| A Case of Familial Medullary Thyroid Carcinoma. |
| Joong Wha Koh, Jin Suk Lee, Seong Kyun Kim, Yoon Mi Jin |
1Deptartment of Otolaryngology, School of Medicine, Ajou University, Suwon, Korea.
2Deptartment of Pathology, School of Medicine, Ajou University, Suwon, Korea. |
| 가족형 갑상선 수질암 1례 |
| 고중화1 · 이진석1 · 김성균1 · 진윤미2 |
| 아주대학교 의과대학 이비인후과학교실1;해부병리학교실2; |
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| ABSTRACT |
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Medullary thyroid carcinoma(MTC) is a malignancy of the thyroid C-cells, and it compromises 5-10% of all thyroid cancers. MTC occurs in both sporadic and hereditary types, the latter making up 25% of all MTCs and being compromised of three distinct syndromesmultiple endocrine neoplasia type IIa(MEN IIa), multiple endocrine neoplasia type IIb(MEN IIb), and familial medullary thyroid carcinoma(FMTC). To date, screening for MTC subtype is important for proper diagnosis and treatment. Recently, the authors experienced a case of FMTC. So, we report this case with the review of the literatures. |
| Keywords:
Medullary thyroid carcinomaㆍFamilial medullary thyroid carcinoma |
서론
갑상선 수질암은 전체 갑상선암의 5∼10%를 차지하는 비교적 드문 암으로 calcitonin을 생성하고 분비하는 C세포(C-cell)에서 발생된다고 알려져 있다.1) 임상적으로 수질암의 75%는 산발형(sporadic type)이고 25%는 유전형(hereditary type)인데, 유전형은 3가지 유형으로 나뉜다. 수질암이 다른 내분비병변 없이 가족력을 띠며 발생하는 경우를 가족형 갑상선 수질암(FMTC), 크롬친화모세포종(pheochro-mocytoma)과 동반되어 나타나는 경우를 multiple endocrine neoplasia type Ⅱa(MEN Ⅱa), 크롬친화모세포종과 함께 점막신경종(mucosal neuroma), 소화기 신경절신경종(intestinal tract paraganglioma)등이 동반되어 나타나는 경우를 multiple endocrine neoplasia type Ⅱb(MEN Ⅱb)라고 정의한다.1) 갑상선 수질암은 유형에 따라 치료방법에 차이가 있으므로 이들 유형을 감별진단하는 것이 중요하다.
저자들은 갑상선 수질암에 대한 정확한 진단, 유형의 분류 및 이들의 치료 방침에 도움을 주고자 최근 치험한 가족형 갑상선 수질암 1례를 문헌적 고찰과 함께 보고하는 바이다.
증례
