Address for correspondence : Hyong-Ho Cho, MD, PhD, Department of Otolaryngology-
Head and Neck Surgery, Chonnam National University Hospital, 42 Jebong-ro, Dong-gu, Gwangju 501-757, Korea
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서론

내이질환의 치료에 있어서 혈액와우장벽(blood-cochlear barrier)의 존재는 전신적인 약물치료만으로 약물이 충분하게 와우내로 전달되지 못하게 하여 내이질환의 치료를 어렵게 만든다. 이를 극복하고자 많은 연구자들에 의하여 고실내 약물 주입술이 고안되었고, 현재까지 여러 내이질환의 치료에 이용되고 있다. 고실내 주입술은 전신사용에 비해 약물에 의한 전신 부작용이 적고, 약물이 내이로 빠르고 높은 농도로 전달되는 장점이 있어 고실내 주입술을 이용한 내이질환의 치료는 1990년대 이후 급격한 증가세를 보이고 있다. 현재 주로 사용되는 약물은 스테로이드(steroid)와 아미노글리코사이드(aminoglycoside) 계열의 항생제가 주를 이룬다. 여기에서는 스테로이드와 아미노글리코사이드의 고실내 약물 주입술의 적응증들과 현재까지 보고된 각각의 질환에 대한 치료효과를 살펴보고자 한다.

고실내 주입술의 역사(History of Intratympanic Injection)

고실 내부에 시행한 시술의 기원은 고대 이집트까지 거슬러 올라갈 수 있다. 비록 고대 이집트인들은 고막이나 이관의 개념을 이해하고 있지는 않았으나, 당시 파피루스에는 고막을 천공하고 중이에 영향을 미칠 수 있는 시술들이 기록되어 있고, 그리스의 히포크라테스도 이용액의 사용에 대한 기록을 남겼다. 이러한 시술들은 르네상스 시대에 시작된 해부학과 함께 합리성을 갖추기 시작하며, 이후 18~19세기 귀에 대한 해부, 생리학적 발견들과 함께 근대적 의미의 고실내 주입술의 기틀을 갖추게 된다.
20세기에 들어 이비인후과 영역에 현미경이 사용되게 되고, 항생제가 개발되었으며, 이와 함께 아미노글리코사이드 항생제가 청력에 미치는 영향과 스트렙토마이신(streptomycin)의 전정기능에 미치는 영향이 알려지게 되었다. Fowler¹⁾는 이에 착안해 메니에르병(Menier's disease)에서 전신 스트렙토마이신을 사용하였으며, 이어 다수의 연구자에 의해 메니에르병에서 스트렙토마이신의 효과가 알려지게 되었다.^2,3)
1956년 Schuknecht⁴⁾는 전신적으로 사용되던 스트렙토마이신을 메니에르 환자의 고실내에 주입함으로 최초의 근대적 의미의 고실내 주입술을 시행하였다. 그는 다음해인 1957년 Acta Oto-Laryngologica에 기념비적인 연구결과들을 보고하지만 이후 20년 가량 이에 대한 추가적인 연구는 이뤄지지 않았다. 이 사이 Bauer^5,6)는 glue ear에서 Urea를 고실내에 주입한 결과를 보고하였으나 학계의 관심을 끌지 못하였다. Bryant⁷⁾는 안면마비 환자에서 고실내 스테로이드 주입술을 시행하였고, Sato 등⁸⁾ 및 Passali 등⁹⁾은 고막을 통한 이온이동법(iontophoresis)을 이용한 고실내 주입술을 보고하였으며, Li 등¹⁰⁾은 동물실험에서 뇌척수액 누수를 막기 위해 fibrin caulk를 사용하기도 하였다. 돌발성난청 환자에서의 사용은 1996년 Silverstein 등¹¹⁾에 의해 그 결과가 처음 보고되었다. 이후 고실내 주입술의 장점이 널리 알려지면서 사용이 급격하게 증가하는 추세이다.

