The Effects of Dimenhydrinate on Eye Tracking Tests and VOR.

Chung, Young Seok; Chung, Woon Kyo

Korean Journal of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery > Volume 41(7); 1998 > Article

Original Article

Korean Journal of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery 1998;41(7): 851-855.

The Effects of Dimenhydrinate on Eye Tracking Tests and VOR.

¹Department of Otorhinolaryngology, College of Medicine, InHa University, Incheon, Korea. cysmd@Hitel.Net
²Department of Otorhinolaryngology, College of Medicine, Yonsei University, Seoul, Korea.

Dimenhydrinate가 안구추적운동과 전정안반사에 미치는 영향

정영석¹ · 정운교²

인하대학교 의과대학 이비인후과학교실1;연세대학교 의과대학 이비인후과학교실2;

주제어: Dimenhydrinateㆍ안구추적운동ㆍ전정안반사.

ABSTRACT

BACKGROUND AND OBJECTIVES:
Dimenhydrinate is known to act on the vestibular system, causing vestiular suppression. But the effects related with therapeutic dosage on eye tracking tests and vestibulo-ocular reflex (VOR) are not clear yet. We performed this study to evaluate the effects of dimenhyrinate on eye tracking tests and VOR.
MATERIALS AND METHODS:
Twenty five healthy subjects, comprising of 12 men and 13 women between the ages of 15 and 69 (mean age=39) participated in this study. The assessment included saccade test, smooth pursuit test, optokinetic nystagmus test for eye tracking test and sinusoidal harmonic acceleration test for VOR test. Each test was performed before, and 2 hours and 4 hours after the oral intake of dimenhydrinate (therapeutic dosage: 50 mg). The subjects were kept alert by performing a calculation task and communicating with the investigator during tests.
RESULTS:
Analysis of results showed that latency was prolonged after 2 hours but was returned to initiae value after 4 hours. Gain was not changed in the saccade test as well as in the smooth pursuit test. Mean slow phase eye velocity (SPEV) decreased after 4 hours in optokinetic nystagmus test. Gain and phase lead decreased only at 0.01 Hz in sinusoidal harmonic acceleration test.
CONCLUSION:
Dimenhydrinate had minimal effects on eye tracking tests and VOR when the patient's alertness was kept during test.

