서     론

   갑상선 결절은 비교적 흔한 질환으로, 성인의 약 4~7%가 촉지 되는 갑상선 결절을 가지고 있으며, 부검이나 고해상도 초음파로 관찰 시 성인의 50%정도는 갑상선에 결절을 가지고 있는 것으로 추정된다.¹⁾²⁾ 주목해야 할 것은 단일 갑상선 결절의 경우는 악성일 가능성이 10% 내지 15%에 이른다는 것이다. 악성 갑상선 결절은 미국 통계에 의하면 매년 17,200명 정도 발생되지만 전체 갑상선 결절 중에서는 상대적으로 드문 편이다. 악성 갑상선 결절은 모든 암종 중에서 1%을 차지하며, 암으로 인한 사망률의 0.5%을 차지한다.³⁾⁴⁾ 갑상선 결절의 대다수는 양성이어서 양성 갑상선 결절을 가지고 있는 대다수의 사람들 중 수술적 치료가 필요한 악성 결절을 가진 소수의 환자들을 가려내는 것이 필요하다. 단일 갑상선 결절의 악성 가능성을 임상적으로 평가하기 위해서는 결절의 악성도에 관여하는 위험인자를 고려해야 한다. 위험인자로 경부 방사선 조사의 기왕력, 가족력, 나이, 결절의 크기, 단단한 정도, 결절의 고정 여부, 주변 림프절의 증대, 애성 및 압통이 있는지 확인해야 한다(Table 1). 갑상선 기능 검사가 흔히 시행되지만, 갑상선결절환자의 거의 대부분에서 정상갑상선기능을 갖기 때문에 T3, T4, FT4, TSH는 정상으로 나타날 가능성이 많아 갑상선 암종에서 의미있는 변화를 초래하는 일은 흔하지 않다. 
   갑상선호르몬 억제요법, 경부 초음파 검사, 갑상선 주사사진 검사가 양성 결절과 악성 결절을 구분하는 방법으로 사용되고 있다. 갑상선호르몬 억제요법이란 양성결절은 TSH에 의존적이며, 악성결절은 TSH에 비의존적으로 증식된다는 가정 하에 갑상선 호르몬을 투여하여 TSH를 억제함으로써 갑상선 결절의 성장을 억제하고, 크기를 줄이고자 하는 방법으로, 6내지 18개월간 Levothyroxine을 투여하여 TSH를 정상(대략 0.1 uIU/ml) 이하로 유지하면서 결절의 크기를 관찰하는 것이다. 이 요법은 비록 흔히 사용되기는 하지만 최근 연구에 따르면 위약 치료 집단과 비교해 볼 때 통계학적으로 의미 있는 갑상선 결절의 크기 감소를 가져오지는 않았다고 하며.⁵⁾⁶⁾ 또한 배양된 세포를 이용한 몇몇 실험에서는 양성, 악성세포 모두 TSH 의존성 성장을 하고 있는 것으로 확인되었고, 억제 치료 동안 크기가 줄어든 결절이 결과적으로 악성으로 판명되는 경우도 많이 보고되었다.⁷⁾ 따라서 단순히 양성과 악성결절의 감별을 위해서 호르몬억제요법을 하는 것은 권장되지 않고 있다. 호르몬억제요법 시 비반응 군에서의 악성 빈도는 12~40%로 보고되고 있다.⁵⁾⁶⁾⁷⁾ 두 번째로, 경부 초음파검사는 직경이 1 mm되는 아주 작은 결절도 찾아 낼 수 있으며, 갑상선 결절이 고형인지 혹은 낭종인지 혹은 혼합된 결절인지를 확인할 수 있다. 낭종은 전 갑상선 결절의 15~25%를 차지하며, 대부분은 선종성 과형성 결절내로, 드믈게는 여포선종, 유두암의 낭종성 변성에 의해 발생한다. 낭종인 경우 크기가 작거나 완전한 낭종일 경우에는 악성일 가능성은 거의 없다. 그러나 크기가 4 cm이상으로 크거나 낭종 내에 고형결절이 함께 있는 경우, 또 계속 커지는 낭종은 악성일 가능성도 있다. 보고자에 따라 낭종의 5~14%까지의 악성 율을 보고하고 있으므로 낭종이라 하더라도 악성일 가능성을 항상 염두해 두어야 한다. 양성 결절의 특징적인 초음파 소견으로는 결절의 경계가 뚜렷하며, 결절 주위로 정상적인 조직이 눌려서 만들어지는 halo가 감싸고 있는 모양이 보이는 것이며, 결절의 주변부에서 석회화 음영을 보이는 것도 양성을 더 의심케 하는 소견이다. 