Address for correspondence : Bo Gyung Kim, MD, PhD, Department of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery, Soonchunhyang University College of Medicine, 170 Jomaru-ro, Wonmi-gu, Bucheon 420-767, Korea
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서론

난청은 출생시 나타나는 가장 흔한 선천성질환으로 신생아 십만 명당 약 41명에서 발병한다(NIH homepage, http://www. nih.gov/). 구개열, 다운증후군, 사지기형, 이분척추증, 겸상적혈구, 페닐케톤뇨증과 더불어 흔한 선천성질환으로 이 중 발병률이 가장 높다. 선천성난청의 50% 이상이 유전적인 원인에서 기인하며, 유전성난청의 약 80%가 상염색체 열성질환이다.1,2) 이 중 SLC26A4 돌연변이는 GJB2와 더불어 한국인을 포함한 아시아인의 유전성난청 중 가장 흔한 원인이다.3,4,5,6,7) SLC26A4 돌연변이는 감각신경성난청과 전정도수관확장증을 동반한 Pendred 증후군 혹은 비증후군형의 난청(DFNB4, OMIM 600791)을 일으킨다.8,9) 임상적으로 출생시에는 잔존청력이 있다가 주로 언어습득시기에 악화되며 서서히 진행하는 양상을 보이고, 경미한 두부외상, 스트레스, 상기도 감염 등에 의해 변동하며 악화되는 양상을 보인다.10)
펜드린(pendrin)은 SLC26A4에 의해 암호화(coding)되는 세포막단백질로 세포내 HCO₃^-, I-, formate를 세포밖 Cl^-와 교환하는 음이온 교환체(anion exchanger)이다.11,12,13) 펜드린은 내이, 갑상선, 신장 등 여러 장기에서 발현되며, 내이에서는 Cl^-/HCO₃^- 교환체로서 내이의 내림프액 pH 조절에 관여하며 청각을 유지한다.14) SLC26A4 돌연변이는 현재까지 약 200여 개가 알려져 있고 표현형도 다양하며, 난청의 정도와 발생시기, 변동, 악화 등 환자마다 다양하다.15,16) 또한 SLC26A4 돌연변이는 한국인을 포함한 아시아인의 유전성난청 중 가장 흔한 원인이면서, 아시아에서도 중국과 한국, 일본이 다른 것으로 알려져 있다.4,6,7,17)
본 종설에서는 한국인에서의 SLC26A4 유전자 돌연변이 빈도, 특징, 치료 등에 관하여 논하고, 본 질환 전반에 대한 이해를 돕고자 한다.

한국인 난청의 원인 유전자

한국을 포함하여 아시아인의 유전성난청 원인은 서양인과는 다른 양상을 보인다. 서양인에서는 유전성난청 중 GJB2 돌연변이에 의한 난청이 많으며, GJB2 돌연변이가 상염색체열성 비증후군성 난청의 약 50%를 차지한다.18,19) 이에 비하여 일본인에서는 약 20~30%,20,21) 한국인에서는 8.2~11.5%3,22)로 GJB2 돌연변이가 서양인보다 적으며 상대적으로 SLC26A4 돌연변이가 한국인에서 더 흔하다.22)
전정도수관확장증과 연관된 SLC26A4 돌연변이는 언어습득기전(prelingual) 난청의 약 5~10%를 차지한다.4,23) 또한 전정도수관확장증 환자에서 SLC26A4 돌연변이 유병률은 서양인보다 동아시아인에게서 더 높은데, 미국이 20%,24) 프랑스가 40%25) 정도인 데 비하여, 중국에서는 약 97.9%,26) 일본은 82%17)로 보고되었다. 한국에서도 전정도수관확장증 환자에서 적어도 하나 이상의 SLC26A4 돌연변이 유전자가 발견된 경우가 92%로 높은 빈도를 보인다.5) 총 3057명의 한국인을 대상으로 돌연변이 유전자검사를 시행한 연구에서도, 한국에서 가장 흔한 여섯 가지의 열성 멘델유전질환 중 비증후군성 난청이 가장 흔하였으며(116/3057명) 그 중 SLC26A4 돌연변이(41/116명)가 GJB2 돌연변이(75/116명) 다음으로 빈번하였다.27) 또한 분자유전학적 분석에서도 한국인에서의 돌연변이 유전자 보유자(carrier) 빈도는 GJB2가 41명 중 1명, SLC26A4가 75명 중 1명인 것으로 보고하였다(Fig. 1).27)