21세 여환이 1996년 6월 14일 내원 7개월전 우연히 알게 된 전경부 종물을 주소로 본원에 내원하였다. 이학적 소견상 갑상선이 전반적으로 크고 단단하였으며 좌측 갑상선에서 4×3cm의 무통성 종물이 촉지되었으나 성대 마비와 경부 임파절 전이 소견은 관찰되지 않았다. 갑상선 기능 검사(T3, T4, TSH)와 Thyroglobulin은 정상이었고, Tc99m 갑상선 주사 검사에서는 좌엽에 냉결절을 보였으며(Fig. 1), 경부전산단층화촬영에서는 2.5×2.5cm 크기의 비균질하게 조영되고 경계가 명확한 종물이 좌엽에 관찰되었고, 임파절종대는 관찰되지 않았다(Fig. 2). 외래에서 시행한 세침세포흡입검사에서 세포 간질 내에 아밀로이드 침착이 관찰되어 갑상선 수질암이 의심되었다. 유전형 갑상선 수질암을 배제하기 위한 검사로 혈청 CEA(carcinoembryonic antigen), Ca/P, 부갑상선홀몬 및 24시간 소변 VMA(vanillymandelic acid), epinephrine, norepinephrine, metaneprine들은 정상 소견을 보였으나 혈청 calcitonin은 539pg/ml으로 증가된 양상을 보여 산발형 갑상선 수질암이란 진단 하에 1996년 9월 4일 수술을 시행하였다. 좌갑상선엽을 절제 후 냉동 조직 검사를 시행한 결과 수질암임을 보고 받고 갑상선 전적출술, 중앙 및 양측 외경부곽청술을 시행하였으며 우측 부갑상선 2개는 보존하였다(Fig. 3). 술후 합병증 없이 7일째 퇴원하여 수술 직후부터 갑상선홀몬 투여를 시작하였으나 술후 3주째부터 2주간은 투여치 않고 술후 1개월째 Ⅰ 131과 Ⅰ 131 MIBG(metaiodobenzyl guanidinine)를 병용하여 동위원소 치료를 시행하였으며, 동위원소 치료 1주 후에 시행한 Ⅰ 131 MIBG 주사 검사에서 갑상선 저부에 음영이 증가되는 소견 외에 잔존 암이나 재발 소견은 볼 수 없었다(Fig. 4). 조직병리 소견상 좌갑상선엽은 5.4g이었으며 피막은 비교적 매끈하였다. 단면소견상 장경 1.5cm의 경계가 분명한 갈색의 둥근 종물이였으며 현미경 소견상 엽상의 배열을 취하는 비교적 균질하며 둥글거나 방추형의 세포가 관찰되었고(Fig. 5), 핵은 둥글고 거친 엽색체로 구성되어 있었다. 세포 군집 사이에는 아밀로이드 침착이 보였다(Fig. 6). 면역 조직 화학적 염색상 종물은 calcitonin 및 CEA에 양성으로 염색되었다. 우갑상선엽은 크기가 4×2×1.5cm로 단면 소견상 장경 0.7cm의 경계가 불분명한 작은 회백색 종물이 관찰되었으며, 종물과 유사 세포들이 주변 여포세포 사이로 침윤하는 소견을 보였다(Fig. 7). 종물의 주위에서는 비교적 많은 부위에서 C세포 증식이 보였다(Fig. 8). 현재 환자는 1개월 간격으로 추적관찰중에 있으며 3개월 간격으로 시행한 혈중 칼슘, CEA, 칼시토닌 수치는 정상 소견을 보이고 있다. 제거된 좌측 임파절 34개 중 Level Ⅳ에서 1개의 임파절 전이 소견을 볼 수 있었다. 술후 조직검사상 양측갑상선에 병변이 관찰되고, C-세포의 증식이 있어 가족형 수질암이 의심되어 가족에 대한 갑상선홀몬검사, 혈청 칼시토닌 측정, 초음파 검사, 갑상선 주사 검사를 시행하였다. 첫째 여동생은 calcitonin이 164.09pg/ml로 약간 증가된 소견을 보이고 갑상선 초음파 검사상 우갑상선엽내에 0.7cm 크기의 종물이 발견되었으며 나머지 검사는 정상이였다. 둘째 여동생은 갑상선 주사검사상 갑상선 좌엽에서 작은 냉결절이 발견되었고 나머지 검사는 정상 이였다(Fig. 9).
고찰
갑상선 수질암의 임상 형태중 가장 많은 산발형은 대부분 편측엽에 국한되어 단발성으로 발생되고 진단 당시 36%만이 전이 없이 갑상선에 국한되어 발생하는데 펜타가스트린(pentagastrin)을 이용한 유발 시험에서 가족에 대한 칼시토닌을 측정해 보면 그중 20%는 가족형으로 판명된다.2) 가족형은 다른 내분비병변 없이 단순히 수질암만을 발생하는 가족력이 있는 것으로 양측성이 많고 주로 다발성(multifocal)으로 나타나며 전반적으로 C-세포 또는 부여포세포의 증식이 동반된다. MEN IIa는 수질암과 함께 크롬친화모세포종, 부갑상선 증식증(parathyroid hyperplasia)을 동반하며 주로 30대 후반에 발생 하고, MEN Ⅱb는 수질암, 크롬친화모세포종, 점막신경종, 소화기 신경절 신경종, malfanoid habit 등이 동반되며 주로 10대에 발생되고 가장 예후가 좋지 않은 종류이다.3)