악성 결절인 경우에는 특징적으로 저에코로 경계가 불분명하게 나타나며, 결절내부에 점상의 불규칙한 석회화된 음영도 관찰할 수 있다. 그러나 결절이 악성인지 구분하는 절대적인 초음파적인 기준은 없는 상태이므로 이것만으로 확진 하는 것은 무리이다. 초음파의 다른 유용성은 크기가 작은 결절의 세침흡입검사시 결절의 위치를 정확히 하여 원하는 부위에서 세포를 흡인할 수 있도록 하며, 결절이 악성일 경우 반대쪽 갑상선의 상태와 림프절 전이와 같은 암의 진행 정도를 판단하는데 이용되는 것이다.⁸⁾ 세 번째로 갑상선 주사사진 검사는 과거에는 양성과 악성을 구분하는데 많이 사용되었으며, 주사사진의 특성에 따라 결절을 구분하면 84%는 냉(cold)결절(non-functioning), 10.5%는 온(warm)결절(having uniform trace uptake), 4%는 열(hot)결절(hyperfunctioning)이다.⁹⁾¹⁰⁾ 암은 냉결절의 16%, 온결절의 9%, 열결절의 4%에서 나타난다. 만약 냉결절이 있다면 갑상선암에 대한 민감도는 87%이고 특이도는 30%정도로 평가 할 수 있다 . 그러나 갑상선주사사진에 의한 이런 분류는 다만 경향만을 보는 것일 뿐 이것으로 악성이라고 진단할 수는 없으므로 냉결절이라고 하여 전부 수술적 치료의 적응이 되는 것은 아니다. 최근 들어 방사선 피폭량이 방사선 요오드(¹³¹I)의 0.02% 정도로 극히 적은 99m-technetium(^99mTc)을 많이 사용하고 있는데, ^99mTc는 방사선 요오드 보다 안전하고 편리하다는 장점은 있으나 악성 여부를 감별하는데 있어서는 방사선요오드보다 훨씬 못하다. ^99mTc는 갑상선 세포 내로 유입은 되지만 방사선 요오드처럼 유기화는 되지 못한다. 따라서 방사선 요오드로 검사 시, 유기화가 감소되는 결절일 경우 결절 내로 유입은 되었으나 유기화 되지 못한 요오드는 신속히 제거되어 냉결절로 나타나나, ^99mTc 주사사진에서는 일단 유입된 ^99mTc는 유기화와 관계없이 그대로 남게 되므로 온결절이나 열결절로 나타날 수 있다. 보고에 의하면 ^99mTc 주사사진상 열결절의 29%가 악성으로 최종 확인된 반면 I¹³¹ 주사사진상 열결절의 4%만이 악성이었다.⁹⁾¹⁰⁾
   갑상선 결절의 진단에 있어 가장 중요한 진단적 방법은 세침흡인 생검법(fine needle aspiration biopsy)이다. 지난 10~15년 동안 세침 흡인 생검은 악성과 양성 종양의 구분시 95%의 정확성을 가지며, 비용측면에서도 효율적인 방법으로 사용되었다.¹¹⁾ 세침 흡인 생검은 21~25G의 바늘로 결절의 3~5군데를 흡입 후 도말하고 나서 알코올로 고정하고 건조시킨 뒤, Papanicolaou 혹은 Giemsa (Diff-Quik) 염색을 한다. 적어도 2개의 슬라이드에 6~8개의 중간크기의 여포상 상피가 들어간 것을 적당한 표본이라고 본다. 이런 세침 흡인 생검을 통해 외과적 시술을 25%정도 줄였고, 또한 외과적으로 절제 후에야 확인 가능했던 진단의 정확성을 15%에서 30%이상으로 올려 놓았다.¹²⁾
   세침흡인생검으로부터 얻어지는 세포학적인 결과는 다음 4개 범주 중 하나로 기술된다. 1) Positive for malignancy(유두상암, 수질성암, 미분화암), 2) indeterminated(suspicious) for malignancy, 3) Negative for malignancy, 4) inadequate(Table 2). 
