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Korean Journal of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery 1999;42(6): 720-726. |
| Mast Cells, Eosinophils, and ICAM-1 Expression in the Nasal Polyps: Comparison with the Middle and the Inferior Turbinate Mucosae. |
| Bong Jae Lee, Hong Chul Kim, Hyun Soo Shin |
| Department of Otorhinolaryngology, Asan Medical Center University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea. bjlee@www.ame.seoul.kr |
| 비용조직에서 비반세포 및 호산구의 침윤과 접착분자의 발현：중비갑개 및 하비갑개 점막과의 비교 |
| 이봉재 · 김홍철 · 신현수 |
| 울산대학교 의과대학 서울중앙병원 이비인후과학교실 |
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| 주제어:
비용ㆍ알레르기성비염ㆍICAM-1ㆍ호산구ㆍ비반세포. |
| ABSTRACT |
OBJECTIVES:
We aimed to investigate the contribution of eosinophils, mast cells, ICAM-1, and coexisting allergic rhinitis in the pathogenesis of nasal polyps by comparing with turbinate mucosae.
MATERIALS AND METHODS:
Nasal polyps (NP), middle turbinate mucosa (MT) and inferior turbinate mucosa (IT) were taken from 18 patients with chronic sinusitis and nasal polyps.
Among them, 8 patients had concomitant allergic rhinitis.
Specimens were immunohistochemically stained to quantify mast cells, eosinophils, and ICAM-1 in the unit area of tissues.
RESULTS:
NP were infiltrated by significantly higher number of eosinophils as compared with MT and IT (median EG2 positive cells/mm2: 153 in NP, 37 in MT, 11 in IT: p<0.005).
Numbers of mast cells (tryptase positive cells) in NP were significantly decreased as compared with those of IT (median: 21 vs. 49/mm2, p<0.05). NP revealed significantly higher ICAM-1 expression both in the vessels and in the epithelia than IT (p<0.05). Presence of concomitant allergic rhinitis did not make any significant difference. There was no significant difference in eosinophils, mast cells, and ICAM-1 expression between MT and IT.
CONCLUSION:
NP revealed more eosinophils and ICAM-1 expression compared to the turbinate mucosa, regardless of concomitant allergic rhinitis. Though NP develops more frequently in the MT than in the IT, there are no significant differences in the number of eosinophils, mast cells, and the expression of ICAM-1 between them. |
| Keywords:
Nasal polypㆍEosinophilsㆍMast cellㆍICAM-1 |
서론
비용은 비강내에 발생하는 가장 흔한 종물로서, 일반국민에서 유병률이 4%로 추정되며1) 재발되는 경향이 높아 임상적으로 매우 중요한 질환의 하나이다. 비용의 병인에 대해서 그 동안 많은 연구가 있었지만 비용의 원인과 병리학적 기전은 아직 뚜렷이 밝혀진 바가 없다. 비용의 병인에 관한 가설로는 만성감염, 흡기성 혹은 음식물 알레르기 및 공기역학적 인자에 의한 T cell의 기능장애 등 다양한 학설이 있어왔다.2) 기존의 연구에 의하면 비용조직의 80∼90%에서 호산구가 증가된 양상이 관찰되며3) CD8＋ T cell이 CD4＋ T cell보다 흔히 관찰되며 비반세포도 대다수의 비용에서 관찰되어 이들 세포들이 비용의 병태 생리에 기여할 것이라는 가정을 하게 한다.4)5) 호산구는 독성 과립물질을 분비함으로써 상기도 점막에 손상을 주어 염증반응을 일으키는 중요한 역할을 한다. 비반세포의 출현이 비용형성에 중요 역할을 하는지, 만성 염증반응의 결과로서 나타난 것인지에 대해서도 알려진 바가 별로 없다.
