서     론

   일측 전정기관 손상은 안구 운동과 자세 조절에 있어서 특징적인 증상을 초래하는데,¹⁾ 이들 증상은 두부 운동이 없을 때 나타나는 정적 증상과 두부 운동시에 출현하는 동적 증상으로 구분된다. 정적 증상은 정상측으로 나타나는 자발안진과 손상측으로 두부편위, 척추의 측굴(lordosis), 그리고 손상측의 사지는 굴곡을, 반대측 사지는 신전을 나타내는 자세 부조화 등을 포함한다. 동적 증상은 회전자극시 전정안구반사 및 전정 척수반사에서 반응의 감소와 양측 회전자극에 대한 비대칭성 반응 등을 포함한다.²⁾ 전정증상들 중 정적 증상의 경우는 수일이내에, 동적 증상의 경우는 수주에서 수개월에 걸쳐 감소를 보이며, 이러한 전정증상의 회복과정을 전정기능의 보상작용이라 한다.¹⁾
   전정기능의 보상작용은 양측 전정 신경핵간의 비대칭성인 신경활동성의 회복이 관여할 것으로 알려져 왔으며,¹⁾ 내측 전정신경핵을 중심으로 전정소뇌, 시각 및 경부 신호 등 주위의 다양한 구심성 신호가 관련되며 이 중 전정소뇌의 역할이 중요한 것으로 알려져 있다.^3-6) 전정소뇌에는 flocculus, paraflocculus, uvula 및 nodulus 등이 있으며,⁷⁾ 최근 가토에서 선행성 또는 역행성으로 WGA-HRP(wheat germ agglutinin-horse-radish peroxidase)를 주입하여 관찰한 연구 결과에 의하면 일차적인 말초 구심성 신경의 분포는 flocculus나 paraflocculus에 비해 uvula와 nodulus에 현저히 많이 분포되어 있으며,⁸⁾ nodulus와 복측 uvula로 가장 많은 투사를 보이는 구조물은 전정신경핵으로 보고되었다.⁹⁾ 또한 양측 전정신경핵으로부터 nodulus나 uvula로 투사되는 신경 분지는 좌우의 차이가 없이 거의 동일한 양이 분지하며 이 중 내측 전정신경핵이 가장 많은 분포를 차지하고, flocculus는 주로 망상체핵이나 raphe 핵으로부터 주로 많은 분지가 투사되고, 전정신경핵으로부터 투사되는 분지는 매우 소량임이 알려져, 전정소뇌 중 uvula와 nodulus가 전정기능의 보상작용에 대한 역할이 더욱 중요할 것임을 시사하였다.⁹⁾ 한편 일측 전정기관 손상과 함께 uvula와 nodulus를 절제시 전정증상의 악화를 초래함이 알려졌고,³⁾⁴⁾ 일측 전정기관 손상 후 protein kinase C와 c-Fos mRNA 및 단백 발현을 관찰시 손상 초기인 6시간 이내에 uvula와 nodulus에서 좌우의 비대칭적인 발현이 보고되어, 전정 기능의 보상작용 초기에 uvula와 nodulus가 관여하며 기능적 역할에 있어서 좌우의 차이가 있을 것임을 시사하였다.¹⁰⁾
   이에 본 연구에서는 일측 전정기관 손상 후 1시간째에 uvula와 nodulus의 좌측 또는 우측을 절제한 후 행동반응으로서 자발안진 및 두부 편위를 관찰하고, 전정신경핵 및 설하전신경핵에서 c-Fos 단백의 발현을 관찰하여 행동반응과의 상관성을 밝힘으로써 uvula와 nodulus가 전정기능의 보상작용 초기에 어떠한 영향을 미치는지를 관찰하고자 하였다.

재료 및 방법

실험동물

   건강하고 성숙한 체중 250~300 g의 Sprague-Dawley 흰쥐 50마리를 암수 구별 없이 사용하였으며, 전정기능이 정상인 동물을 사용하기 위하여 정현파 회전자극기를 이용하여(Park & Park, 1988) 전정안구반사를 측정한 후 전정안구반사의 불균형이 관찰되지 않는 정상 동물을 선택하였다. 실험동물은 전정기능이 정상인 대조군(CON)(n=5), 좌측 전정기관 제거군(ULX, 전정제거군)(n=15), 좌측 전정기관 파괴 후 좌측 uvula와 nodulus를 제거한 군(ULX+Lt-UNLX, 좌측제거군)(n=15)및 우측 uvula와 nodulus를 제거한 군(ULX+Rt-UNLX, 우측제거군)(n=15)으로 분류하였다.