고실내 주입 약물과 약동학

겐타마이신(Gentamycin)
아미노글리코사이드 항생제 중 주로 겐타마이신(Gentamycin)이 메니에르병(Meniere's disease)에서 어지럼증의 치료를 위한 고실내 주입술에 사용된다.
여러 동물 실험들에 의하면 중이강내의 아미노글리코사이드는 혈관이나 림프관, 이낭에 있는 작은 구멍들 및 난원창의 섬유륜을 통해 내이로 이동하지만, 주된 경로는 정원창으로 보인다.^12,13,14) 그러나 정원창보다 난원창의 윤상인대(annular ligament)가 약물의 흡수에 중요하다는 보고도 있으며, 중이염과 같은 염증이 존재시 약물의 흡수가 현저히 떨어질 수도 있다.^15,16,17)
일단 약물이 외림프로 흡수되면 기저막을 통해 유모세포에 직접적인 영향을 주기도 하지만, 주로 내림프로 전달된 후 지지세포와 유모세포에 흡수된다.¹⁸⁾ 이는 겐타마이신이 양전위를 띄기 때문에 입체섬모(stereocilia)에서 신호전달을 담당하는 양이온채널에 의해 흡수되거나 세포내 이입을 통해 흡수되기 때문이다.¹⁹⁾
세포내로 흡수된 겐타마이신은 세포를 변성시키거나 신호전달시스템을 간섭하여 유모세포에 영향을 준다. 또한, 다른 양이온의 흡수를 방해하기 위해 양이온채널을 막고, 입체섬모를 융합하거나, 미토콘드리아를 변성시켜 구조적으로 손상을 일으킨다. 제1형 유모세포가 제2형 유모세포에 비해 영향을 더 받고, 평형반(macula)의 striola와 팽대부릉(ampulla)의 중앙부위 등이 전정기관에서는 손상이 잘 되며 반고리관의 감각세포가 이석기관의 감각세포보다 손상이 잘 된다.^20,21) 동물실험에서는 겐타마이신의 반감기가 수시간 이내로 알려져 있지만 실제로 인간의 내이에서는 약 한 달 정도 존재해 유모세포의 파괴로 인한 비가역적인 청력 손상을 일으킬 가능성이 있어 주의가 필요하며, 약물을 반복적으로 투여하면 내이 손상의 가능성이 더 높아진다.^22,23)

스테로이드(Steroid)
돌발성난청 환자에서의 고실내 스테로이드 치료는 고실내의 조직학적인 변화나 와우의 기능변화를 일으키지 않고 안전하게 효과를 발휘할 수 있다는 사실이 1996년 Silverstein 등¹¹⁾에 의해 처음 보고되었다. 1999년에는 Parnes 등²⁴⁾이 이에 대한 두 번째 보고를 시행하였고, 이후 많은 연구들이 보고되고 있다(Table 2, 3 and 4).
스테로이드는 내이에서 세포질 내의 수용체에 의해 효과가 나타난다.²⁵⁾ 스테로이드가 주사되면 내이염에서의 염증을 줄이고 와우 혈류를 늘려 허혈을 방지하고 내이의 단백합성을 조절한다고 알려져 있다. 또한 소음에 대한 보호작용을 하고 와우 혈관조의 기능과 형태를 향상시켜 돌발성난청 이후 청력회복을 돕는다고 여겨진다.^26,27,28) 동물실험에서 고실내로 주입된 스테로이드는 정맥내로 주사되는 것과 비교하여 와우내, 외림프에서 높은 농도를 보이며,^24,29) 와우기저부와 정원창 부위가 와우 첨부보다 스테로이드의 농도가 높게 나타난다.³⁰⁾
한편, 스테로이드의 주입방식에 따른 와우내의 분포차이는 없다고 보고되었고, 와우내에서의 안정기는 수시간 내에 일어나며, 반복적이고 지속적인 주입을 하였을 경우가 1회 주입을 하는 것보다 훨씬 높은 와우내의 농도를 유지할 수 있다.^24,29,31)