SLC26A4 유전자 돌연변이

SLC26A4 유전자는 7번 염색체 장완(long arm)의 31부분(chromosome 7q31)에 존재하며 21개의 exon으로 이루어져있다. 현재까지 약 200개의 SLC26A4 유전자 돌연변이가 알려져 있으며 동종접합(homozygous)이나 복합이종접합(compound heterozygous) 변이에 의해 난청을 일으킨다. 한국인에게 가장 흔한 변이는 미스센스 돌연변이(missense mutation)인 replacement of histidine by arginine at codon 723(H723R)이며 그 다음으로는 스플라이싱 돌연변이(splicing mutation)인 exchange of guanine for adenine at the consensus acceptor splice site of intron 7(IVS7-2AG)이고, 그 외에 adenine to guanine change at position +3 transition donor splice site of intron 9(IVS9+3A>G), methionine to valine at position 147(M147V), frameshift mutation by insertion T at N-terminal 2(365insT)가 있다(Fig. 2).4,5) 동아시아에서도 H723R, IVS7-2A>G 변이가 가장 흔한데, 일본은 한국과 유사하게 H723R 변이가 가장 흔하며, 중국에서는 IVS7-2A>G변이가 가장 흔하다.26,28) 한편 서양인(Caucasian)에서 SLC26A4 돌연변이의 50%는 glycine to valine at position 209(G209V), leucine to trpyophan at position 445(L445W), leucine to proline at position 236(L236P), threonine to proline at position 416(T416P), guanine to adenine change at position +1 transition donor splice site of intron 8(IVS8+1G>A), glutamic acid to glycine at position 384(E384G), threonine to methionine at position 410(T410M), valine to phenylalanine at position 138(V138F), tyrosine to histidine at position 530(Y530H), leucine to serine at position 597(L597S) 등이 차지한다.29,30,31,32,33,34,35) 따라서 인종별로 SLC26A4 돌연변이의 스펙트럼이 달라 분자유전학적 검사시 이를 고려해야 한다.

SLC26A4 유전형과 표현형의 상관관계(Genotype-Phenotype Correlation)