Keywords: DimenhydrinateㆍEye tracking testsㆍVOR

서론 전정기능검사는 어지러움증의 감별진단과 전정계의 보상작용을 판단하는데 유용한 검사이다. 환자의 상태를 정확하게 평가하기 위해서는 적절한 시기에 검사를 시행하는 것이 중요하다. 그러나 환자가 진훈제등의 약물을 복용하고 있는 경우에는 회전자극과 온도자극에 대한 전정반응이 감소되고, 시운동성안진에 장애가 생기는 것으로 알려져 있어 적절한 시기에 시행하지 못하는 경우가 많다.1) 또한 이러한 이유로 검사전 48시간 이내에는 약물의 복용도 금하고 있어 이 기간 동안 어지러움증을 투약없이 견뎌야 하는 불편함이 있다. 그러므로 복용약물이 전정기능검사의 결과에 미치는 영향을 이해하는 것은 매우 중요하다. 이에 본 연구자들은 진훈제로 널리 사용되고 있는 dimenhydrinate가 안구운동과 전정안반사에 어떤 영향이 있는지 알아보고, 나아가 전정기능검사의 결과를 판독하는데 도움을 받고자 본 연구를 시행하였다. 대상 및 방법 이비인후과 및 안과 영역의 진찰 소견상 정상이며, 이신경학적 병력이 없는 성인 지원자 중 교차온도안진검사 결과 반규관마비(canal paresis)가 인정되지 않는 25명(남자 12명, 여자 13명)을 대상으로 하여 dimenhydrinate 투여 효과를 알아 보았다. 연령 분포는 15세에서 69세였다(평균 연령 39세). 전기안진검사는 단속운동검사(saccade test), 시표추적검사(smooth pursuit test), 시운동성안진검사(optokinetic nystagmus test)을 시행하였다. 단속운동은 시표의 최대각도를 좌우 16 deg로 설정하고, 무작위 방법으로 실시하였으며, 지연시간과 정확도를 측정하였다. 시표추적운동은 주파수 0.1 Hz에서는 최대각도를 16 deg, 0.2 Hz에서는 최대각도를 20 deg로 설정한 후 검사를 실시하였으며, 이득(gain)을 측정하였다. 시운동성안진은 목표간 간격을 8 cm, 속도를 40 deg/sec로 설정하고, 45초 동안 좌우측 양방향으로 각각 실시하였으며, 아득을 구한 후 시표의 속도를 곱하여 평균완서상안구속도(mean slow phase eye velocity)를 구하였다. 전정안반사(vestibulo-ocular reflex test)를 알아보기 위하여 정현파가속도운동검사(sinusoidal harmonic acceleration test)를 실시하였다. 의자의 최대속도를 60 deg/sec로 설정하고, 주파수 0.01 Hz, 0.02 Hz, 0.04 Hz, 0.08 Hz, 0.16 Hz에서 실시하였다. 모든 검사는 암시야하에서 시행하였으며, 정현파가속도운동검사시에는 머리를 앞으로 30도 굴곡시켜 검사하였다. 균형도에서 좌우측 편위가 있는 경우 방향은 고려하지 않고 편위의 정도를 분석하였다. 검사가 진행되는 동안 피검자로 하여금 검사자와 통화하면서 수를 가감하는 방법을 이용하여 각성상태를 유지하였다. 검사기기는 Micro-medical Technologies사의 회전의자(System 2000, Version 4.5, USA)와 전기안진검사기를 이용하였다. 치료용량(therapeutic dosage)인 dimenhydrinate 50 mg(1 tablet)을 경구로 투약 전과 투약 후 2시간 그리고 4시간이 지난 다음 단속운동, 시표추적운동, 시운동성안진, 정현파가속도운동검사 순으로 반복하여 실시하였다. dimenhydrinate의 약리작용을 고려할 때 투약 후 6시간이 지난 다음 검사를 실시하는 것이 보다 의의가 있을 것으로 사료되었으나, 연구를 진행함에 어려움이 있어 4시간이 지난 다음 검사를 실시하였으며, 모든 검사는 오전 8시 30분부터 시작하여 오후 1시까지 공복으로 실시하였다. 분석 방법으로는 SPSS 통계의 비모수 검정(Wilcoxon Matched-Pairs Signed-Ranks Test)을 이용하여 투약후의 변화를 투약전과 비교하였다. 