방법 및 용법

고실내 약물 주입 방법
고실내 주입술은 시술자에 따라 방법이 조금씩 다르다. 저자들은 주로 외래에서 시행하게 되므로 환자를 의자에 뒤로 기대게 하고, 고개를 의사 반대편으로 45도 돌린 반앙와위 자세(hemi-supine position)에서 현미경하에 시술한다. 10% xylocaine을 흠뻑 적신 솜을 외이도를 통해 약 10분 가량 넣어두거나 직접 고막과 외이도에 xylocaine을 뿌려 국소마취 시킨 후, 24~25 G 척추 천자용 바늘로 고막의 전상부를 천자하여 1 cc 주사기에 들어있는 약물을 중이강내에 차오르도록 0.4~0.6 cc 정도 주입한다(Fig. 1). 술자에 따라 전상부에 두 곳을 천자하기도 하는데 첫 번째 천자는 약물을 주사할 때 중이내 압력이 높아지지 않도록 환기통로 역할을 해준다. 주입 후 환자의 고개를 시술한 반대편으로 45도로 돌린 채 앙와위를 약 20분 유지하도록 하며, 이관을 통해 비인두 내로 약물이 넘어가지 않도록 하품이나 침 삼키는 것을 금지시킨다.
겐타마이신 원액을 이용하는 경우 환자들이 작열감(burning sensation)을 느낄 수 있어 80 mg/2 mL의 겐타마이신을 8.4% sodium bicarbonate 1 mL와 혼합하여 pH를 중성으로 조절해 준 후 투여하는 것이 환자의 불편감을 줄일 수 있는 방법이다.
이외 환기관을 이용하거나 wick이나 미세도관을 이용하여 중이내 약물을 투입하는 방법들도 소개되고 있으며, 치료효과에 있어서 이러한 여러 방법들과 주사기를 이용하는 방법에는 큰 차이가 없는 것으로 알려져 있다(Table 4).³²⁾

메니에르병에서 겐타마이신 투여 용법
메니에르병에서 겐타마이신 투여법은 고정용법(fixed-dose protocol)과 적정법(titration method)으로 나눠진다. 고정용법은 1회 투여용량을 정해 놓고 일정 기간 동안 투여하는 방법이며, 적정법은 1회 시행 후 증상조절 여부를 확인하여 추가 시행하는 방법이다. 적정법을 사용하는 경우, 1회 시행 후 1~3주 간격으로 대상자를 관찰하면서 자발안진, 두진후안진(post head shaking nystagmus), 두부충동검사(head thrust test) 등을 시행하여, 전정기능저하나 증상의 조절이 없으면 추가 주사를 시행한다. 최근 연구들은 주로 적정법을 이용하여 고실내 주입술을 시행하고 있으며, 각 연구자들의 용법 및 주기는 Table 1에 정리되어 있다.

돌발성난청에서 고실내 스테로이드 주입
돌발성난청에서 스테로이드의 사용은 크게 구제요법(salvage treatment)과 초기요법(initial treatment)으로 나눠진다. 구제요법은 초기 전신 스테로이드를 사용하였으나 환자의 증상이 호전을 보이지 않는 상황에서 사용하는 용법을 의미하며, 돌발성난청에서 고실내 스테로이드 주입술을 연구하기 시작한 초기의 연구들은 주로 구제요법으로 고실내 스테로이드 주입을 시행하였다. 초기요법은 초치료로서 고실내 스테로이드 주입술을 시행하는 방법이다. 아직 합의된 투여용법은 없는 상태이며, 저자별 투여방법 및 용법을 Table 2, 3, 4에 정리하였다.

