| Effects of Salicylate on ABR and ECoG in Guinea Pig. |
| Ick Soo Choi, Ji Young Sung, Kyung Soo Lee, Chin Soon Chang, Byung Hoon Jun |
| Department of Otolaryngology, College of Medicine, Inje University, Seoul Paik Hospital, Seoul, Korea. cochlea@hitel.co.kr |
| 기니픽에서 Salicylate에 의한 청성뇌간유발반응과 전기 와우도의 변화 |
| 최익수 · 성지영 · 이경수 · 장진순 · 전병훈 |
| 인제대학교 의과대학 서울백병원 이비인후과학교실 |
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| 주제어:
기니픽ㆍ살리실릭산ㆍ청성뇌간유발반응ㆍ전기와우도. |
| ABSTRACT |
BACKGROUND AND OBJECTIVES:
It has been recognized that salicylate induces ototoxicity in animals and humans. Many studies have been done to identify the mechanisms of ototoxicity of salicylate with histopathological, biochemical and electrophysiological methods. Among these methods, the electrophysiological method is useful for clinical diagnosis and evaluation of therapeutic effect. The studies reported here were aimed at performing electrophysiological effects of salicylate by using Auditory Brainstem Response (ABR) and Electrocochleography (EcoG) through non-invasive approach.
MATERIAL AND METHODS: Auditory brainstem response and electrocochleogram were observed by non-invasive approaching method after the intraperitoneal injection of 450 mg/kg of lysine salicylate on 10 ears of 5 guinea pigs.
RESULTS:
The threshold shifting of ABR and ECoG were less than 10 dB. The latency of ABR waves and Summating Potential were increased after salicylate was administered especially at low intensity sound stimulation.
CONCLUSION:
The latency of ABR wave and SP would be useful in diagnosing ototoxicity and evaluating the therapeutic effect in ototoxic patients. |
| Keywords:
Guinea PigㆍSalicylateㆍABRㆍECoG |
서론
Salicylate는 인간과 동물에서 공통적으로 이독성을 보이며 가역적인 청력 감소와 이명을 야기하는 것으로 잘 알려져 있다. 이러한 약물의 특성과 부작용이 적은 이유 때문에 이독성의 기전을 연구하는데 가장 널리 사용되어지고 있을 뿐만 아니라, Jastreboff 등1)에 의해 동물 이명 모델을 만드는 약물로도 보고되고 있다.
이독성 기전의 연구에는 조직학적, 생화학적 그리고 전기생리학적 방법 등이 독립적 또는 공동으로 이루어 지고 있는데, 전기생리학적 연구는 생체의 변화를 관찰하여 환자의 진단과 치료 효과 판정에 임상적으로 응용할 수 있기 때문에 매우 많은 저자들에 의해 이루어져 왔다.
Salicylate의 이독성 연구에서 전기생리적 신호를 이용한 방법으로는 청신경의 활성 전위나 활성도 변화를 측정하거나,2-4) 청성뇌간유발반응으로 청력 역치의 감소5)나 전기와우도 검사상 summating potential(SP), action potential(AP), cochlear microphonics(CM)의 변화 등이 보고되었다.6-10) 그러나 이런 연구들은 청신경 경로의 뇌간이나 소뇌 등을 노출하거나 정원창에 약물 투여나 전극을 위치시키기 위해 침습적인 방법을 사용하였기 때문에 실제 환자에게 적용하기 어렵거나, 비침습적 방법을 적용한 결과와 차이가 있을 것으로 생각된다. 또한 Paik 등11)과 Lee 등12)의 비침습적인 접근법을 통한 청성뇌간유발반응 검사를 이용한 연구에서는 약물작용에 대해 청력역치만을 변수로 선택함으로써 청력역치의 변화를 유발하지 않는 미세한 변화를 관찰하기는 어려웠다. 그러므로 본 저자들은 salicylate에 의한 전기생리신호의 변화를 임상에서 실시할 수 있는 가장 유사한 방법으로 비침습적 접근법을 사용하여 청성뇌간유발반응과 전기와우도검사에서 청력 역치 변화와 아울러 파와 전위 등의 잠복기및 진폭의 변화를 측정함으로써 향후 이독성에 의한 청력 감소나 이명 환자의 진단과 치료 판정에 필요한 기초 자료로 활용하고자 하였다.