비강 내 부위에 따른 비용 발생의 차이, 즉 하비도, 하비갑개 혹은 비중격에 비하여 중비도, 혹은 중비갑개 주위에 비용이 호발하는 양상은 비용형성에 있어서 전신적 인자 뿐 아니라 국소적 인자가 간여할 것이라는 가정을 하게 한다.6)
염증세포들이 자극을 받은 조직에서 기능을 하기 위해서는 혈액으로부터 조직으로 이동하는 과정이 있어야 할 것이다. 접착분자는 세포와 세포, 또는 세포와 세포 외 기질간의 상호접착을 통하여 세포의 다른 분획으로의 이동, 조직 내에서의 안정 및 생존, 신호전달 등에 관여함으로써 면역반응이나 염증반응에서 주된 역할을 하는 것으로 알려져 있다.7)
저자들은 비용을 동반한 만성부비동염 환자에서 채취한 비용, 중비갑개, 하비갑개 표본을 대상으로 호산구, 비반세포 및 접착분자에 대한 면역조직화학적 염색방법을 통하여 비용생성과정에서 이들의 역할을 알아보고자 하였으며 또한 알레르기성비염의 동반여부에 따른 차이가 있는지 알아보고자 하였다.
대상 및 방법
대상
비용을 동반한 만성 부비동염 환자 18명에 대한 내시경적 부비동 수술시 채취한 비용조직을 대상으로 하였으며, 동일환자의 중비갑개 및 하비갑개 점막을 Gruenwald's punch forceps로 채취하여 비교대상으로 하였다. 비용조직표본은 비용의 중간부를 이용하였으며, 모든 비갑개점막 표본은 전방 1/3지점에서 획득하였다. 중비갑개 점막에서 비용이 발생한 환자는 연구대상에서 제외하였다. 알레르기성비염의 동반 여부는 집먼지 진드기를 포함한 흡입성 항원 11가지(D. farinae, D. pteronyssinus, cat fur, dog hair, tree pollen mixture, grass pollen, mugwort, ragweed, Aspergillus, Alternaria, cockroach)에 대한 피부단자 검사를 시행하여 히스타민 대조 비교법으로 2＋이상의 반응을 보이면서, 비폐색, 수양성 비루, 소양감, 재채기 등의 4가지 증상 중 2가지 이상을 가진 환자를 알레르기성 비염으로 정의하였다. 연구대상 환자 18명 중 8명이 알레르기성비염을 동반하였다.
방법
1차 항체는 mouse에서 생산된 인체에 대한 항체를 이용하였으며, 호산구 eosinophil cationic protein(ECP)에 대한 항체로 모든 호산구에 반응하는 EG1과 활성호산구에만 반응하는 EG2 (IgG1 subclass, Kabi Pharmacia Diagnostics AB, Uppsala, Sweden), 비반세포를 염색하기 위하여 항tryptase monoclonal antibody(mAb)(IgG1 subclass, Chemicon international Inc, Temecula, CA, USA), 항ICAM-1 mAb(84H10, IgG1 subclass, Amac Inc., Westbrook, ME, USA), 조직내 모든 혈관을 염색시킬 수 있는 항von Willebrand's factor(vWf) mAb(F8/86, IgG1 subclass, Dacopatts, Denmark)를 사용하였고, mouse의 비면역 IgG1 용액(Dacopatts, Denmark)을 항체에 대한 음성 대조시약으로 하였다. Avidin-biotinylated enzyme complex-alkaline phosphatase(ABC-AP)법으로 염색하기 위하여 DAKO LSAB(r) kit(Dacopatts, Denmark)을 이용하였다.
비용조직과 비갑개 점막을 각각 약 5×3×2 mm정도 크기의 두 조각으로 절제하여, 한 조각은 EG1 및 EG2에 대한 면역조직화학적 염색을 시행하기 위하여 10% 포르말린용액에 고정시킨 후 파라핀에 포매시켜 4 μm 두께의 절편을 만들었고, 다른 한 조각은 tryptase, ICAM-1 및 vWf에 대한 면역조직화학적 염색을 하기 위하여 영하 20℃로 냉각된 isopentane에 넣어 액화질소에서 순간동결 시킨 후에 4 μm 두께로 동결절편을 만들어 각각 poly L-lysine이 도포된 슬라이드에 부착시키고 실온에서 1시간동안 건조시켰다. 면역화학적 염색방법은 이전의 방법8)과 동일한 방법으로 하였다.