메니에르병에서 고실내 스테로이드 주입
메니에르병 환자에게 스테로이드를 주입하는 방법은 돌발성난청 환자에서 스테로이드를 고실내에 주입하는 방법과 동일하나 횟수는 돌발성난청에서 사용하는 횟수보다는 적다. Boleas-Aguirre 등³³⁾은 최초 스테로이드 주입술을 1회만 시행한 후 2~3주 후 환자를 평가하여 증상이 있는 환자에서 6~8주 간격으로 스테로이드 주입술을 반복하는 방법을 사용하였으며, Garduno-Anaya 등³⁴⁾은 덱사메타손 4 mg/mL를 5일간 연속으로 주입하였다. 각 저자들의 방법은 Table 5에 정리하였다.

이명에서 스테로이드 주입술
이명에서 고실내 주입술은 논란이 많으며, 초기 연구자들은 근이완제인 caroverine이나 국소마취제인 lidocaine을 사용하기도 하였으나, 최근 연구들은 주로 스테로이드를 사용하였다. 스테로이드 주입술은 기존의 돌발성난청이나 메니에르병에서의 사용과 유사하며, 덱사메타손이나 메틸프레드니손론 0.5 mL를 일주일에 1회에서 저자에 따라 일주일에 3회까지 주입하기도 하였다. 각 연구자들의 스테로이드 주입 방법은 Table 6에 정리하였다.

고실내 약물주입술의 치료 결과

메니에르병에서 겐타마이신 치료
메니에르병에서 겐타마이신의 고실내 주입은 근대적 의미의 고실내 주입술의 시작으로 볼 수 있다. 1956년에 Schuknecht⁴⁾은 150~600 mg의 스트렙토마이신을 환자가 평형장애(disequilibrium)가 발생하거나 caloric 반응이 없어질 때까지 날마다 투여하였다. 8명의 환자 중 총 5명에서 현훈이 호전되었으나, 그 5명 모두에서 심도 이상의 난청이 동반되었다. 이러한 와우독성으로 그 후 20여 년간 고실내 아미노글리코사이드 주입은 거의 시도되지 않다가, ozothin이 스트렙토마이신으로부터 와우기능을 보호함이 알려지고,¹³⁾ Lange³⁵⁾가 92명의 메니에르병 환자에서 고실내 아미노글리코사이드 주입으로 90%의 환자에서 현훈이 조절됨을 보고하면서 다시 주목을 끌기 시작하였다. 그 후 Beck과 Schmidt¹³⁾는 겐타마이신의 주입용량을 줄여 40여 명을 치료한 결과 약 92.5%의 증상 소실과 85%의 청력보존율을 보고하였고 그 후의 여러 투여용법에 대한 연구를 통해 현재 많이 사용되는 적정법의 기반을 마련하였다. Stokroos와 Kingma³⁶⁾는 22명의 환자를 대상으로 겐타마이신(30 mg/mL)과 위약군을 분석하였으며, 겐타마이신을 투여한 군에서는 모두 증상이 소실되었고, 청력변화는 유의미한 변화가 없었다고 보고하였다. 반면 Postema 등³⁷⁾은 현훈의 조절은 유사하였으나 25%에서 청력의 감소가 있음을 보고하였으며, Rah 등³⁸⁾은 53명에서 시행한 연구에서 87.5%의 현훈 조절효과가 있었고, 54.1 dB에서 56.9 dB로 청력 역치 상승이 있었다고 보고하였다.