SLC26A4 돌연변이가 있는 환자들은 다양한 표현형을 보인다. 청력 저하의 정도와 시기에 개인마다 다양한 차이를 보이지만, 난청의 발생기전과 다양한 표현형의 원인에 대해서 정확히 알려진 바는 없다. SLC26A4 돌연변이의 유전형과 표현형의 상관관계를 밝히기 위해 여러 연구가 진행되어 왔다. 기존연구에서 두 개의 SLC26A4 돌연변이 대립형질유전자(bi-allelic)를 가진 환자가 돌연변이 대립형질유전자를 한 개 혹은 가지고 있지 않은 환자보다 청력이 더 나쁘고 내이기형이 더 심하며 갑상선종이 있다고 보고하고 있다.15,36,37,38) 즉, 1개의 SLC26A4 돌연변이 대립형질유전자만 관찰되는 경우엔 비증후군성 전정도수관확장증으로 생각할 수 있으며, 갑상선 이상을 보이는 경우는 드물다. 반면, SLC26A4 돌연변이의 유전형과 표현형 사이에 연관성은 없다는 연구결과도 있다.16,17,39) Miyagawa 등17)은 양측 전정도수관확장증이 있는 환자 100명을 대상으로 코호트 연구를 진행하였으나, 유전형과 표현형의 상관관계는 보이지 않았다.
최근에도 유전형과 표현형의 상관관계에 관한 연구들이 진행되고 있는데, 일부연구에서는 유전형에 따라 남아있는 이온수송능력과 펜드린의 세포막 국재화(localization)가 다르다고 보고한 바 있다.40,41,42) 두 개의 SLC26A4 돌연변이 대립형질유전자(bi-allelic)를 가진 한국인 111명을 대상으로 한 연구에 따르면, 잔존청력의 정도와 SLC26A4 유전형 간에 상관관계가 있다고 보고하였다.43)이 연구에 의하면 IVS7-2A>G와 T410M변이를 가진 환자가 H723R 동종접합을 가진 환자보다 잔존청력이 더 좋으며, 그 이유는 정상 펜드린 전사물이 더 많고, 펜드린의 세포막 발현이 많아 음이온 교환기능이 상대적으로 남아있기 때문이라고 설명하고 있다.
여러 연구에서 SLC26A4 돌연변이 단백질(pendrin mutants)이 소포체에서 세포막으로 도달하지 못하여 Pendred syndrome을 일으킨다고 주장하였다.44,45) 한국, 일본인에서 흔한 H723R 돌연변이도 펜드린이 세포막에 도달하지 못하고 소포체에 SLC26A4 돌연변이 단백질이 축적되어 있다고 알려져 있다.42) 즉, SLC26A4 돌연변이 유전형에 따라 세포막에 도달하거나 음이온 교환능력이 달라지게 되므로, SLC26A4 돌연변이 단백질의 세포막 내의 이동을 활성화시키는 약물이 개발된다면 SLC26A4 돌연변이 환자의 잔존청력을 유지시킬 수 있을 것으로 기대한다.

SLC26A4 돌연변이의 치료

Wangemann은 vacuolar type H⁺-ATPase를 coding하는ATP6V1B1 promotor에 의해 조절되는 human SLC26A4를 발현하는 형질전환마우스(transgenic mouse)를 만들어 펜드린이 와우와 전정에는 발현하지 않으면서 내림프낭(endolymphatic sac)에만 발현하도록 하였다.46) 그 결과, 막미로의 확장소견도 없었을 뿐만 아니라, 정상 와우내전위 및 산도(pH)를 유지하였으며 청각과 평형기능도 유지되었다. 이것은 펜드린 발현이 청각의 유지가 아닌 발생과정에 중요하며 발생과정 중 내림프낭에만 적절한시기에 펜드린이 발현된다면 정상적인 청각 및 평형기능을 유지할 수 있다는 것이다. 하지만 마우스 모델은 실제 펜드린 변이 환자의 in vivo 상황과는 차이가 있다. 정상마우스는 태어나서 10일째 청각이 형성되며, slc26a4 넉아웃 마우스는 이 시기에 청력이 완전히 소실되어 있다.47) 반면, 인간은 마우스모델과 SLC26A4 돌연변이 양상도 다를 뿐만 아니라, 출생 직후 잔존청력이 마우스와 달리 존재한다.48) 이는 넉아웃 상태와 달리 사람에게서는 펜드린의 기능이 부족하더라도 일부 보존이 되어있음을 의미한다. 현재까지 SLC26A4 돌연변이에 대한 유전자 치료방법이 확립되어 있지 않으므로, SLC26A4 돌연변이가 있는 환자들은 잔존청력이 존재하는 시기에 청력을 유지하도록 하는 것이 중요하다.
스테로이드는 SLC26A4 돌연변이 환자들의 청력 변동시 사용되어 왔으며, 잔존청력을 유지하기 위하여 사용된다.49,50) 스테로이드는 내이조직에서 ENaC의 발현과 기능을 향상시키는 것으로 알려져 있는데, 마우스의 라이스너스막, 흰쥐의 세반고리관 상피세포, 마우스의 구형낭의 비감각성 상피세포에서 밝혀졌다.51,52,53) SLC26A4 돌연변이는 내림프수종(endolymphatichydrops)을 일으키는데, 스테로이드로 ENaC의 기능을 향상시킨다면, 내림프공간 내 내림프액의 부피를 줄여 내이조직을 보존함으로써 청각기능을 유지할 수 있을 가능성이 있다.
또한, 펜드린의 잔존기능을 향상시켜 잔존청력을 유지하기 위한 연구도 있다. Ishihara 등54)은 10개의 미스센스 돌연변이를 각각 HEK293 cell에 주입(transfection)한 후 살리실산을 처리하여 세포 내 SLC26A4 돌연변이 단백질 위치를 확인하고 음이온 교환기능을 실험하였다. 연구결과, H723R, P123S, M147V, S657Y 돌연변이 단백질이 세포질에서 세포막으로 이동하였고 음이온 교환기능이 유지되었다. 이것은 misfolding되어 있던 SLC26A4 돌연변이 단백질이 살리실산에 의하여 refolding되면서 세포막에서 정상적인 음이온 교환기능을 보이는 것이다. 이 연구는 살리실산과 같은 화합물에 의해 펜드린의 세포막 국재화와 trafficking이 향상되어 펜드린의 정상적인 기능을 유지할 수 있다는 가능성을 보여주었다. 추후, 이러한 연구들을 토대로 새로운 약물치료법이 개발된다면 SLC26A4 돌연변이 환자들의 잔존청력을 보존하고 청각재활에 이용할 수 있을 것으로 기대한다.