염색된 표본은 서로 다른 두 명의 관찰자가 슬라이드의 표식을 가린 상태에서 관찰하여 각각의 수를 측정한 후 두 관찰자의 평균값을 통계분석에 이용하였으며 각 그룹의 median(중앙값)을 대표값으로 하여 통계 처리하였다.
EG1, EG2 및 tryptase＋(tryptase양성)세포 수는 eye reticule이 설치된 광학현미경(Nikon 104, Nikon Co.)200 배 시야에서 상피하층의 표면부 0.25×4.0 mm(1 mm2)내에 양성으로 염색된 세포의 수를 세었으며, 세포 외에 존재하는 염색과립과 세포질 내에 염색과립이 존재하나 핵이 보이지 않는 경우는 제외하였다.
ICAM-1의 혈관 내 발현은 4 μm 두께의 연속절편 표본을 100배 시야에서 상피하층의 표면부 0.5×2.0 mm(1 mm2)내에서 양성으로 염색된 혈관 수를 측정하였는데, 내피세포가 빨갛게 염색된 혈관으로 확실한 관강(lumen)을 가진 것만 측정하여 혈관 이외의 다른 구조물과의 혼동을 피하고자 하였다. 단위 면적 내에 전체 혈관수(vWf에 대한 단클론 항체에 의해 염색된 혈관수)에 대한 ICAM-1발현 혈관수의 백분율을 다음과 같은 공식으로 구하여 ICAM-1의 발현율로 하였다.
ICAM-1의 발현율(%)＝ICAM-1 대한 mAb에 의해 염색된 혈관 수/mm2 / vWf에 대한 mAb에 의해 염색된 혈관 수/mm2 ×100
상피층에서의 ICAM-1의 발현은 염색 부위와 염색 강도의 곱으로 표시하였는데, 염색되지 않은 경우 0, 염색된 부위가 전 상피층의 1/3이하인 경우 1, 1/3∼2/3인 경우 2, 2/3이상인 경우를 3으로 분류하였고, 강도는 염색이 안된 경우 0, 약 염색은 1, 중등도 염색은 2, 강 염색은 3으로 분류하여 전체적으로 상피층에서의 ICAM-1의 발현은 0∼9 로 반정량적으로 측정하였다.
통계처리는 Statview Ⅱ software(Abacus Concepts, Berkley, CA, USA)를 이용하여, 동일환자에서 비용조직, 중비갑개 및 하비갑개 점막간의 비교는 Wilcoxon signedrank test, 알레르기성비염을 동반한 군과 동반하지 않은 군간의 비교는 Mann-Whitney U test를 사용하였다. 상관관계 검증에는 Spearman's rank correlation coefficient를 이용하였다. 대표값으로는 median(중앙값)을 이용하였으며 유의성 검증은 p<0.05를 기준으로 하였다.
결과
호산구의 침윤 및 활성도
EG1＋(EG1양성) 세포는 주로 고유층에 분포하였는데 그 중에서도 기저막 바로 아래에서 가장 밀집된 양상을 보였으나 상피층에서도 간헐적으로 관찰되었고, EG2＋세포도 역시 비슷한 분포 양상을 보였으며 EG1＋세포의 대부분이 EG2＋세포임을 관찰할 수 있었다(Fig. 1A).
EG1＋세포 수는 비용조직에서 39∼750개/mm2(median：187), 중비갑개에서는 0∼513개/mm2(median：39), 하비갑개에서는 0∼215개/mm2(median：11)였다. EG2＋세포 수는 비용조직에서 34∼732개(median：153), 중비갑개에서는 0∼508개(median：37), 하비갑개에서는 0∼213●●(median：11)이었다(Fig. 2). EG1＋세포 수와 EG2＋세포 수를 비교하였을 때 비용조직에 침윤되어 있는 호산구(EG1＋세포)의 96.8%가 활성호산구(EG2＋세포)였다. 중비갑개와 하비갑개 점막에 비하여 비용조직에서 EG1＋ 및 EG2＋세포 수가 통계학적으로 유의하게 많았으며(p<0.005), 하비갑개 점막보다는 중비갑개 점막에서 호산구의 수가 증가된 경향을 보였지만 통계학적 유의성은 없었다(p＝0.06, Fig. 2).