돌발성난청에서 고실내 스테로이드 주입술의 효과
돌발성난청에서 고실내 스테로이드 주사치료에 관한 초기 연구들은 전신적인 스테로이드 치료에 실패한 환자들을 대상으로 구제치료(salvage treatment)를 시행했을 때의 효과를 대부분 보고하였다. 최초로 돌발성난청 환자에서 고실내 스테로이드 주사를 시행한 Silverstein 등¹¹⁾은 8명의 돌발성난청 환자들을 포함한 환자군에대한 후향적 분석결과를 보고하였고, 8명중 1명에서만이 110 dB에서 85 dB로 청력이 향상되었다고 보고했다. 하지만 Parnes 등²⁴⁾은 돌발성난청이 발병하여 6주 이내에 치료를 시행한 13명의 환자들 중 치료 후 6명이 청력이 호전되었다고 보고하여 구제치료로서의 가능성을 제시하였다.
한편 초치료(primary treatment) 혹은 전신적인 스테로이드와 병행치료(combined treatment)의 효과를 다룬 보고도 있는데 각각의 치료에 따른 청력회복에 대한 결과는 상반되어 논란의 여지가 있다.^{39,40,41,42,43)} Lautermann 등³⁹⁾은 전신적인 스테로이드 치료만을 시행한 군과 전신적인 스테로이드 치료와 더불어 고실내에 메틸프레드니손론을 주입하여 치료한 군을 비교했을 때 청력 회복의 통계학적인 차이는 없다고 보고하였다. Battista⁴⁰⁾도 돌발성난청 환자 중 초기 청력 손실이 90 dB 이상의 농인 환자를 대상으로 전신 및 고실내 스테로이드 치료를 동시에 시행하여 고실내 스테로이드 주사가 의미 있는 청력회복을 보이진 않았다고 보고하였다. 그러나 Banerjee와 Parnes,⁴¹⁾ Battaglia 등,⁴²⁾ Hong 등,⁴³⁾ Park 등⁴⁴⁾은 고실내 스테로이드 주입술이 전신적인 스테로이드 치료에 비하여 청력개선 효과가 있음을 보고하였다.
이와 관련하여 저자들은 2011년 5월부터 2013년 11월 사이 전남대학교 병원에서 돌발성난청으로 진단받고 입원치료를 시행한 141명의 환자를 대상으로 전신적인 스테로이드 병합요법에 추가적으로 고실내 스테로이드 주사를 시행하였을 때의 이득을 분석하였으며, Siegel's criteria를 기준으로 청력회복 정도를 평가하였을 때, 전신적 스테로이드 병합요법만 시행한 군에 비하여 의의 있는 청력개선의 효과를 확인하지 못하였다(unpublished data). 이외에도 많은 보고들이 있으며, 각 저자들의 보고는 Table 2, 3, 4에 정리하였다.

메니에르병에서 고실내 스테로이드 주입술의 효과
메니에르병에서 스테로이드 사용은 메니에르병이 면역질환이라는 데에 그 사용 근거를 둔다. 메니에르병 환자에서 면역반응이 증가되어 있으며, 2형 콜라겐 세포에 대한 자가면역 반응, 기타 다른 내이 구조물에 대한 자가면역 반응 등이 메니에르병 환자에서 일어남이 알려져 있다. 1991년 Itoh와 Sakata⁴⁵⁾는 고실내 스테로이드 주입술을 시행한 메니에르 환자의 80%에서 어지럼증상의 호전이 있음을 보고하였으며, 이후 Garduño-Anaya 등³⁴⁾은 무작위 환자대조군 이중맹검 임상시험을 시행하였고, 고실내 스테로이드 주입군에서 유의미한 차이의 어지럼증 호전 효과를 보인다고 하였다. Boleas-Aguirre 등³³⁾은 간헐적인 고실내 스테로이드 주입으로 91%의 환자에서 최장 2년 동안 어지럼증의 호전이 있었다고 보고하였고, Silverstein 등⁴⁶⁾은 40%에서 이명의 호전을 보인다고 보고하였다.