전정기관의 제거

   일측 전정기관의 제거는 ether 마취 후 앙와위 상태에서 좌측 경부의 복외측 부분으로 접근하여 근육을 박리한 후 측두골 골포(temporal bulla)를 제거한 다음 구형창을 노출시키고, 정원창을 중심으로 주위를 파괴하여 전정기관의 팽대부신경을 노출시켰다. 그후 hook과 흡입기를을 이용하여 말초전정기관을 모두 제거하였으며, 이때 안구위치의 변화로써 전정기관의 제거 여부를 확인하였다.

Uvula와 nodulus의 제거

   일측 전정기관 손상 1시간 후 체중 kg당 200 mg의 chloral hydrate를 복강 내 주입하여 마취하였다. 동물을 뇌정위장치 (Narishige Co., Japan)에 고정한 후 근육을 박리하여 후두골을 노출시켰고 치과용 드릴을 이용하여 후두골 일부를 제거한 다음 수술현미경 하에서 경막과 지주막을 절개하여 소뇌를 노출시켰다. 미세 가위 등을 이용하여 uvula와 nodulus의 중앙 부분을 절개한 후 흡입기를 이용하여 좌측 또는 우측의 uvula와 nodulus를 흡입하였다. 술후 gelfoam을 이용하여 지혈하고 경막을 봉합한 후 박리된 근육과 피부를 원상태로 봉합하였다. 수술 후 감염을 방지할 목적으로 항생제를 2일간 근육주사하였으며, 정상동물과 동일하게 사육하였다. 모든 실험동물에서 uvula와 nodulus의 완전한 제거여부는 실험이 끝난 후 hematoxyline-eosin 으로 염색한 조직표본으로 확인하였고 부정확하게 제거된 동물은 실험 결과에서 제외시켰다.

안구운동의 측정

   마취에서 깨어난 다음 자발안진을 측정하기 위하여 zoom lens가 부착된 video camera로 안구운동을 기록하였다. 자발안진은 10초 동안 출현한 횟수를 기록하였으며, 실험오차를 줄이기 위하여 한 동물에서 5회 이상 반복 관찰하여 평균값을 산출하였다.

두부편위의 측정

   전정척수반사의 회복과정을 측정할 목적으로 roll head tilt를 측정하였다. 동물이 안정상태일 때 전면에서 관상봉합면(coronal plane)에 대한 동물의 두개골의 중심선과 중력의 방향에 의한 수직선과 이루는 각도를 촬영하여 측정하였다.

c-Fos 면역조직 화학법

   실험동물을 urethane(1g/㎏)으로 마취 후 pH 7.4의 phosphate buffered saline(PBS)용액으로 심장 관류하여 혈액을 제거하였으며, 다시 4% paraformaldehyde로 관류시킨 후 뇌를 박리하였다. 박리된 뇌는 4% paraformaldehyde에서 1시간 이상 실온에서 고정한 후 냉동 절단시 조직의 파손을 막을 목적으로 30% sucrose에서 하루 이상 방치하였다. 냉동절편기(Leica Co., Germany)를 이용하여 10 μm의 두께로 조직절편을 만들어 6% H2O2 용액에서 30분간 진탕 후 pH 7.4의 PBS용액으로 세척하고 Triton-X100으로 30분간 진탕 후 PBS로 세척하였다. blocking agent(goat serum)로 처리하고 c-Fos(Oncogene Science, Ab-2, USA)일차항체(1：1000)로 처리하여 4°C에서 하룻밤 동안 반응시킨 후 2시간 동안 실온에서 진탕시키고 PBS로 세척하였다. 그후 이차 항체(1：200)인 biotinylated anti-rabbit & anti-mouse immunoglobulin로 처리하여 PBS로 세척하고, avidin-biotin complex kit(1：50)로 20분간 처리 후 PBS로 세척하고 chromogen(DAB)발색하였으며, 증류수로 1시간 동안 세척한 후 mounting하여 digital image analysis system (Image-Pro Co., USA)을 이용하여 c-Fos 양성세포를 측정하였다.