   가장 흔한 갑상선암인 유두상암인 경우 상피세포가 유두상 혹은 단일층의 집괴로 나타나고, 교질은 적으며, 세포질의 양도 상대적으로 적다. 핵은 크기가 다양하고 크며, 특징적으로 핵내에 세포질이 유입되어 생기는 inclusion body가 나타나며, 때로는 핵의 가운데로 groove가 나타나기도 한다. 드믈지만 사종양체(psammoma body)가 발견되기도 한다. 수질성암의 경우에는 특징적으로 많은 세포들이 흡인되어 있는 것을 보게되며, 다양한 양의 sclerosis가 동반되며, 세포는 편측으로 치우친 핵과 granular한 세포질의 모양을 보인다. Calcitonin에 대한 면역화학염색에 양성으로 염색되며, 종종 amyloid 침착이 발견되기도 한다. 미분화암인 경우에는 보통 분화가 안된 거대세포 혹은 방추세포들의 집괴로 나타나며, 염증세포침윤이 동반되기도 한다.
   대부분의 연구에서 세침흡인생검의 위양성은 0%에 가깝고 위음성은 0~2%정도라고 한다.¹³⁾¹⁴⁾ 세침흡인생검은 안전하고, 믿을 수 있으며 정확하다. 하지만 세침흡인생검 표본의 15~20%정도는 미결정(indeterminated, or suspicious)으로, 5~10%는 부적절(inadequate)로 보고된다. Indeterminated(suspicious)라고 보고된 것 중에는 갑상선 절제 후 악성이라고 판명되는 경우가 10~30%정도 있어서 indeterminated(suspicious)라는 개념에 대해서 논란의 여지가 있으며,¹⁵⁾ 대부분의 세포병리학자들은 Table 3과 같이 indeterminated(suspicious) 범주의 집단을 세분화하였으며, 각각의 세포학적 진단에 따른 악성 가능성을 Table 3과 같이 정리하였다.
   유두상(papillary) 암이 의심된다(suspicious)라는 세포 표본은 kini의 정의에 따른 유두상 암을 만족시키는 세포학적인 진단기준에 합당하지는 않지만 의심이 많이 들 때로 정의된다.¹⁶⁾ 세침 흡인 생검에서 유두상 암이 의심된다(suspicious)라고 나오면 60~90%정도에서 악성으로 판명된다.¹⁵⁾¹⁷⁾ 따라서 이런 결과가 나오면 즉시 갑상선 엽절제술을 시행해야한다. 만일 수술자가 고분화 갑상선 암종에 대해 전절제술이나 근전절제술을 선호하는 경우 결절 절제 표본을 동결 절편 검사를 한 뒤, 결절이 암이면 갑상선 전절제술을 시행해야 한다(Fig. 1).
   반면 indeterminated(suspicious)group에 속하는 병변 중 hypercellular follicular aspirate with colloid이면 대부분은 양성 병변일 경우가 많으므로 이런 경우에는 갑상선 억제 치료를 고려하면서 경과를 관찰하는 것이 바람직하다.¹⁵⁾
   세포진단결과 Indeterminated(suspicious) group에 속하는 병변 중 follicular neoplasm 혹은 hurthle cell neoplasm일 경우 종양이 조직학적으로 피막, 림프, 혈관 침윤이 확인될 때에 악성으로 간주한다. 이런 조직학적 소견을 확인하기 위해서는 조직검사(tissue biopsy)를 필요로 하며, 세침흡인생검을 통한 세포 검사만 가지고는 여포상 선종과 hurthle cell 선종을 악성 종양과 구분하기는 힘들다.¹⁸⁾²⁰⁾ 세포의 형태²¹⁾²³⁾나 핵의 크기,²⁴⁾ 핵인의 숫자와 margination,²⁵⁾²⁶⁾ flow cytometry로 측정된 DNA 형태²⁷⁾²⁹⁾ 같은 부가적인 세포 검사상의 악성을 구분하는 기준들도 보고되었지만 여포상 혹은 hurthle cell 암종을 선종과 구분하는데 있어 부분적으로는 도움이 되나 확진은 어렵다. 조직검사가 가능하지 않을 때 양성과 악성이 구분되지 않는 경우 여러 번의 세침 흡인 생검이 오진을 줄이는데 도움을 줄 수 있다.³⁰⁾³¹⁾ 세침흡인생검 결과 indeterminated(suspicious)라고 판명되었으나 수술 후 조직검사를 통한 확진이 어려워 관찰이 필요한 환자군에 있어 반복적인 세침흡인생검과 갑상선호르몬 억제요법은 적절한 치료방법 중 하나로 인정되고 있다.³²⁾ 하지만 Levothyroxin를 이용한 갑상선호르몬 억제요법이 많이 사용되기는 하나 최근 연구에선 TSH억제가 병변의 크기를 작게 한다거나 여포상 병변에 대해서 조직학적인 유형을 변화시키지는 못한다는 보고가 있으므로 이를 염두해 두어야 한다.⁶⁾