결론

SLC26A4 돌연변이는 한국을 포함한 동아시아에서 흔한 유전성난청으로 돌연변이 유전자 보유자 빈도는 75명 중 1명으로 높은 빈도를 보인다. SLC26A4 돌연변이는 인종에 따라 다양한 차이를 보이며, 한국인에게 가장 흔한 변이는 미스센스 돌연변이인 H723R이며 스플라이싱 돌연변이인 IVS7-2A>G, 그 밖에 IVS9+3A>G, M147V, 365insT가 있다. SLC26A4 돌연변이의 유전형과 표현형의 상관관계를 밝히기 위해 최근 여러 연구가 진행되어 왔는데, SLC26A4 돌연변이 유전형에 따라서 펜드린의 이온교환능력과 세포막 국재화가 달라진다는 결과가 있다. 향후, 한국인의 유전형에 맞는 맞춤형 분자유전학적 약물치료가 개발된다면, SLC26A4 돌연변이 환자들의 잔존청력을 보존함으로써 청각재활에 많은 기여를 할 것으로 기대한다.

1. Marazita ML, Ploughman LM, Rawlings B, Remington E, Arnos KS, Nance WE. Genetic epidemiological studies of early-onset deafness in the U.S. school-age population. Am J Med Genet 1993;46(5):486-91.

2. Morton NE. Genetic epidemiology of hearing impairment. Ann N Y Acad Sci 1991;630:16-31.

3. Park HJ, Hahn SH, Chun YM, Park K, Kim HN. Connexin26 mutations associated with nonsyndromic hearing loss. Laryngoscope 2000;110(9):1535-8.

4. Park HJ, Shaukat S, Liu XZ, Hahn SH, Naz S, Ghosh M, et al. Origins and frequencies of SLC26A4 (PDS) mutations in east and south Asians: global implications for the epidemiology of deafness. J Med Genet 2003;40(4):242-8.

5. Park HJ, Lee SJ, Jin HS, Lee JO, Go SH, Jang HS, et al. Genetic basis of hearing loss associated with enlarged vestibular aqueducts in Koreans. Clin Genet 2005;67(2):160-5.

6. Wu CC, Yeh TH, Chen PJ, Hsu CJ. Prevalent SLC26A4 mutations in patients with enlarged vestibular aqueduct and/or Mondini dysplasia: a unique spectrum of mutations in Taiwan, including a frequent founder mutation. Laryngoscope 2005;115(6):1060-4.

7. Guo YF, Liu XW, Guan J, Han MK, Wang DY, Zhao YL, et al. GJB2, SLC26A4 and mitochondrial DNA A1555G mutations in prelingual deafness in Northern Chinese subjects. Acta Otolaryngol 2008;128(3):297-303.