재료 및 방법
실험동물은 현미경하 고막검사상 고막이 정상이고 고막 운동성 검사가 정상인 250∼450 gm의 수컷 기니픽 5마리 10귀를 대상으로 하였다.
마취 유도는 ketamine 50 mg/kg 근육주사와 penthotal sodium 25 mg/kg 복강내 주사로 하였으며 마취유지는 ketamine 적당량을 수시로 근주하였다.
청성뇌간유발반응 검사와 전기와우도 검사는 Nicolet사의 Nicolet CA2000을 사용하였으며, 전극은 Nicolet사의 platinum / iridium 피하 침전극을 사용하였고, 전극의 위치는 일반적인 방법에 따라 청성뇌간유발반응 검사시 활동전극은 두정부에, 기준전극은 검사측 외이도 연골부위에, 접지 전극은 반대측 외이도 연골부에 삽입하였고, 전기와우도 검사시는 활동전극은 검사측 외이도, 기준전극은 반대측 외이도, 접지전극은 두정부로 하였다. 검사치의 신뢰도를 높이기 위하여 전극은 한번 삽입 후 실험이 끝날 때까지 처음 위치에 유지하였으며, 전극의 저항은 5kohm 이하로 실시하였다. 음 자극은 insertion headphone을 사용하였다.
실험에 사용한 Salicylate는 lysine salicylate(아스피린 리신(r))를 450 mg/kg를 복강내 주사하였다. 마취후 Salicylate를 주입하기전과 주입후 1시간, 6시간, 12시간 후에 각각 ABR과 ECoG를 이용하여 청력 역치를 측정한 후, ABR과 ECoG 각 파를 측정하였다.
ABR 측정시 청력 역치는 click(polarity；rarefaction, duration-100 μsec, filter；150∼3000 Hz, rate；11.4/sec, 자극횟수；150∼300 epochs) 음을 이용하여 ABR파 중 가장 뚜렷하게 나타났던 wave III이 나타나는 최소음까지 5dB씩 감소 시켜가며 측정하였으며, click음과 8kHz의 tone(polarity；alternative, rise & decay time；2msec, duration；1msec)을 90, 70, 50 dBHL로 자극하여 wave I, III, V의 잠복기와 진폭을 측정하였다.
ECoG를 이용한 역치 측정은 1, 2, 4, 8 kHz의 tone 자극으로 AP가 나타나는 최소 자극음을 기준으로 하였으며, 90, 70, 50 dBHL의 8 KHz의 tone으로 자극하여 SP, AP의 잠복기와 진폭을 각각 측정하였다. CM은 90 dBHL 크기의 8 kHz tone(polarity；condensation-rarefaction, rate；8.3 /sec., 자극횟수；150∼300 epochs)으로 자극 후 3 msec에서 최고점과 최저점 사이의 진폭을 기준으로 하였다.
약물 주입전과 주입후의 변화를 비교하기 위하여 측정된 자료는 SPSS for Window(ver. 7.0)를 이용하여 분석하였으며 항목간의 유의성은 paired t-test를 이용하여 95%의 유의 수준에서 통계적 분석을 실시하였다.
결과
청력 역치의 변화
1) ABR 역치는 click으로 자극한 경우 wave III의 역치는 투약전 평균 18 dB 로 측정되었으며, salicylate 투약 후 평균 4.5에서 7 dB의 역치 상승을 보였으며 시간이 경과할수록 역치가 상승되는 경향을 보였으나 통계적으로 유의한 차이는 보이지 않았다. tone으로 자극한 경우 click 자극시보다 약 20 dB 높은 역치를 보였으나, 약물 투여 후 역치 변화는 click 자극시와 비슷한 결과를 보였다(Table 1).
2) ECoG 역치는 1, 2, 4, 8 kHz의 tone으로 자극하여 AP가 측정되는 최소음을 구한 결과 투약전에는 각 주파수에서 64.0, 45.0, 39.5, 38.5 dBHL의 역치로 고음 영역에서 더 낮은 역치를 보였으며, 약물 주입 후 1.5∼9.5 dB의 평균역치 상승을 보였으나, 주파수별 역치 상승 폭은 의의 있는 차이가 없었다. 시간대별 변화는 6시간 후 가장 상승된 소견을 보였으나 통계적 의의를 보이지 않았다(Table 1).