통계 분석

   Mann Whitney U-test를 실시하였으며, p<0.05인 경우에 통계적 유의성이 있는 것으로 간주하였다.

결     과

자세변화

   좌측 전정기관을 제거한 동물은 손상측으로 두부편위를 보였으며, 손상측 사지는 굴전을 반대측 사지는 신전을 보였다. 그 외에 손상측 방향으로의 원형운동(circling movement), 몸통회전(barrel rotation) 등이 출현하였다. 전정제거군의 경우 손상측을 향한 원형운동 및 몸통회전운동은 마취로부터 회복되어 1시간이내에 대개 소실되었다. 한편 uvula와 nodulus 제거군의 경우 좌측 uvula와 nodulus 제거군은 오히려 자세부조화의 호전 양상을, 우측 uvula와 nodulus 제거군의 경우는 자세부조화를 더욱 악화시키는 양상을 보였다(Fig. 1). 즉, 두부편위는 전정제거군의 경우 손상 직후 70.9±16.0도였으며, 손상 1시간 이내에 급격한 감소를 보여 30.0±15.8도이었고, 이후 점차 감소하였으나 72시간까지도 원상을 회복하지 못하고 좌측으로 25.0±5.7도 편위된 상태를 유지하였다. 한편 좌측 uvula와 nodulus 제거군의 경우 수술 직후 18.5±4.9도이었고, 이후 72시간째까지 18.5±3.3도로 전정제거군에 비해 편위가 감소한 양상을 보였다. 우측 uvula와 nodulus 제거군의 경우 수술 직후 79.0±8.2도로 편위가 매우 증가한 양상을 보였고 이는 24시간째까지 45.8±9.9도로 전정제거군 및 좌측 uvula와 nodulus 제거군과 유의한 차이를 보였다 (Fig.2).

자발안진의 변화

   전정기관 제거 직후 출현하는 자발안진을 관찰하기 위하여 마취 시간이 짧은 ether를 사용하였으며 5~10분 이내에 모든 동물은 마취로부터 회복되었다. 일측 전정기관 제거 직후 마취로부터 완전히 회복되기 전에는 손상측 안구는 하방으로 정상측 안구는 상방으로 편위되었으며, 마취로부터 점차 회복될수록 편위의 감소와 함께 자발안진이 출현하기 시작하였다. 초기에는 방향을 확인할 수 없을 정도의 빠른 자발안진이 지속적으로 출현하였고 이후 점차 우측을 향한 뚜렷한 자발안진이 출현하였다. 전정제거군은 제거직후 33.±5.8/10 sec(mean±S.D.)회의 빈도를 보였으며, 손상 초기에 급격한 감소를 보인 후 시간의 경과에 따라 감소율이 완화되어 72시간 이내에 완전히 소실되었다. Uvula와 nodulus 제거한 직후 chloral hydrate에 의한 영향으로 자발안진은 관찰할 수 없었으나 안구의 편위가 다시 심하게 출현하였다. Uvula와 nodulus 제거 후 자발안진은 전정손상 6시간째부터 뚜렷하게 관찰할 수 있었다. 좌측 uvula와 nodulus 제거군의 경우 6시간째에 자발안진이 30.8±2.2/10 sec, 9시간째에 24.7±2.2/10 sec로 전정제거군에 비해 유의한 증가를 보였으며, 이후에는 유사한 양상의 감소를 보였다. 반면 우측 uvula와 nodulus 제거군의 경우 6시간째에 32.2±2.4/10 sec로 좌측 uvula와 nodulus 제거군과 마찬가지로 전정제거군에 비해 유의한 증가를 보였으나 좌측 uvula와 nodulus 제거군과는 달리 24시간째까지 17.2±4.2/10 sec로 전정제거군에 비해 유의한 증가를 보임으로써 좌측 uvula와 nodulus 제거군에 비해 자발안진 회복이 보다 지연되는 양상을 보였다(Fig. 3).