비반세포
Tryptase＋세포는 주로 상피하층에서 관찰되었으나 상피층에도 간혹 침윤되어 있었다. 상피하층에 침윤된 비반세포는 특히 혈관이나 분비선 주위에서 많이 관찰되었다(Fig. 1B). Tryptase＋세포 수는 비용조직에서 0∼155개/mm2(me-dian：21), 중비갑개 점막에서 1∼200개/mm2(median：46), 하비갑개 점막에서 1∼166개/mm2(median：49) 를 보여, 하비갑개 점막에 비하여 비용조직에서 유의하게 적었으나(p<0.05), 나머지 군간에는 유의한 차이가 없었다(p>0.05, Fig. 3).
ICAM-1의 발현 ICAM-1의 발현은 비용조직과 비용환자의 비갑개 점막 모두에서 혈관내피세포 뿐만 아니라 상피층에서도 관찰되었으며, 비혈관(non-vascular)세포 및 분비선에서도 발현되었다(Fig. 1C, D).
혈관에서 ICAM-1의 발현은 비용조직 58∼100%(median：77%), 중비갑개 점막 24∼100%(median：64%), 하비갑개 점막 23∼95%(median：57%)로, 비용조직에서 하비갑개 점막에 비하여 유의한 증가를 보였으나(p<0.005), 중비갑개 점막은 나머지 두 군과 유의한 차이를 보이지 않았다(p>0.05, Fig. 4). 상피층에서 ICAM-1의 발현정도는 비용조직에서 2∼9(median：6), 중비갑개 점막 2∼9(median：3), 하비갑개 점막 0∼6(median：2)으로 비용조직에서 두 비갑개 모두에 비하여 유의한 발현증가를 보였으며(p<0.001), 두 비갑개 사이에는 유의한 차이가 없었다(Fig. 5).
각각의 측정치에 대한 상관관계 분석에서 중비갑개 점막 상피층에서의 ICAM-1의 발현과 비용조직의 혈관 ICAM-1 및 상피층 ICAM-1 발현사이에 유의한 상관관계가 있었다(각각 p<0.01, r＝0.65；p<0.05, r＝0.49).알레르기성비염의 동반여부에 따른 비교
알레르기성비염의 동반유무에 따른 비교에서 각 조직내의 EG1＋, EG2＋, 및 tryptase＋세포 수, 혈관 혹은 상피층에서의 ICAM-1 발현율에서 유의한 차이가 없었다(Table 1).
고찰
비용조직에서는 중비갑개 및 하비갑개 점막과 비교하여 호산구 수와 활성 호산구 수가 증가하였고, 호산구의 대부분이 활성 호산구였는데 이는 호산구가 혈관 밖으로 유출되는 과정에서 이미 활성화 과정을 거친 것으로 이해된다. Min 등9)은 비용이 동반된 아토피 환자 12명에 대해서 비용의 pedicle, 중비갑개 및 하비갑개 점막에 대해 EG1, EG2, BMK13(항 MBP항체)을 이용한 면역조직화학적 염색을 통하여, 비용의 pedicle에서 중·하비갑개에 비하여 EG2＋세포 및 전체 호산구 중 EG2＋세포의 비율이 유의하게 많다고 보고한 바 있다. Stoop 등3)은 비용환자 46명의 비용조직, 중비갑개 및 하비갑개 점막과 대조군의 중비갑개 및 하비갑개 점막을 면역조직화학적으로 염색하여, 비용환자의 비용조직, 중비갑개, 하비갑개, 대조군의 비갑개 순으로 EG1＋ 및 EG2＋세포의 수가 유의한 차이로 증가되어 있다고 하였고, 단순한 호산구 수의 증가보다는 호산구의 활성화 여부가 염증과정에 더 중요하다고 하였다. 그러나 그들의 연구에서는 세포수를 직접 세는 방법이 아닌 4단계로 구분하는 반정량적 방법으로 하였으므로 저자들의 방법과 같이 단위면적 당 세포수를 세는 방법에 비하여 객관성이 떨어진다고 생각된다. 