ABR wave 변화
잠복기 변화
(1) Wave I은 tone 자극에서는 파가 출현하지 않았으며, click 자극시 각 조건에서 모두 파가 출현하였다. 90, 70, 50 dBHL의 click 자극에서 각각 약물 투여전에 1.28, 1.33, 1.41 msec의 잠복기를 보였고, 약물 투여 후 모두 잠복기의 증가를 보였으나, 50 dB 자극에서만 통계적으로 유의한 차이를 보였고, 70 dB과 90 dB 자극에서는 유의한 변화를 보이지 않았다. 시간대 별 변화는 통계적 의의가 없었다(Table 2 and 3).
(2) Wave III은 click과 tone 자극에서 비교적 균일하게 약물 주입후 잠 복기가 연장된 소견을 보였으며, 90, 70, 50 dBHL 자극에서 거의 모두 의의있게 증가된 소견을 보였다(Table 2 and 3).
(3) Wave V은 8 kHz tone으로 각 음의 크기의 자극에서 투약전 4.73, 4.86, 5.14 msec의 잠복기를 보였으며, click 자극시는 더 짧은 잠복기를 보였다. 그러나 wave I과는 반대로 투약 후 90 dBHL과 70 dBHL의 자극에서는 통계적으로 의의있는 잠복기 증가를 보였으나, 50 dBHL 자극시는 12시간 후의 변화를 제외하고는 의의있는 변화를 보이지 않았다. 시간대별 변화의 차이는 유의한 값을 보이지 않았다(Table 2 and 3).
(4) I-V interpeak latency(IPL)는 wave I이 출현한 click으로 자극한 경우 투약전 90, 70, 50 dBHL 자극에서 3.02, 3.14, 3.21 msec의 잠복기를 보였으며, wave V의 결과와 유사하게 90 dB, 70 dBHL 자극에서만 잠복기가 유의하게 증가하였다(Table 2).
진폭 변화
Click으로 자극한 경우 wave I의 진폭은 90, 70, 50 dB에서 투약전 0.58, 0.51, 0.15 mvolt로 측정되었으며, 투약 후 진폭의 유의한 변화는 보이지 않았다. wave III의 진폭은 비교적 균일하게 큰 값을 가지며 90, 70 dBHL의 음 자극에서는 통계적으로 유의하게 약물주입 후 진폭이 증가한 결과를 보였으나 50 dBHL 자극에서는 진폭의 증가를 보이지 않았다. wave V는 투약전 click과 tone 자극 시 모두 측정되었으나, 측정치의 범위가 매우 크고, 투약 후 유의한 변화는 측정되지 않았다(Table 2 and 3).
ECoG 변화
SP, AP의 변화
(1) Latency의 변화는 SP, AP의 잠복기가 약물 투여후 증가된 소견을 보였으나 SP의 잠복기의 경우 90 dB 자극에서는 의의있는 증가를 보이지 않았다. 시간대별 변화는 의미있는 차이를 보이지 않았다(Table 4).
(2) Amplitude의 변화는 대상 동물별, 시간대별 측정치가 매우 큰 차이를 보여 통계적 유의성을 검정하기 위한 자료로는 부적합 하였다.
CM의 변화는 자극 후 3 msec.에 발생하는 CM의 최고점과 최하점을 측정한 결과 대상 동물별 또는 시간대별 측정이 가능하지 않았던 경우가 많았으며, 측정된 CM의 경우도 매우 불규칙한 변화를 보여 통계적 자료로는 부적합하였다.