c-Fos 단백 발현양상의 변화

   전정기능이 정상인 동물의 내측 전정신경핵은 c-Fos 면역반응 세포의 발현을 보이지 않았으나, 일측 전정기관 제거시 초기인 2시간 후에는 반대측 전정신경핵에서 많은 c-Fos 단백의 발현을 보였다. 6시간째에는 2시간째의 반대측에서의 단백 발현보다 양적인 감소는 있었지만 양상이 바뀌어 손상측에서 많은 단백 발현을 보였고, 이후 손상측에서의 단백 발현은 시간 경과에 따라 점차 감소하는 양상을 보였다. 좌측 uvula와 nodulus 제거군의 경우 손상 초기인 2시간째와 전정제거군의 경우 양상이 바뀌는 6시간째까지 전정기관 손상 반대측인 우측에 많은 c-Fos 단백 발현을 보였으며 이후 24시간째에는 손상측인 좌측에 c-Fos 단백 발현을 보여 전정제거군의 6시간째와 유사한 결과를 보였다. 우측 uvula와 nodulus 제거군의 경우는 시간 경과에 따라 양적인 감소는 있었으나 24시간까지 지속적으로 전정기관 손상 반대측인 우측에서만 발현을 보였다. 한편, 설하전신경핵은 내측 전정신경핵에서의 발현과 항상 정반대의 발현 양상을 보였다(Fig. 4, Table 1).