결과 단속운동의 지연시간은 투약 전 172.80(±30.19) ms에서 투약 2시간 후 186.16(±29.20) ms로 유의하게 증가하였다. 투약 4시간 후에는 179.20(±30.88) ms로 투약전과 유사해졌으며, 투약 2시간 후의 지연시간에 비해 유의하게 감소하였다. 정확도는 투약 전에는 88.26(±6.50)%, 투약 2시간 후에는 88.82(±5.54)%, 투약 4시간 후에는 88.80(±7.37)%로 유의한 변화가 없었다(Fig. 1). 시표추적운동 결과 주파수 0.1 Hz에서 이득이 투약 전에는 1.01(±0.10), 투약 2시간 후에는 1.02(±0.10), 투약 4시간 후에는 1.00(±0.10)로 유의한 변화가 없었으며, 주파수 0.2 Hz에서 이득의 변화도 투약 전에는 1.05(±0.09), 투약 2시간 후에는 1.05(±0.12), 투약 4시간 후에는 1.04(±0.14)로 유의하지 않았다(Fig. 2). 시운동성안진 결과 우측으로 회전할 때 평균완서상안구운동속도(mean slow phase eye velocity)는 투약 전에는 30.78(±4.69) d/s, 투약 2시간 후에는 28.40(±4.80) d/s이었으며, 투약 4시간 후에는 27.70(±4.60) d/s로 투약전에 비해 유의하게 감소하였다. 좌측으로 회전할 때 평균완서상안구운동속도는 투약 전에는 32.10(±5.46) d/s, 투약 2시간 후에는 30.14(±5.03) d/s이었으며, 투약 4시간 후에는 29.70(±5.00) d/s로 투약전에 비해 유의하게 감소하였다(Fig. 3). 정현파가속도운동검사 결과 이득에서는 주파수 0.01 Hz에서만 투약 전 0.34(±0.11)에서 투약 2시간 후 0.29(±0.09), 투약 4시간 후 0.29(±0.10)로 유의하게 감소하였다. 위상(phase)에서도 주파수 0.01 Hz에서만 투약 전 -43.40(±14.99) deg에서 투약 2시간 후 -34.36(±18.77) deg로 유의하게 위상 선행(phase lead)이 감소하였으며, 투약 4시간 후에는 -37.12(±19.93) deg이었다. 균형도(symmetry)에서도 주파수 0.01 Hz에서만 투약 전 5.54(±4.90)%에서 투약 2시간 후 8.79(±7.89)%로 유의하게 불균형이 심해졌으며, 투약 4시간 후에는 6.80(±6.16)%이었다. 0.01 Hz이외의 다른 주파수에서는 유의한 변화가 없었다(Fig. 4). 고찰 전기안진검사에 영향을 주는 요소들로는 1) 검사 환경(목표의 조도, 크기, 그리고 주변과의 대비), 2) 목표의 특성(시각적 목표 혹은 청각적 목표, 움직이는 방향), 3) 필요한 안구운동의 크기, 4) 목표발현의 예상 가능성, 5) 사용하는 손(오른손잡이 혹은 왼손잡이)과 목표의 편중도, 6) 환자의 나이, 7) 동기와 각성도, 8) 자극방법(간격자극 혹은 중첩자극), 9) 약물의 사용등이 있다. 2)3) 그러므로 정확한 전정기능검사를 위해서는 영향을 미칠 수 있는 다양한 요소들에 대해 주위를 기울여야 한다. 특히 나이는 거의 모든 전정기능검사에 영향을 미치는 중요한 요소로 알려져 있어 본 연구에서는 대상을 10대와 20대, 30대와 40대, 50대와 60대로 3개의 군으로 분류하여 보았으나, 각 군의 결과가 전체를 대상으로 분석한 결과와 동일하였다. 전정계에 대한 약물의 작용기전을 알아보기 위하여 전정기능검사를 이용한 연구가 활발히 진행되어 왔다. 