이명에서 고실내 스테로이드 주입술의 효과
아직까지 이명 환자에서 고실내 스테로이드 사용은 논란이 있다. Yilmas 등은 이음향방사검사(otoacoustic emission)를 시행하였을 때 와우의 기능에 부작용을 일으키지 않는다고 하였으나, Spandow 등^47,48)은 난청의 치료에 효과가 없거나 와우 기능의 저하를 보고하였고, 정원창의 염증을 유발한다는 보고도 있다.⁴⁹⁾ She 등⁵⁰⁾은 고실내 스테로이드 주입군과 경구 카바마제핀 투여군의 이명 치료효과를 비교하였으며, 두 군 간에 치료효과의 차이가 없다고 하였고, Yoshida 등⁵¹⁾은 돌발성난청 후 이명이 지속되는 환자에서 고실내 스테로이드 주입술의 효과를 분석하였으며, 고실내 스테로이드 주입술이 효과가 있을 수 있다고 하였다. 저자들이 전남대학교병원에서 2013년 한 해 동안 37명의 이명 환자에게 시행한 고실내 스테로이드 주입술의 효과에 대한 평가에서는 4명의 환자가 이명이 완전 소실되었으며, 15명의 환자가 이명의 부분적 호전을 보였고, 18명의 환자에서는 이명의 치료효과가 없어 약 50%에서 이명 개선효과를 관찰할 수 있었다(unpublished data).

소음성난청에서 고실내 스테로이드 주입술의 효과
소음성난청은 내이의 기계적, 대사적 손상으로 인한 것으로 알려져 있으며, 따라서 소음성난청의 치료에 있어서 스테로이드의 사용의 효과는 개연성을 지닌다. 소음성난청에서 입체섬모(stereocilia), 그물판(reticular lamina), 유모세포막(hair cell membranes), 코티기(organ of Corti) 등의 기계적 손상 등이 관여된 것으로 밝혀져 있으며, 저산소증이 와우에서 혈류량을 줄이는 것과, reactive oxygen species와 자유기(free radical)의 생성이 소음성난청에서 청력 역치의 증가와 관련됨이 알려져 있다.^52,53,54) 동물 실험에서 소음노출 후 덱사메타손을 투여하는 것은 용량에 비례하여 외유모세포의 손상을 줄여주며, 7일째 시행한 청성뇌간 유발반응 검사에서 효과를 확인할 수 있음이 보고되었다.⁵⁵⁾ 다른 연구에서는 메틸프레드니손론을 기니피그의 와우에 투여한 경우 일시적인 청력 역치의 회복은 있으나 영구적인 청력 손상에서의 회복은 보이지 않음이 보고되었다.⁵⁶⁾ 이러한 결과들을 바탕으로 Swan 등⁵⁷⁾은 소음성난청 환자에서 고실내 스테로이드 주입술의 효과는 모호하지만, 전신 스테로이드 치료에 심각한 부작용을 보이는 환자들에서 고려해 볼 수 있다고 하였다.

맺음말

고실내 약물주입술을 통한 내이질환의 치료는 약물의 내이농도를 최대화하면서 전식 부작용을 줄일 수 있는 좋은 방법이다. 현재까지 메니에르병에 대하여 아미노글리코사이드 주입은 그 효과가 인정되어 사용되고 있으며, 돌발성난청 환자에서 스테로이드 주입요법은 효과가 전신적 약물병합요법과 비교하였을 때 아직 논란의 여지가 있지만, 전신적인 약물 요법을 시행하지 못하는 환자군이나, 전신적인 약물요법에 반응하지 않는 군에서 시도해볼 만한 치료방법이다. 또한, 최근 들어 이명에 대하여 스테로이드 고실내 주입술이 시도되고 있다. 고실내 주입술은 부작용이 거의 없고, 상대적으로 안전한 내이내 약물전달 방법으로 최근 들어 약물전달을 위한 다양한 방법들이 고안되고 있다. 특히, 미래에는 이러한 약물 이외에도 성장인자나 유전자치료 또는 세포치료의 통로로 이용될 가능성이 있어 향후 내이질환을 가지고 있는 환자의 삶의 질을 향상시킬 수 있는 좋은 치료방법의 하나로 이용될 것으로 기대된다.

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