   최근에는 세포진단상 indeterminated(suspicious) group에 속하는 follicular neoplasm 혹은 hurthle cell neoplasm에 대해서 병변의 크기, 환자의 나이와 같은 임상적인 지표를 측정함으로써 암 진단에 있어서 완벽하지는 않지만 개선된 성과를 보여주고 있다.¹⁵⁾³³⁾ 세포검사상 indeterminated group(suspicious)의 follicular neoplasm 혹은 hurthle cell neoplasm이 악성이 의심되는 되는 확률은 환자 나이가 50세 이상이면서 결절 크기가 4 cm이상일 때에는 40~60%정도이며, 이에 반해 50세 미만이고 크기가 4 cm 이하일 때에는 10%정도가 악성 경향을 보인다. 또한 TSH억제 치료를 받은 환자의 경우는 갑상선주사사진 검사로 악성 가능성을 예견할 수 있으며, 일례로 열결절을 가지고 있으면(TSH억제 치료를 받지 않은 경우에는 흔하지 않지만) 악성으로 진단되는 경우는 매우 드물다.
   그러나 무엇보다도 수술이 필요하다고 생각되면, 갑상선 엽절제술 중 동결 절편 검사를 시행함으로써 의심되는 병변을 확인하는 것이 중요하다.^15)34)35) 만약에 피막 혹은 혈관 침윤이 있으면 갑상선 전 혹은 근전절제술을 시행한다(고분화 갑상선 암종에 대한 수술 범위에 대해서는 아직 논란의 여지가 많다). 동결절편 검사결과 악성의 증거가 없지만 50세 이상이고 크기가 4 cm 이상되는 고위험군에서는 갑상선 전절제술을 시행하는 것이 바람직하다. 50세 이하 종양의 크기가 4 cm미만의 저위험군에선 갑상선 엽절제술 후 수술 표본에 대한 최종 병리감사가 나올 때 까지 기다린다. 젊은 환자 중에서 피막 침윤은 조금 있으나 혈관 침윤이 없으면, AMES(나이, 원격전이, 성별, 크기, 갑상선외 침습정도), AGES(나이, 조직학적 유형, 크기, 침습정도)점수(Table 4)에 기초하여 예후가 좋은 것으로 보고되고 있으므로³⁶⁾³⁷⁾ 갑상선 엽절제술 후 추적관찰 할 수 있으며, 만약 수술 후 최종 병리조직검사에서 혈관 침윤이 있거나 갑상선 피막을 넘어서 침윤이 있으면 갑상선 전절제술을 시행해야한다(Fig. 2).
   이상을 종합하면, 갑상선 결절의 진단에 기본적이면서 필수적인 검사는 초음파검사, 주사사진 및 세침흡인 세포검사로서, 가급적 이 세가지 검사를 모두 시행 후에 종합적으로 판단하는 것이 좋다. 물론 가장 중요한 것은 세포진단이다. 이에 따라 치료의 방향이 결정되는데 악성일 경우 수술적 치료를 요하며, 수술의 범위는 Table 4에 따른patient factor와 tumor factor를 고려하여 high risk patient 및 high risk tumor group에서는 갑상선 전절제술(total thyroidectomy)을 low risk patient 및 low risk tumor group에서는 갑상선엽 및 협부절제술(lobecectomy and isthmusectomy)을 시행한다. 가장 문제가 되는 경우는 세포진단이indeterminate(suspicious)로 나온 경우로 이때는 세포진단의 결과에 따라 유두상암이 나오면, Fig. 1을 따르고, 만일 Follicular neoplasm이나 Hurthle cell neoplasm으로 세포진단 결과가 나오면 Fig. 2에 준해서 치료 원칙을 세우면 된다. 세포진단 결과상 양성이며, 고형결절인 경우에는 갑상선호르몬억제요법이 진단적 및 치료적인 목적으로 사용된다. 양성결절이라 하더라도 계속 크기가 커지면, 악성결절 혹은 잠재암이 동반되는 율이 높아지므로 수술적 치료가 권장되고 있다.

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