8. Everett LA, Glaser B, Beck JC, Idol JR, Buchs A, Heyman M, et al. Pendred syndrome is caused by mutations in a putative sulphate transporter gene (PDS). Nat Genet 1997;17(4):411-22.

9. Li XC, Everett LA, Lalwani AK, Desmukh D, Friedman TB, Green ED, et al. A mutation in PDS causes non-syndromic recessive deafness. Nat Genet 1998;18(3):215-7.

10. Colvin IB, Beale T, Harrop-Griffiths K. Long-term follow-up of hearing loss in children and young adults with enlarged vestibular aqueducts: relationship to radiologic findings and Pendred syndrome diagnosis. Laryngoscope 2006;116(11):2027-36.

11. Soleimani M, Greeley T, Petrovic S, Wang Z, Amlal H, Kopp P, et al. Pendrin: an apical Cl-/OH-/HCO3- exchanger in the kidney cortex. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280(2):F356-64.

12. Scott DA, Wang R, Kreman TM, Sheffield VC, Karniski LP. The Pendred syndrome gene encodes a chloride-iodide transport protein. Nat Genet 1999;21(4):440-3.

13. Scott DA, Karniski LP. Human pendrin expressed in Xenopus laevis oocytes mediates chloride/formate exchange. Am J Physiol Cell Physiol 2000;278(1):C207-11.

14. Wangemann P, Nakaya K, Wu T, Maganti RJ, Itza EM, Sanneman JD, et al. Loss of cochlear HCO3- secretion causes deafness via endolymphatic acidification and inhibition of Ca2+ reabsorption in a Pendred syndrome mouse model. Am J Physiol Renal Physiol 2007;292(5):F1345-53.

15. Azaiez H, Yang T, Prasad S, Sorensen JL, Nishimura CJ, Kimberling WJ, et al. Genotype-phenotype correlations for SLC26A4-related deafness. Hum Genet 2007;122(5):451-7.

16. Suzuki H, Oshima A, Tsukamoto K, Abe S, Kumakawa K, Nagai K, et al. Clinical characteristics and genotype-phenotype correlation of hearing loss patients with SLC26A4 mutations. Acta Otolaryngol 2007;127(12):1292-7.

17. Miyagawa M, Nishio SY, Usami S; Deafness Gene Study Consortium. Mutation spectrum and genotype-phenotype correlation of hearing loss patients caused by SLC26A4 mutations in the Japanese: a large cohort study. J Hum Genet 2014;59(5):262-8.

18. Kelsell DP, Dunlop J, Stevens HP, Lench NJ, Liang JN, Parry G, et al. Connexin 26 mutations in hereditary non-syndromic sensorineural deafness. Nature 1997;387(6628):80-3.

19. Zelante L, Gasparini P, Estivill X, Melchionda S, D'Agruma L, Govea N, et al. Connexin26 mutations associated with the most common form of non-syndromic neurosensory autosomal recessive deafness (DFNB1) in Mediterraneans. Hum Mol Genet 1997;6(9):1605-9.

20. Abe S, Usami S, Shinkawa H, Kelley PM, Kimberling WJ. Prevalent connexin 26 gene (GJB2) mutations in Japanese. J Med Genet 2000;37(1):41-3.

21. Kudo T, Ikeda K, Kure S, Matsubara Y, Oshima T, Watanabe Ki, et al. Novel mutations in the connexin 26 gene (GJB2) responsible for childhood deafness in the Japanese population. Am J Med Genet 2000;90(2):141-5.

22. Shin JW, Lee SC, Lee HK, Park HJ. Genetic Screening of GJB2 and SLC26A4 in Korean Cochlear Implantees: Experience of Soree Ear Clinic. Clin Exp Otorhinolaryngol 2012;5 Suppl 1:S10-3.