갑상선 수질암은 유두암처럼 갑상선 결절이 있으면서 방사선학적으로 결절내 석회 침착을 동반하는 경우 유두암과 감별진단이 어렵다. 임상 증세로는 갑상선 종물외에도 수질암의 1/3에서 설사가 동반된다. 가장 중요한 진단 방법은 세침흡인세포검사를 통하여 세포 간질 내의 아밀로이드 침착을 확인하는 것이다.4) 혈청검사는 세침흡인세포검사와 동시에 시행하느냐 아니면 세침흡인검사상 수질암이 의심되는 경우에만 하는지에 대한 논란이 많으나, 혈청내 칼시토닌, CEA의 증가가 의미가 있는데 이는 술후 치유 여부 및 재발, 전이 여부의 지표로도 유용하다.1) 수질암의 종류를 감별하기 위해서는 여러 단계의 검사가 요구되는데 크롬친화모세포종의 동반 여부를 확인하기 위해 24시간 소변내 VMA, metanephrine, epinephrine, norepinephrine 등을 측정하여 양성이면 MEN Ⅱ a, b를 의심할 수 있다. 이때 복부 전산화단층촬영, Ⅰ 131 MIBG(metaiodobenzyl guanidinine) 스캔을 시행하면 크롬친화모세포종의 위치를 파악할 수 있다.1) 또한, 혈청 칼슘 및 부갑상선홀몬을 측정해 보아 증가되어 있으면 부갑상선증식이 동반되는 MEN Ⅱa로 감별이 가능하다. 가족형은 산발형과 감별이 어려운데, 가족들에 대한 혈청 칼시토닌을 측정하여 증가되어 있으면 의심할 수 있다. 이러한 경우, C-세포 증식증의 빈도가 증가되기 때문에 전암성 병변으로 간주하여 갑상선 절제술이 요구된다. 한편, 모든 가족형 갑상선 수질암 환자에서 칼시토닌 수치가 증가되어 나타나지 않으므로 유발 시험을 시행해 보아야 한다. 가장 보편적인 유발 시험은 펜타가스트린 0.5ug/kg을 최소한 5초에 걸쳐 정맥주사한후 0, 1, 2, 5, 10분 후에 칼슘을 측정하는 방법이고5) 이외에도 calcium gluconate 2mg/kg를 2분에 걸쳐 정맥 주사하는 법, 알콜자극법으로 위스키 50ml를 마신 후 측정하는 법 등이 있다.6) 유발시험에 의한 칼시토닌치는 여자보다는 남자에게 높게 나타나는 경향이 있으나 일반적으로 30ng/L이상인 경우 임상적 의미가 있다.5) 최근, 유전형 수질암의 진단에 유전자분석이 시도되고 있는데, Babu 등은 MEN Ⅱa, b에서 prometaphase chromosome 20의 단암 유실(short arm deletion)이 있다고 보고한 바 있고, Wu JS등은 MEN IIa에서 chromosome 10의 centromere 부근에 암 유전자가 있다고 보고하였고, Norum RA 등과 Lairmore TC 등은 FMTC, MEN Ⅱb에서 chromosome 10의 pericentromere부근에 암유전자가 있다고 보고한 바 있다.7)8) 병리학적으로 수질암은 광학현미경상 섬유성 간질(fibrous stroma), 석회 침착 및 아밀로이드 침착 등의 소견과 방추형 내지 원형의 다양한 세포들이 군을 형성하는 특징적인 양상이 관찰되고, 면역조직화학적으로 칼시토닌, CEA, NSE(neuron specific enolase), chromogranin, histaminase 등이 양성으로 관찰된다. 이중 chromogranin 염색이 NSE 염색보다 특이적이며, 칼시토닌 염색보다 민감하며. 전자현미경소견상으로는 세포질 내에 다수의 신경분비과립을 관찰할 수 있다. C-세포의 증식의 진단 기준은 1mm3 당 50∼200개 이상이거나, 한 개의 여포에서 7개 이상의 C-세포가 관찰되면 증식이 있다고 할 수 있다.19) 병리학적으로도 산발형과 유전형을 감별할 수 있는데, 다발성 또는 양측성인 경우에는 유전형, 단발성 또는 일측성인 경우 산발형을 의심할 수 있으나9), 산발형의 30%는 다발성으로 발생한다.1) 본 증례에서도 술전 검사 중 세침 세포 흡입 검사에서 수질암이라는 진단을 받고 갑상선 초음파 및 갑상선 주사 검사에서 하나의 종물로 관찰되고 유전형을 감별하기 위한 검사에서는 정상 소견을 보여 산발형으로 생각했지만 술후 병리 조직 검사상 다발적인 암세포 침윤이 있고 C-세포의 증식이 관찰되어 가족형을 의심하고 가족에 대한 검사를 시행하였다. 환자의 자매중 2명 모두 갑상선 초음파 검사와 갑상선 주사 검사상 갑상선 종물이 발견되었고 이 중 한 명은 칼시토닌 수치도 증가된 소견을 보여 세침세포흡인검사 및 결과에 따른 전갑상선 적출이 필요하리라 사료 된다.