고찰
Salicylate 이독성의 약리학적 기전에서 대해서 조직학적관찰, 생화학적 연구 그리고 전기생리학적으로 많은 연구가 이루어져 왔음에도 불구하고 아직은 그 기전이 완전히 밝혀지지 않고 있다. 지금까지 제시되어 온 salicylate의 기전으로는 와우 외유모 세포의 외측벽의 이온 채널 변화에 의해 기저외측 세포막의 칼륨 이온 전도도(K＋conductance)의 증가와 염소 이온 전도도(Cl- conductance)의 감소로 인하여 세포의 부종과 stereocilia의 변화, 세포 긴장도의 변화와 같은 조직학적 변화에 의한 기전,14) 원심성 청신경 체계의 활성도(auditory efferent n. system activity)의 감소와 청신경 섬유의 활성도 변화,4)10) salicylate의 소염작용에 의해 prohstagladin cyclo-oxygenase 활성도 억제로 prostaglandin 합성의 억제에 의한 와우와 중추신경계의 미세혈류량 감소15)나 뇌간에서 신경전달물질(neurotransmitter) 분비의 변화나 억제, 신경전달물질에 대한 postsynaptic GABA 수용체의 감수성 감소에 의한 신경세포 활성의 연장과 같은 생화학적 변화에 의한 기전16) 등이 있으며 실험적으로 혈장이나 와우내 칼슘 농도를 증가 시키면 이명이 감소하는 것으로 칼슘 농도 변화의 상관성이 보고되고 있다.1)
이 중 전기생리학적 연구는 그 접근법과 전극의 위치나 종류, 자극음의 종류나 크기 등의 조건과 실험 대상의 상태에 따라 그 결과치에 변화가 있을 수 있고, 검사 결과 판정에 주관성이 개입할 수 있는 제한점이 있는 반면, 실험 동물이나 임상 환자와 같이 생체에 직접 적용하여 변화를 관찰함으로써, 진단과 치료 효과 판정 등에 응용할 수 있는 방법이라 할 수 있을 것이다.
Salicylate에 의한 전기생리신호의 변화에 대한 연구는 매우 활발히 진행되어 왔는데, Myers 등,6) Silverstein 등,7) Mcpherson 등9)은 약물 주입후 CM이 감소함을 보고했으나, Mitchell 등8)은 약물 주입후 CM의 변화가 없었다고 보고하기도 하였다. Evans 등2)은 청신경 unit 역치의 상승과 자발전위율의 증가를 고양이에서 보고하였으며, 또한 이러한 자발전위율 증가를, 1986년에 Jastreboff 등3)은 하소구핵(inferior colliculus)에서 보고하고 이것이 이명과 관계될 것이라고 보고 있다. 1988년에는 pigmented rat에서 450 mg/kg의 salicylate를 복강내 주사후 하소구핵에서 자발 신경 활성도(spontaneous n. activity)가 증가하며, behavioral paradigm을 통해 이것이 이명을 발생시키는 기전이라고 하였다.1) Stypulkowski10)는 고양이를 이용하여 salicylate 200 mg/kg, 400 mg/kg 정주한 후 SP, AP 진폭의 감소, AP 잠복기의 연장 그리고 CM의 감소 등을 보고하였다.
본 연구에서는 Jastreboff가 pigmented rat에서 이명 모델을 제시할 때와 같은 용량인 450 mg/kg의 salicylate를 복강내 주사후 전기생리신호를 측정하였으며, 실제 임상에서 처럼 난청과 이명이 있는 환자에서와 유사한 검사조건을 주기 위해 측두골 골포를 제거하지 않는 비침습적 방법을 사용하였다.