고     찰

   일측 전정기관 손상에 의한 전정증상의 출현은 손상측의 경우 구심성 신호의 상실 및 반대측의 신경교차로를 통한 억제신호의 증가로 손상측 전정신경핵의 제 I 형 뉴론의 자발활동성이 감소한다. 정상측의 경우 신경교차로를 통하여 손상측 전정신경핵의 제 I 형 뉴론의 흥분성 신호를 받는 반대측 전정신경핵 제 II 형 뉴론의 자발활동성 감소에 의해, 이의 억제를 받는 반대측 전정신경핵의 제 I 형뉴론의 자발활동성이 더욱 증가하게 되어, 이로 인해 양측 전정신경핵간의 자발활동성 불균형이 초래되는 것으로 알려져 있다.²⁾ 자발활동성의 회복은 상실된 구심성 신호를 외부의 신호들이 대치하여 일어날 것이라는 주장과¹¹⁾ 전정신경핵 자체뉴론들의 세포막 특성 및 수용체 수의 변화 등을 통한 내적 기전(intrinsic mechanism)에 의한다는 주장이 있으며¹²⁾ 현재까지는 전자에 대한 연구가 더 많이 수행되어 보다 많은 연구자들에 의해 받아들여지고 있다. 신호의 대치에 의한다는 주장의 경우 상실된 구심성 신호를 대치하기 위해 전정소뇌를 포함하여 시각, 경부 및 고유 수용체 등의 다양한 구심성 신호가 관련되며, 이 중 전정소뇌는 전정기능의 보상작용 초기에 중요한 역할을 할 것이라 보고하였다.^3-5)
   본 연구 결과에 의하면 일측 전정기관 손상 직후 손상 반대측으로 속상이 향하는 자발안진이 출현하였으며, 손상측으로의 두부 편위 및 손상측 사지는 굴전을 반대측 사지는 신전을 보여 이전의 연구결과와 일치하였다.³⁾⁴⁾ 한편 좌측 전정기관 손상 후 좌측 또는 우측의 uvula와 nodulus를 제거한 두 군 모두에서 전정기능 보상작용 초기에 전정제거군에 비해 유의한 증가를 보여, Kim 등(1997)이 보고한 일측 전정기관 손상과 함께 uvula와 nodulus 전부를 제거했을 때 자발안진이 악화되는 것과 유사한 결과를 보였다. 그러나 좌측 uvula와 nodulus 제거군은 9시간까지 우측 uvula와 nodulus 제거군은 24시간까지 전정제거군에 비해 유의한 증가를 보여 양 군간의 차이를 보였는데 이는 uvula와 nodulus가 양측의 내측 전정신경핵 모두에 억제성 연접을 갖는 것과 관련이 있을 것으로 생각되며,⁹⁾ 양측의 uvula와 nodulus는 반대측보다는 주로 동측에 더 많은 영향을 미침을 알 수 있었다.
   두부 편위의 변화는 전정제거군의 경우 손상 직후 손상측으로 심한 편위를 보였으나, 자발안진과 마찬가지로 시간 경과에 따라 점차 회복되는 양상을 보였다. 자발안진이 완전히 소실되는 시기인 72시간 경에도 두부 편위는 완전한 회복을 보이지 않아 자발안진과 보상작용 경로가 다름을 시사하였다. 한편 좌측 전정기관 제거 후 좌측 uvula와 nodulus를 제거시 전정기관 제거시 출현했던 두부 편위 등이 손상 직후부터 현저히 감소하였으며, 우측 uvula와 nodulus 제거군의 경우는 두부 편위의 심화를 포함한 원형운동 및 몸통회전의 재출현 등 훨씬 심한 자세 부조화를 보였다. 이 결과 역시 자발안진과 두부 편위가 서로 다른 경로를 통하여 보상작용이 일어남을 시사해주는 것으로 생각되며, 좌측 uvula와 nodulus 제거군에서 두부 편위가 오히려 호전된 양상을 보인 것은 전정제거 동측의 전정소뇌를 경유한 억제 시스템의 제거로 전정손상측의 감소된 전정신경핵 뉴론의 자발활동성 증가를 야기하여 양측 전정신경핵간의 불균형이 회복됨에 의한 것으로 사료되며, 우측 uvula와 nodulus 제거군의 경우 이와 정반대의 영향을 미쳐 두부편위의 악화를 가져왔을 것으로 사료된다.
   한편 다양한 자극에 의하여 매우 민감하고 빠르게 뉴론에서 발현하기 때문에 신경표지자로 적합하게 사용되는 초기발현 유전자 중 하나인 c-Fos 유전자는, 활성화된 뉴론에서 발현되며, 일반적으로 c-fos mRNA의 경우 자극 후 수분 이내에 출현하여 30~60분 경에 최고점을 이룬 후 2~4 시간 이내에 기저치로 회복되고, c-Fos 단백의 경우 mRNA의 발현 직후부터 전사되기 시작하여 1~3 시간 경에 최고점을 이룬 후 4~6 시간 내에 기저치로 회복되는 특성을 가지고 있다.^5)13)14) 이러한 특성을 고려할 때 본 연구에서 전정제거군 및 좌측 또는 우측 uvula와 nodulus 제거군이 2시간째에 전정기관 손상 반대측인 우측에 많은 c-Fos 단백 발현을 보인 것은 손상측의 구심성 신호의 차단에 의한 반대측 전정신경핵 뉴론의 활성화에 기인한 것으로 사료된다. 전정제거군에서 6시간째에 손상측 전정신경핵은 c-Fos 단백 발현의 증가를, 반대측 전정신경핵은 감소를 보여 이전의 연구 결과들과 일치함을 보였는데 이는 손상측의 경우 전정소뇌 등에 의한 억제의 감소로 인한 뉴론의 활성화를 의미하고, 반대측의 경우 손상측과는 반대로 전정소뇌 및 신경교차로를 통한 상대적인 억제의 증가로 인하여 더 이상 흥분성 신호가 전달되지 않음을 의미하는 것으로 사료된다. 전정제거군에서 6시간째에 손상측 전정신경핵에 나타난 c-Fos 단백이 시간 경과에 따라 점차 그 발현양이 감소하는 양상을 보인 것은 전정기능의 보상작용이 진행됨에 따라 점차 양측 전정신경핵간의 자발활동성이 대칭성을 회복하는 것과 관련되어 있을 것으로 사료되며, 또한 전정기관 손상 초기에 발생한 양측 전정신경핵간의 자발활동성의 심한 불균형이 단시간에 극복되지 못하고 장시간에 걸쳐 회복되는 것을 의미한다. 한편 좌측 uvula와 nodulus 제거군의 경우 6시간까지 우측 uvula와 nodulus 제거군의 경우 24시간까지 전정기관 손상 반대측인 우측에서 c-Fos 단백 발현이 지속됨을 보였는데, 이는 억제시스템 중의 하나인 uvula와 nodulus가 양측의 전정신경핵에 모두 원심성 투사를 하므로,⁹⁾ 이들의 제거가 전정손상 초기의 불균형을 악화시켰기 때문으로 보이며, 특히 우측 uvula와 nodulus 제거군이 더 오래지속된 양상을 보인 것은 uvula와 nodulus의 원심성 투사가 신경해부학적 또는 기능적으로 동측에 더 많은 영향을 미치기 때문으로 사료된다.