치료용량을 사용할 경우 약물이 전정기능검사에 미치는 영향에 대한 보고들을 살펴보면, benzodiazepines, 4) phenytoin, 5) carbamazepine, 5) barbiturate, 5) baclofen, 6) chloral hydrate, 6) nitrous oxide, 7) alcohol7)등은 단속운동에서 안구의 운동속도를 감소시키고, 지연시간을 증가 시키며, 시표추적운동에서는 피검자로 하여금 검사를 거의 수행하지 못하게 만들며, 전정안반사에서는 이득을 감소시키고, 시간상수(time constant)를 증가시킨다. alcohol과 methadone은 단속운동에서 추적과소(hypometria)를 유발하고,7) amphetamines은 단속운동에서 지연시간을 오히려 단축시킨다는 보고가 있었다.8) 진훈제로 널리 사용되고 있는 dimenhydrinate의 경우 온도안진검사에서 안진의 지속시간과 강도가 감소한다는 보고가 있으나,9) 영향을 미치지 않는다는 상반된 보고도 있다.10) 더욱이 시표추적안진과 전정안반사에서 100 mg의 dimenhydrinate를 투여하였을 때 이득은 감소하나 시간상수는 변화가 없다는 보고도 있다.1) Dimenhydrinate는 콜린억제작용(anticholinergic), 항히스타민작용, 진토작용(antiemetic), 부분마취작용을 가지고 있으며, 항히스타민작용에 의해 진정작용을 나타낸다. 진토작용의 기전은 아직까지 명확하게 밝혀지지는 않았지만, 낮은 농도에서는 이석기관에 우선 작용하고, 농도가 높아지면 반규관까지 말초전정기관에 작용하여 전정자극을 억제한다는 보고와 콜린억제작용에 의해 중추신경계에 작용하여 동요병(motion sickness)으로 인한 오심과 구토를 억제한다는 보고도 있다 9). 작용시간은 4내지 6시간으로 투약후 약 30분후 약효가 나타나기 시작하여 2시간후 최대 투약효과를 나타내고, 간에서 대사되어 24시간내 완전히 체외로 배설된다고 알려져 있다.11) Dimenhydrinate의 진토작용이 중추신경계를 구성하고 있는 말초전정기관, 원심성신경계, 전정핵, 체감각피질 중 어느 목표기관(target organ)에 작용하는가에 대해서는 많은 논란이 있었다. Igarashi등은 streptomycin으로 반규관의 팽대부릉을 손상시킨 후에도 증상이 남아 있는 동요병(motion sickness) 환자에서 dimenhydrinate로 증상이 완화됨을 보고 하여 dimenhydrinate가 말초전정기관에서 작용하는 것이 아님을 시사하였다.12) 반면 Felix와 Ehrenberger등은 고양이의 팽대부릉 부위에 원심성 신경 활동을 억제하는 acetylcholine을 미세주입한 후에 길항제인 dimenhydrinate를 투여하니 말초전정기관의 활동이 증가하더라는 보고를 통해 dimenhydrinate가 말초전정기관에 작용한다고 주장하였으나,13) Jaju와 Wang등은 dimenhydrinate을 투여 후 즉시 말초전정기관을 활성화시키는 전정핵의 활동전위를 기록할 수 있다고 보고하여,14) dimenhydrinate가 전정종말기관에 작용한다는 가설은 가능성이 적은 것으로 생각된다. 한편 체감각피질에 작용한다는 가설을 뒷받침 하는 보고로 dimenhydrinate를 투여함으로써 apomorphine에 의해 유발된 구토를 진정시킬수 있다는 Chen과 Ensor등의 보고15)와 측두정두피질을 자극함으로 유발된 동요병을 dimenhydrinate의 투여로 진정시킬 수 있다는 Schneider와 Crosby의 보고 16)를 들 수 있다. 그러나 Bard등이 개에서 중소구 제뇌술(midcollicular decerebration) 후 동요병의 유발을 보고하고 있어17) dimenhydrinate가 체감각피질에 작용한다는 가설 또한 가능성이 적다. 동물실험에서 dimenhydrinate는 전정핵 신경원(neuron)에서 시납스후전위를 방해하는 것으로 알려져 있으며, 전정핵이 dimenhydrinate의 목표 기관이라는 많은 보고가 있었다.12)14)18) 전정핵 신경원 대부분이 전정자극에 비하여 움직이는 시자극에 대해서는 더 잘 반응하는 것으로 알려져 있으며, 이로 인해 dimenhydrinate가 시자극에 의해 유발된 동요병을 더욱 잘 조절한다고 Waespe와 Henn등은 보고하였다.18) 본 연구에서도 다른 검사에 비해 시표가 커서 비교적 강한 시자극을 주는 시운동안진에서 이득이 유의하게 감소하였다. 