고용량의 salicylate에 의한 청력의 소실은 사람에게서 20∼40 dB 정도로 모든 주파수에서 비슷한 양상으로 생기는 것으로 보고되고 있다. 본 저자들의 실험 결과 청성뇌간유발반응 검사에서 click 음 자극에 의한 wave III의 역치는 18.75 dBHL로 Nozawa 등17)이 기니픽에서 보고한 48.8 dBSPL과 비슷하게 측정되었으나(0 dBHL＝30 dBSPL click, Nicolet 2000), Paik 등11)이 보고한 5.1 dBSPL 보다는 높은 결과를 보였는데 이러한 결과는 침전극 성분이나 음자극 등 검사시 조건의 차이에 의한 것으로 생각된다. 약물 주입 후 청력역치의 상승은 Crifo18)가 shiver audiometry를 이용하여 측정한 18∼24 dB의 상승보다는 적은 변화를 보였고, 또한 Paik 등11), Lee 등12)이 salicylate 300 mg/kg을 근육주사한 후 3시간에 20∼30 dB의 역치 상승을 보인 결과보다 작은 10 dB 이하의 변화를 보였으며 전 주파수에서 비슷한 역치상승을 보였다. Jastreboff는 약물에 의해 청신경의 자발 활성도 증가가 고주파 영역, 특히 10∼16 kHz 영역에서 발생하고, 동물 이명 모델에서 rat이 인지하는 이명은 8 kHz의 tone 일 것이라고 보고하였으나,1) 본 연구에서는 청력역치의 상승이 전 주파수에 동일한 결과를 보였으므로 파의 역치 변화는 특정 주파수에서 발생하는 신경의 자발 활성도 변화를 잘 반영하지 못하는 것으로 생각된다. 그러므로 Paik 등11), Lee 등12)이 청력역치의 변화를 allopurinol과 은행잎 추출물이 salicylate의 이독성에 미치는 영향에 대한 연구에 응용한 경우와 같이 청력역치만을 기준으로 한 이독성 검사는 청력역치에 영향을 미치지 않는 미세한 변화를 예측하기는 어려울 것으로 사료된다.
청성뇌간유반응 검사에서 click을 이용한 검사 결과 각 파의 잠복기 증가 소견을 보였으며, 특히 wave I 잠복기의 연장은 90 dB 보다는 50 dB과 같이 약한 음자극에서 의의있는 변화를 보였다(Fig. 1). 이러한 결과는 90 dB 이상의 강한 음 자극은 와우에서 소리의 전달이 내유모세포에 의해 직접 이루어 지므로, salicylate에 의해 이독성이 발생하는 외유모 세포의 이상을 잘 반영하지 못하기 때문인 것으로 사료된다.10) 그러므로 와우성 감각신경성 난청이나 말초성 이명 등이 의심되는 임상 환자의 검사에서 외유모 세포의 이상을 확인하기 위해서는 70 dB 이하의 작은 소리로 자극하여 얻은 파를 기준으로 하여 잡은 경우가 필요할 것으로 생각된다. 그러나 와우의 유모세포보다 상위 경로를 반영하는 wave V와 IPL I-V는 70 dB 이상의 강한 음 자극에 의해 의의 있는 잠복기 연장을 보였다(Fig. 2). 또한 wave III는 wave V 보다 파의 진폭이 크고 뚜렷한 양상을 가지며 잠복기가 모든 강도의 음자극에서 모두 의의 있게 증가를 보였는데(Table 2), 이것으로 미루어 보아 기니픽에서 와우보다 더 상위 청신경 경로의 변화를 보기 위해서는 wave III 를 지표로 삼는 것이 더 좋을 것으로 사료된다.
Wave I의 잠복기와 IPL I-V의 연장이 이명과의 상관성은 확실히 결론 내릴 수는 없으나 많은 저자들이 이명환자에서 청성뇌간유발반응 검사에서 말초성 이명의 경우 wave I의 잠복기 연장을, 그리고 중추성 이명의 경우 IPL I-V의 연장을 보고하고 있으므로,19)20) salicylate에 의한 이명은 말초성과 중추성 기전이 모두 작용한다는 가능성을 배제하기는 어려울 것이다. 그러나 이런 IPL I-V의 연장이 주파수 특이성 없이 발생하므로 Jastreboff가 동물 이명 모델에서 제시한 8 kHz이상의 고주파 영역의 하소구핵에서 자발 신경 활성도 증가와 어떠한 상관성이 있는지에 대한 연구가 추후 이루어져야 할 것이다.
