. Diamond SG, Markham CH, Simpson NE, Curthoys IS. Binocular counterrolling in humans during dynamic rotation. Acta Otolaryngol (Stockh) 1979;87:490-8.

11. Guedry FE. Orientation of the rotation axis relative to gravity: its influence on nystagmus and the sense of rotation. Acta Otolaryngol 1965;60:30-48.

12. Stockwell CW, Turnipseed GT, Guedry FE. Nystagmus responses during rotation about a tilted axis. Naval Aerospace Medical Research Laboratory;1971. p.1129-31.

13. Hain TC. A model of the nystagmus induced by off vertical axis rotation. Biol Cybern 1986;54:337-50.

14. Angelaki DE, Bush GA, Perachio AA. A model for the characterization of the spatial properties in vestibular neurons. Biol Cybern 1992;66:231-40.

15. Furman JM, Schor RH, Schumann TL. Off-vertical axis rotation: a test of the otolith-ocular reflex. Ann Otol Rhinol Laryngol 1992b;101:643-50.

16. Kushiro K, Dai M, Kunin M, Yakushin SB, Cohen B, Raphan T. Compensatory and orienting eye movements induced by off-vertical axis rotation(OVAR) in monkeys. J Neurophysiol 2002;88:2445-62.

17. Furman JM, Schor RH, Kamerer DB. Off-vertical axis rotational responses in patients with unilateral peripheral vestibular lesions. Ann Otol Rhinol Laryngol 1992a;102:137-43.

18. Brown JN, Miller JM, Altschuler RA, Nuttall AL. Osmotic pump implant for chronic infusion of drugs into the inner ear. Hear Res 1993;70:167-72.

19. GH Park, Miller JM. Prevention of aminoglycoside ototoxicity using glial cell line-derived neurotrophic factor via round window membrane. The 4th Korean otolaryngology society conference oral presentation, Apr;1998.

20. Basile AS, Huang JM, Xie C, Webster D, Berlin C, Skolnick P. N-methyl-D-aspartate antagonists limit aminoglycoside antibiotic-induced hearing loss. Nat Med 1996;2:1338-43.