단속운동 결과 투약 후 지연시간은 연장되었으나 정확도는 큰 변화가 없었다. 일반적으로 수평 단속운동의 시간변수는 뇌교정중방망상체(pontine paramedian reticular formation)에서 관여하며, 정확도는 전정핵에서 관여하는 것으로 알려져 있다.2) 치료용량의 dimenhydrinate가 전정핵에는 거의 영향을 미치지 않은 것으로 생각된다. 시표추적운동 결과 투약 후 이득은 큰 변화가 없었다. 시운동성안진에서 자극의 초기단계에는 단속운동계가 안구운동속도를 최대속도에 이르게한 후 유지시키는데 관여하고, 이후에는 시표추적운동계가 작동하여 반응을 나타낸다.19) 연구결과 투약 2시간 후에는 평균완서상안구운동속도가 큰 변화를 보이지 않았으나, 4시간 후에 통계학적으로 의미있게 감소하였다. 일반적으로 반복적인 시운동성안진에는 완서상안구운동속도가 오히려 증가하는 것으로 되어 있어 본 연구 결과 4시간 후에 나타난 dimenhydrinate의 지연효과(delayed effect)는 시표추적운동을 실시할 때 정확한 방법을 피검자에게 설명해 주지 못해 4시간 후에 검사를 실시할 때는 피검자의 집중도가 떨어져 주시안진(look nystagmus)이 아닌 관조안진(stare nystagmus)을 보여 평균완서상안구운동속도가 감소했을 가능성을 배제할 수 없다. 그러나 약물의 효과로 인정하는 측면에서는 1) 반복검사를 시행함에 있어 단속운동, 시표추적운동, 시운동성안진, 정현파가속도운동검사 순으로 실시하여 가운데 검사를 시행한 시운동성안진에서만 집중도가 떨어질 가능성이 적으며, 2) 25명 중 2시간 후에는 평균완서상안구운동속도가 오히려 증가하다 4시간 후에 급격히 감소한 2명의 자료를 포함하지 않고 통계처리를 하여도 동일한 결과를 얻을 수 있고, 3) 비록 시표추적운동을 조절하는 상구(superior colliculus)에는 큰 영향을 미치지 않으나, 시운동성안진을 주로 조절하는 시피질(visual cortex)에 영향을 미쳤을 가능성을 배제할 수 없다. 더욱이 시운동성 안진을 조절하는 중추 기전은 대뇌 피질성 기전과 대뇌 피질하성 기전이 복합적으로 작용하는 것으로 알려져 있으며,20) 본 연구에서 처럼 회전의자 내부 전 영역에 시각적 자극을 주는 방법을 택할 경우에는 대뇌 피질하성 기전이 우월하게 작용하는 것으로 알려져 있어 주기전인 대뇌 피질하성 기전이 작은 영향에도 민감하게 반응했을 가능성이 있다. 정현파가속도운동검사에서 연구결과 이득은 주파수 0.01 Hz에서만 투약 2시간후 통계학적으로 의의가 있게 감소하였다. 위상 또한 주파수 0.01 Hz에서만 투약 2시간 후 통계학적 의의있게 위상선행(phase lead)이 감소하였다. 균형도 역시 주파수 0.01 Hz에서만 투약 2시간 후 통계학적으로 의의있게 불균형이 심해졌다. 연구결과 유독 0.01 Hz에서만 영향을 받은 이유로는 1) 저주파수로 갈수록 각성도에 미치는 영향이 크고, 2) 주파수가 낮아 자극이 약하고, 따라서 안진의 수와 강도가 약해 사용한 검사 기기가 택하고 있는 Fourier 방식으로는 정확한 분석을 못했을 가능성을 들 수 있다. 이와 같은 결과로 미루어 보아 50 mg의 dimenhydri-nate는 고용량을 사용했을때와는 달리 전정핵을 비롯한 중추신경계와 말초전정기관 중 반규관에는 뚜렷한 영향을 나타내지 않았으며, 항히스타민작용에 의한 진정작용으로 인하여 전정기능검사에 미세한 영향이 나타나는 것으로 사료된다. 결론 치료용량의 Dimenhydrinate의 경구투여는 각성상태를 잘 유지한다면 대부분의 전기안진검사와 전정안반사에 큰 영향이 없다는 것을 알 수 있었다.
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