Stypulkowski10)는 고용량의 salicylate 정주후 AP와 SP의 진폭이 감소하고 AP의 잠복기가 연장되며 이 반응은 90 dB 보다는 50 dB과 같이 약한 강도의 소리에 더 뚜렷한 변화를 보여 자극음의 강도에 의존한다고 하였으며, CM의 감소는 음 크기에 관계없이 감소한다고 보고하였다. 본 연구에서는 약물 투여 후 전기와우도 검사에서 SP, AP의 잠복기가 연장된 소견을 보이는 데, 이것은 와우의 유모세포의 변화와 청신경의 영향에 의한 것으로 생각되며, 청성뇌간유발반응 검사상 wave I의 연장과 관계가 있을 것으로 생각된다. 그러나 본 연구에서 진폭의 변화는 유의한 변화를 관찰할 수 없었고, SP는 약한 음에서 더욱 뚜렷한 잠복기 연장을 보였으나(Fig. 3) AP는 Stypulkowski의 연구와는 달리 자극음의 강도와 상관없이 유의한 잠복기 연장 소견을 보였는데(Fig. 4) 이런 결과를 응용한다면 청력이 감소한 환자에서 말초성 이명 등의 검사를 위하여 강한 음 자극을 주어야만 하는 경우 ABR에서 wave I을 기준으로 하는 것보다는 ECoG를 이용한 AP 잠복기의 변화를 관찰하는 것이 의의가 있을 것으로 사료된다. CM의 변화는 본 실험의 접근 방법으로는 12시간 동안 의미있는 자료를 얻기가 어려웠는데, 이것은 nearfield의 신호를 고막외적 접근법으로 인지하는데 제한이 있음을 반영하는 것으로 사료된다.
Salicylate는 주사 후 약 1시간에 혈장 농도가 최고치에 달하며 실험 동물에 따라 차이가 있으나 약물 주입 1.5시간 후에 와우의 외림프액에서 가장 높은 농도를 보이는 것으로 보고되고 있는데,3) Jastreboff의 실험1)에서 신경 자발 활성도의 변화는 복강내 주사 후 2시간에 시작하여 1∼1.5시간 지속된다고 하였고, Paik 등은 300 mg/kg 근주후 2∼6시간 사이에 청력역치 변화가 있었다고 하였으나, 450 mg/kg를 복강내 주사한 본 연구에서는 약물 투여 후 결과치에서 1, 6, 12시간 후에 모두 유사한 변화를 보였으므로 추후 치료효과 판정을 위해 장시간의 관찰이 필요한 경우 응용이 가능할 것으로 사료된다.
결론
비침습적인 접근법을 통하여 salicylate 전신투여 후 생기는 전기생리학적 변화를 관찰하기 위하여 기니픽에서 450 mg/kg를 복강내 주사 전과 주사 후 1시간, 6시간, 12시간에 뇌간유발반응과 전기와우도 검사를 침전극를 이용하여 실시한 결과 다음과 같은 결과를 얻었다.
청력역치의 변화에 있어서 약물 투여 후 약 5∼10 dB 사이의 청력 역치 상승을 보이며 주파수별 의미있는 차이는 없었다. 청성뇌간유발반응 검사에서는 wave I, III, V의 잠복기와 IPL I-V의 연장 소견을 보이며, 각 파는 자극음의 크기에 의존적으로 wave I은 약한 소리에, wave V는 강한 소리에 의미있는 변화를 보였으나, wave III는 자극음 크기에 상관없이 의미있는 변화를 보이면서 그 변화가 wave V에 비해 뚜렷한 양상을 보였다. 전기와우도 검사에서도 SP, AP 잠복기의 연장을 관찰하였는데, SP는 자극음 크기에 의존적으로 약한 음자극에서 의미있는 변화를 보였으나 AP는 음 강도에 상관없이 연장된 소견을 보였다.
CM의 변화와 주사후 각 시간별 변화는 의미 있는 결과를 보이지 않았다.각 파와 전위의 진폭은 의미있는 변화가 없었으며, 청력역치 변화와 잠복기 연장은 약물 주입후 모든 시간에 유사한 결과를 보였다.
상기와 같은 결과로 저자들은 비침습적 방법을 통한 청성뇌간유발반응과 전기와우도 검사를 통한 청력역치와 더불어 각 파와 전위의 잠복기 변화가 동물실험과 실제 임상환자의 진단과 치료효과 판정에 도움을 줄 것으로 사료되며, 검사시 90 dB이상의 고 강도 음자극 뿐만 아니라 약한 강도의 음 자극 검사를 동시에 실시하는 것이 청신경의 변화뿐만 아니라 감각세포의 변화를 인지하는 데 도움이 될 것으로 사료된다.
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