23. Morton CC, Nance WE. Newborn hearing screening--a silent revolution. N Engl J Med 2006;354(20):2151-64.

24. Dai P, Stewart AK, Chebib F, Hsu A, Rozenfeld J, Huang D, et al. Distinct and novel SLC26A4/Pendrin mutations in Chinese and U.S. patients with nonsyndromic hearing loss. Physiol Genomics 2009;38(3):281-90.

25. Albert S, Blons H, Jonard L, Feldmann D, Chauvin P, Loundon N, et al. SLC26A4 gene is frequently involved in nonsyndromic hearing impairment with enlarged vestibular aqueduct in Caucasian populations. Eur J Hum Genet 2006;14(6):773-9.

26. Wang QJ, Zhao YL, Rao SQ, Guo YF, Yuan H, Zong L, et al. A distinct spectrum of SLC26A4 mutations in patients with enlarged vestibular aqueduct in China. Clin Genet 2007;72(3):245-54.

27. Song MJ, Lee ST, Lee MK, Ji Y, Kim JW, Ki CS. Estimation of carrier frequencies of six autosomal-recessive Mendelian disorders in the Korean population. J Hum Genet 2012;57(2):139-44.

28. Tsukada K, Nishio S, Usami S; Deafness Gene Study Consortium. A large cohort study of GJB2 mutations in Japanese hearing loss patients. Clin Genet 2010;78(5):464-70.

29. Blons H, Feldmann D, Duval V, Messaz O, Denoyelle F, Loundon N, et al. Screening of SLC26A4 (PDS) gene in Pendred's syndrome: a large spectrum of mutations in France and phenotypic heterogeneity. Clin Genet 2004;66(4):333-40.

30. Campbell C, Cucci RA, Prasad S, Green GE, Edeal JB, Galer CE, et al. Pendred syndrome, DFNB4, and PDS/SLC26A4 identification of eight novel mutations and possible genotype-phenotype correlations. Hum Mutat 2001;17(5):403-11.

31. Coyle B, Reardon W, Herbrick JA, Tsui LC, Gausden E, Lee J, et al. Molecular analysis of the PDS gene in Pendred syndrome. Hum Mol Genet 1998;7(7):1105-12.

32. Gonzalez Trevino O, Karamanoglu Arseven O, Ceballos CJ, Vives VI, Ramirez RC, Gomez VV, et al. Clinical and molecular analysis of three Mexican families with Pendred's syndrome. Eur J Endocrinol 2001;144(6):585-93.

33. López-Bigas N, Melchionda S, de Cid R, Grifa A, Zelante L, Govea N, et al. Identification of five new mutations of PDS/SLC26A4 in Mediterranean families with hearing impairment. Hum Mutat 2001;18(6):548.

34. Prasad S, Kölln KA, Cucci RA, Trembath RC, Van Camp G, Smith RJ. Pendred syndrome and DFNB4-mutation screening of SLC26A4 by denaturing high-performance liquid chromatography and the identification of eleven novel mutations. Am J Med Genet A 2004;124A(1):1-9.

35. Pryor SP, Madeo AC, Reynolds JC, Sarlis NJ, Arnos KS, Nance WE, et al. SLC26A4/PDS genotype-phenotype correlation in hearing loss with enlargement of the vestibular aqueduct (EVA): evidence that Pendred syndrome and non-syndromic EVA are distinct clinical and genetic entities. J Med Genet 2005;42(2):159-65.

36. King KA, Choi BY, Zalewski C, Madeo AC, Manichaikul A, Pryor SP, et al. SLC26A4 genotype, but not cochlear radiologic structure, is correlated with hearing loss in ears with an enlarged vestibular aqueduct. Laryngoscope 2010;120(2):384-9.

37. Ito T, Choi BY, King KA, Zalewski CK, Muskett J, Chattaraj P, et al. SLC26A4 genotypes and phenotypes associated with enlargement of the vestibular aqueduct. Cell Physiol Biochem 2011;28(3):545-52.

38. Madden C, Halsted M, Meinzen-Derr J, Bardo D, Boston M, Arjmand E, et al. The influence of mutations in the SLC26A4 gene on the temporal bone in a population with enlarged vestibular aqueduct. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2007;133(2):162-8.