저자들의 경우에서는 활성 호산구 수뿐만 아니라 전체 호산구 수에서도 유의한 차이를 나타내었다. 비용이나 비갑개 점막에 침윤된 호산구의 수는 알레르기성비염의 동반 유무에 따라 유의한 차이를 보이지 않았는데 이 결과는 Lee 등10)과 Shin 등8)의 연구 결과와 일치한다. 조직 내 호산구의 수와 혈액 중 호산구의 수 사이에 상관관계가 없는 것은 비강내의 국소적인 자극 혹은 인자가 관여할 것이라는 것을 시사한다. 비용이 알레르기성비염과 관계없거나 적어도 중요 인자는 아니라고 주장한 연구는 많다.11)12)
비반세포는 그들이 함유하는 중성 단백분해효소에 따라 두 가지의 표현형으로 구분되는데 MC T표현형(tryptase-positive mast cell)은 tryptase만을 함유하며 면역계와 관련된 비반세포로서 개체의 방어기전에 주로 관여하고, MC TC(tryptase, chymase-positive mast cell)는 tryptase와 chymase를 동시에 함유한 비반세포로서 면역학적 방어기전보다는 혈관의 신생(angiogenesis) 및 조직 재구성(tissue remodelling) 기능을 가진 것으로 알려져 있으므로14) 비용의 형성과정에는 MC TC가 더 중요한 역할을 할 것으로 유추된다. 비반세포에서 분비되는 사이토카인 중 IL-1과 TNF-α는 혈관 내피세포에서 ICAM-1, VCAM-1 및 E-selectin의 발현을 증가시키며 IL-5는 호산구증다증을 유발한다. 비용에서 MC T는 상피층에, MC TC는 고유층에 주로 분포하고, 중비갑개나 하비갑개 점막에 비하여 비용조직에서 유의하게 증가하는 것으로 알려져 있다.15)16) 저자들의 결과는 오히려 비용조직에서 하비갑개 점막에 비하여 유의하게 적어서 상반된 결과를 보였다. 비용조직내의 비반세포에 대한 전자현미경을 이용한 연구에서 비용조직 내 비반세포는 탈과립된 상태로 존재한다고 하여17)18)본 연구에서 tryptase＋세포를 측정할 때 비용조직의 탈과립된 비반세포가 염색되지 않은 반면에 하비갑개 점막의 비반세포는 과립을 포함하고 있어서 염색이 되었기 때문일 것으로 추정되며 혹은 비용 중에서도 채취부위에 따라 비반세포의 분포에 많은 차이를 보일 수 있을 것이다.
외인성 천식환자에서 항원유발반응 후 기관지점막의 혈관 및 상피세포에서 ICAM-1의 발현이 증가하고 또한 호중구, 호산구, 비반세포의 증가와 상관관계가 있어서 ICAM-1의 발현이 염증의 정도를 반영한다는 보고가 있다.19)20) 한편 알레르기성비염을 동반한 만성부비동염 환자의 부비동점막에서 혈관 ICAM-1과 호산구의 사이에 유의한 상관성이 있고, 비알레르기성비염을 동반한 경우는 ICAM-1과 호중구사이에 상관관계가 있는 것으로 보고된 바 있다.21) 본 연구에서 비용조직의 혈관 및 상피층 ICAM-1의 발현은 중비갑개 상피층의 ICAM-1 발현과 유의한 상관관계가 있었다. 이러한 결과는 중비갑개의 상피층에 발현된 ICAM-1이 상피하층의 염증세포가 상피층을 통하여 비즙상으로 염증세포를 이동시킴으로써 중비갑개 주위에 비용이 흔히 발생하는 조건을 만드는 것이 아닌가 추측하게 된다. ICAM-1이 비용의 상피층에서 발현이 증가된 점은 알레르기성비염 환자의 비점막에서와 마찬가지로 ICAM-1이 경혈관 이주뿐만 아니라 상피하층의 염증세포가 상피층을 경유하여 비즙상으로 이동하는 과정, 즉 경상피 이주(transepithelial migration)과정에서도 고유의 기능을 할 것이라는 가정을 하게 한다.