수질암의 치료는 수술이 가장 좋은 방법이다. MEN Ⅱa, b의 경우 크롬친화모세포종이 있다면 반드시 양측부신전적출을 먼저 시행하여야 한다. 임파절 전이가 있는 경우 갑상선 전적출술 및 보존적 경부곽청술이 요구되며 경부곽청술의 범위에 대한 논란이 많은데 임파절 전이는 주로 level Ⅳ, Ⅵ로 이루어지므로 이를 포함한 경부곽청술이 필요하다. 수질암은 광범위한 수술적 치료에도 불구하고 약50%에서 재발하는 것으로 알려져 있어서 술후 추적 관찰이 중요한데 추적 관찰은 혈청 칼시토닌 측정하여 이것의 증가가 지속되는 경우 잔존암 또는 재발을 의미한다. 이때 재발이나 잔존하는 부위의 정확한 위치를 찾기 위한 방법으로는 컴퓨터단층촬영, 자기공명영상촬영을 이용하기도하나 별 도움이 안되고, Tl-201, Tc-99mDMSA, 131Ⅰ MIBG 등의 동위원소 검사가 비교적 많이 이용되고 있으며18), 양측 내경정맥, 좌측 무명정맥, 간정맥, 말초정맥에 각기 도관을 삽입후 펜타가스트린을 이용한 유발 시험을 거쳐 중심 정맥과 말초 정맥의 칼시토닌치의 차이가 2.5ug이상 일 경우 의미 있게 해석하는 방법이 있다.1) 재발의 치료법은 Doxorubicin13), Octreotide11)와 같은 항암제, 술후 방사선 치료, 131Ⅰ, 131Ⅰ MIBG와 같은 동위원소 치료 및 종격동을 포함한 경부곽청술 등으로 보고자마다 다양하다.10) 수질암의 예후는 5년 생존율 80%, 10년 생존율 65%이며 일반적으로 MEN Ⅱb가 가장 나쁘고 MEN Ⅱa, FMTC가 산발형보다는 좋으며 남자보다는 여자가, 노년층보다는 젊은 층이 좋다고 알려져 있다.8)
요약
갑상선 수질암이 의심되는 경우 술전에 여러 임상 형태에 대한 검사와 이에 따른 적절한 치료 또한 혈청 칼시토닌 측정과 그 유발 검사를 통한 추적 조사가 필수적이다. 저자들은 술전에는 산발형 수질암으로 진단하였으나, 병리조직검사소견상 가족형으로 판명된 흥미 있는 증례를 문헌 고찰과 함께 보고하는 바이다.
REFERENCES
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4) Bussolati G, Monga G：Medullary carcinoma of the thyroid with atypical patterns. Cancer. 1979；44：1769-1777
5) Well SA JR, Baylin SB, Linehan WM, Farrel RE, Cox EB, Cooper CW：Provocative agents and the diagnosis of medullary carcinoma of the thyroid gland. Ann Surg. 1978；188：139-141
6) 최득록, 김종곤, 백승대, 전성호, 고일향：갑상선 수질암 1례. 한이인지. 1993；36(6)：1367-1372
7) Lairmore TC, Howe JR, Korte JA, Dilley WG, Aine L, Aine E, Wells SA Jr, Donis-Keller H：Familial medullary thyroid carcinoma and multiple endocrine neoplasia type 2B map to the same region of chromosome 10 as multiple endocrine neoplasia type 2A Genomics 1991；9：181-192
8) Norum RA, Lafreniere RG, O’Neal LW, Nicolai TF, Delaney JP, Sisson JC, Sobol H, et al：Linkage of the multiple endocrine neoplasia type 2B gene(MEN2B) to chromosome 10 markers linked to MEN2A Genomics 1990；8：313-317
9) Rosai J, Carcangiu M, Delellis RA：Tumors of the thyroid gland. Atlas Tumor Pathol Fascicle. 1990；5：207-259
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