39. Reyes S, Wang G, Ouyang X, Han B, Du LL, Yuan HJ, et al. Mutation analysis of SLC26A4 in mainland Chinese patients with enlarged vestibular aqueduct. Otolaryngol Head Neck Surg 2009;141(4):502-8.

40. Choi BY, Stewart AK, Madeo AC, Pryor SP, Lenhard S, Kittles R, et al. Hypo-functional SLC26A4 variants associated with nonsyndromic hearing loss and enlargement of the vestibular aqueduct: genotype-phenotype correlation or coincidental polymorphisms? Hum Mutat 2009;30(4):599-608.

41. Pera A, Dossena S, Rodighiero S, Gandía M, Bottà G, Meyer G, et al. Functional assessment of allelic variants in the SLC26A4 gene involved in Pendred syndrome and nonsyndromic EVA. Proc Natl Acad Sci U S A 2008;105(47):18608-13.

42. Yoon JS, Park HJ, Yoo SY, Namkung W, Jo MJ, Koo SK, et al. Heterogeneity in the processing defect of SLC26A4 mutants. J Med Genet 2008;45(7):411-9.

43. Lee HJ, Jung J, Shin JW, Song MH, Kim SH, Lee JH, et al. Correlation between genotype and phenotype in patients with bi-allelic SLC26A4 mutations. Clin Genet 2014;86(3):270-5.

44. Rotman-Pikielny P, Hirschberg K, Maruvada P, Suzuki K, Royaux IE, Green ED, et al. Retention of pendrin in the endoplasmic reticulum is a major mechanism for Pendred syndrome. Hum Mol Genet 2002;11(21):2625-33.

45. Dossena S, Rodighiero S, Vezzoli V, Nofziger C, Salvioni E, Boccazzi M, et al. Functional characterization of wild-type and mutated pendrin (SLC26A4), the anion transporter involved in Pendred syndrome. J Mol Endocrinol 2009;43(3):93-103.

46. Li X, Sanneman JD, Harbidge DG, Zhou F, Ito T, Nelson R, et al. SLC26A4 targeted to the endolymphatic sac rescues hearing and balance in Slc26a4 mutant mice. PLoS Genet 2013;9(7):e1003641.

47. Wangemann P. The role of pendrin in the development of the murine inner ear. Cell Physiol Biochem 2011;28(3):527-34.

48. Kim BG, Shin JW, Park HJ, Kim JM, Kim UK, Choi JY. Limitations of hearing screening in newborns with PDS mutations. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2013;77(5):833-7.

49. Lin CY, Lin SL, Kao CC, Wu JL. The remediation of hearing deterioration in children with large vestibular aqueduct syndrome. Auris Nasus Larynx 2005;32(2):99-105.

50. Grimmer JF, Hedlund G, Park A. Steroid treatment of hearing loss in enlarged vestibular aqueduct anomaly. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2008;72(11):1711-5.

51. Kim SH, Marcus DC. Endolymphatic sodium homeostasis by extramacular epithelium of the saccule. J Neurosci 2009;29(50):15851-8.

52. Kim SH, Kim KX, Raveendran NN, Wu T, Pondugula SR, Marcus DC. Regulation of ENaC-mediated sodium transport by glucocorticoids in Reissner's membrane epithelium. Am J Physiol Cell Physiol 2009;296(3):C544-57.

53. Pondugula SR, Raveendran NN, Ergonul Z, Deng Y, Chen J, Sanneman JD, et al. Glucocorticoid regulation of genes in the amiloride-sensitive sodium transport pathway by semicircular canal duct epithelium of neonatal rat. Physiol Genomics 2006;24(2):114-23.

54. Ishihara K, Okuyama S, Kumano S, Iida K, Hamana H, Murakoshi M, et al. Salicylate restores transport function and anion exchanger activity of missense pendrin mutations. Hear Res 2010;270(1-2):110-8.