Symon 등22)은 비용조직을 이용한 시험관 연구에서 호산구가 혈관벽에 접착하는 과정에서 P-selectin이 기타의 혈관내피성 접착분자보다 중요한 역할을 한다고 보고한 반면에 Jahnsen 등23)은 VCAM-1이 비갑개에 비하여 비용에서 월등히 증가하였고 호산구와도 유의한 상관관계를 보여 호산구의 혈관외 유출에서 주된 역할을 할 것이라고 제시하여 연구자에 따라서 서로 다른 결과를 보고하였다.
중비갑개와 하비갑개 점막사이에는 호산구 수, 비반세포 수 및 접착분자의 발현율에 유의한 차이가 없는데도 중비도 혹은 중비갑개 부근에서 비용이 호발하는 이유는 해부학적인 요건 및 기류 차이 등 다른 요인이 존재하는 것으로 생각되어 진다.7) 중비도는 부비동염이 흔히 발생하는 사골동과 상악동의 개구부가 위치하는 부위로 부비동염의 산물인 농성비루의 반복적, 지속적인 자극은 점막의 염증을 유발할 것이며 Tos6)는 같은 비갑개 점막이라도 중비갑개는 더 많은 염증성 비루와 접촉하고, 인접 점막과 유착되기 쉬우며, 공기의 흐름이 와류를 형성하는 일이 많기 때문에 하비갑개에 비하여 비용이 잘 발생한다고 하였다.
이상의 결과를 토대로 비용의 발생기전을 단계적으로 가정해보면 감염이나 알레르기 반응의 결과로 발생한 사이토카인의 자극에 의하여 호산구가 활성화되고 혈관 내피세포 표면에 ICAM-1의 발현이 증가되어 호산구의 혈관벽 접착과 경혈관 이주가 일어나 상피하 고유층에 위치한다. 상피층의 기저부에 증가된 ICAM-1의 발현으로 활성 호산구가 상피층 및 비즙상으로 이동하고 활성 호산구에서 분비된 ECP 등의 독성과립이 상피세포에 손상을 주어 미세 비용(micropolyp)이 발 생하고 반복적인 염증자극과 기류자극으로 비용의 크기가 증가하는 것으로 유추할 수 있을 것이다.
알레르기성비염의 동반여부에 따른 분석에서 호산구, 비반세포의 침윤정도 및 혈관과 상피층에서 ICAM-1의 발현에 유의한 차이가 없는 것은 비용환자의 비점막은 알레르기이외에도 호산구의 침윤이나 ICAM-1의 발현을 증가시키는 다른 기전이 있을 것임을 의미한다.
결론
비용조직에서 활성 호산구 침윤 및 혈관내피성 접착분자의 발현이 유의하게 증가되어 있고 알레르기성비염의 동반유무에 따른 차이가 없는 것은 비용 형성과정에서 알레르기이외의 다른 기전이 존재함을 의미한다. 중비갑개와 하비갑개 점막 비교에서 호산구, 비반세포의 침윤정도 및 ICAM-1의 발현에 유의한 차이가 없어서 비용이 중비갑개 주변에서 호발하는 이유를 설명할 수 없었다. 비용조직의 혈관내피층과 상피층에서 ICAM-1의 증가된 발현은 호산구가 혈관을 통하여 혈액으로부터 빠져나와 혈관외 조직을 거쳐 상피층까지 이동하는 과정에서 ICAM-1이 중요한 역할을 하여 결국 호산구에 의한 상피세포의 파괴가 비용발생의 시초가 될 것이란 가정을 가능하게 한다.
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