   이전의 연구 결과에 의하면 전정기능의 보상작용에 NMDA 수용체가 관여함이 보고되었고¹⁵⁾ 일측 전정기관 손상 후 NMDA 수용체의 비경쟁적 차단제인 MK801을 투여시 전정증상이 악화하였으며, c-Fos 단백 발현이 전정기관 손상 반대측에서 증가하는 변화를 야기하였다.⁵⁾ NMDA 수용체 매개성 억제 시스템에는 신경교차로를 통한 연접과¹⁶⁾ 태상섬유¹⁷⁾ 및 등상섬유를 경유한 전정소뇌의 Purkinje 세포에의 연접 등¹⁸⁾이 있음을 고려할 때 전정기관 손상 반대측의 많은 c-Fos 단백 발현은 MK801에 의한 억제시스템 차단에 의한 것으로 생각되며 본 연구의 경우 좌측 또는 우측의 uvula와 nodulus 제거 역시 이와 같은 억제 시스템을 차단함으로 인해 반대측 전정신경핵의 탈억제 (disinhibition) 효과를 가져왔기 때문으로 사료된다. 설하전신경핵의 c-Fos 단백 발현은 설하전신경핵이 반대측의 내측 전정신경핵과 상호투사를 하므로 반대측 내측 전정신경핵의 자발활동성 증가에 의한 흥분성 신호의 전달과 관련이 있을 것으로 사료된다.¹⁹⁾ 본 연구에서 관찰한 c-Fos 단백은 주로 내측 및 하측 전정신경핵에서 많은 발현을 보였고, 외측 전정신경핵의 경우 다른 연구가들의 보고와 마찬가지로 거의 c-Fos 단백 발현을 관찰할 수 없었으며, 안구운동은 주로 내측 전정신경핵과, 두부 편위 등을 포함한 자세조절은 주로 외측신경핵과 관련되어 있으므로¹⁴⁾ 본 연구에서의 c-Fos 단백 발현 양상은 두부편위보다는 자발안진의 변화와 밀접한 관련이 있을 것으로 생각된다.
   결론적으로 전정기관 제거 동측의 uvula와 nodulus를 제거한 경우 손상측의 내측 전정신경핵의 제 I 형 뉴론을 억제하는 전정소뇌의 제거로 손상측 제 I형 뉴론의 자발활동성 증가를 가져와 양측 전정신경핵간의 불균형 회복을 기대할 수 있고, 반대측 uvula와 nodulus를 제거시 이와 반대의 결과로 증가된 반대측 전정 신경핵 제 I 형 뉴론의 자발활동성을 더욱 증가시켜 양측 전정 신경핵간의 불균형의 심화를 가져올 것으로 사료된다. 전정기능의 보상작용에 있어서 양측 전정신경핵간의 불균형 회복은 감소된 동측 전정신경핵의 자발활동성 회복에 의하거나 반대측 전정신경핵의 자발활동성 감소에 의하여 이루어질 것이라는 가정을⁵⁾ 본 연구결과에 비추어 볼 때, 전정소뇌 중의 하나인 uvula와 nodulus는 Purkinje 세포를 통한 억제 시스템의 조절에 의해 전정기능의 보상작용 초기과정에 많은 영향을 미치는 것으로 사료된다.

결     론

   전정기관 손상 후 전정기능의 보상작용 초기에 전정소뇌 중의 하나인 uvula와 nodulus가 관여하고 좌측 또는 우측의 역할이 서로 차이가 있음을 시사하며, 또한 uvula와 nodulus는 전정안구반사 및 전정척수반사에 서로 다른 영향을 미침을 알 수 있었다.

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