Address for correspondence : Jun Yeon Won, MD, Department of Otolaryngology, School of Medicine, Gangwon National University, 1 Gangwondaehak-gil, Chuncheon 200-701, Korea
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서론

2009년 4월 미국에서 첫 환자가 발생한 뒤 전 세계로 퍼져나간 인플루엔자 A(H1N1)에 의해 최근까지 전 세계적으로 16000명 이상의 사망자가 발생하였으며,¹⁾ 국내에서도 2009년 9월까지 15000명 이상의 확진환자와 2010년 3월까지 260명의 사망자가 발생하였다.²⁾ 인플루엔자 A(H1N1) 치료에 대한 거점 병원으로 지정 받은 본 병원은 1만 8천명 이상의 환자를 2009년 말까지 진료하였다. 2009년 11월 3일 국가위기단계가 '심각' 단계로 상향되면서 모든 1차 의원에서도 급성 열성 호흡기질환자에게 진단검사 없이 의사의 임상적 진단만으로 항바이러스제를 투약하게 되어 개원의에게도 중요한 문제가 되었다.¹⁾
국내 치료지침에 따라 5일간의 oseltamivir 또는 zanamivir 처방을 받은 환자들은 대부분 회복되어 외래 추적관찰이 되지 않았으나, 소수의 환자에서는 항바이러스제에 의해 치료되어 균음전이 된 이후에도 지속되는 기침을 경험하였다. 상기도 감염 후 기관지 과민성의 증가에 의해 지속되는 기침은, 이전의 보고에 따르면 만성 기침의 5~25%를 차지하는 중요한 원인이다.^3,4,5) 현재까지 알려진 원인균으로는 바이러스로서 respiratory syncytial virus, influenza virus, parainfluenza virus, adenovirus 등이 있으며, 바이러스와 유사한 성질을 갖는 Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae 등이 보고되고 있다.⁶⁾ 그러나 대부분의 보고에서 원인균의 정확한 진단이나 이에 이어지는 균의 음전 양상, 임상상에 대해서는 아직까지 자세히 알려져 있지 않은 실정이다.
인플루엔자 A의 경우 쥐를 대상으로 한 동물실험에서 기관지 과민성이 증가된다는 보고가 있으며,⁷⁾ 임상적으로 이를 뒷받침하는 임상적 자료는 Little 등⁸⁾의 1978년 보고가 유일하다. 또한 이에 대한 적절한 치료에 대해서는 아직 확립된 연구가 없는 실정이다.
비교적 짧은 시간에 집단적으로 발생하여 그 원인균이 명확하다는 특징을 지닌 2009년 신종인플루엔자 감염 환자 중에, 항바이러스제 투여로 감염의 주요증상인 발열, 근육통, 인후통 등은 소실되고 균음전이 확인된 후에도 기침이 지속된 5예의 환자를 경험하였기에 이들의 임상양상, 기관지 과민성 기간, 항염증제 치료 효과 등에 중점을 두어 보고하는 바이다.

증례

2009년 8월 27일 이후 본 병원 신종플루클리닉을 방문하여 인플루엔자 A(H1N1) 진단 후에 oseltamivir 또는 zanamivir 5일 치료 후 회복된 환자 중, 지속적인 기침을 호소하여 외래를 재방문 한 환자에 대한 관찰적 연구를 시행하였다. 모든 환자에 대해 인플루엔자 A(H1N1) 확진 검사인 역전사 실시간 중합효소 연쇄반응(realtime RT-PCR) 검사를 통해 균음전을 확인하였으며, 외래 재방문시 초기에는 진해제, 거담제, roxithromycin 등의 치료만 시행하였다. 치료에 반응이 없는 총 5명의 환자에 대해 메타콜린 유발검사를 시행하여 기관지 과민성을 확인하였으며, 결과에 따라 스테로이드, 항류코트리엔제 등의 항염증제 치료를 시행하였고 환자의 증상이 완전히 소실된 상태에서 메타콜린 유발검사를 재시행하였다(Fig. 1). 본 연구는 본 병원 임상시험윤리위원회의 승인을 얻었으며, 해당 환자에 대해 서면화 된 동의서를 받았다. 환자의 연령은 중앙값 21세(범위 16~48세)였으며, 남자 1명 여자 4명이었다. 환자들은 모두 비흡연자로서 위식도 역류나 부비동염, 비염의 증상은 없었으며 흉부방사선촬영은 정상 소견이었다. 증례 1의 경우 3세경 천식이 의심된다는 의견을 들었으나 그 후에 천식의 증상은 없었다. 환자의 임상양상을 요약하면 Table 1과 같다. 5명 모두에서 항생제나 진해제 등에 대해서는 모두 반응을 보이지 않았고, 인플루엔자 진단 후 항염증제를 투약하기 시작한 시점은 중앙값 25일(범위 10~28일)이었으며, 초기 투약은 prednisolone 25 mg/day로 하였으며, 증상의 호전 정도에 따라 스테로이드 용량을 가감하거나 스테로이드 흡입제를 사용하였다. 한 증례에서는 일주일간의 prednisolone 25 mg/day에도 반응이 없어 35 mg/day까지 증량했으며, montelukast를 추가한 경우(증례 2)가 있었다. 스테로이드 투여 기간은 6일에서 24일이었으며(중앙값 17일) 모든 증례에서 투약종료 시점에서 증상이 소실되었다. 두 증례(증례 3, 4)에서 투약 중지 후 한 달 만에 메타콜린 테스트를 했는데, 기관지 과민성의 정상적인 회복은 관찰되지 않았다(Table 2).

고찰

본 증례군은 2009년 인플루엔자 A(H1N1)의 대유행기에 항바이러스제 투여 후 균음전이 확인된 환자 중에서 지속되는 기침을 호소하는 환자의 기관지 과민성을 확인하고, 이에 대해 스테로이드를 포함한 항염증제를 투여하여 성공적으로 치료한 경우이다. 이 증례보고에서 주목할 점은 우선 원인균이 규명되었고, 이들에 대해 기관지 과민성이 모두 증명되었으며, 일정 기간의 스테로이드 사용이 효과적임을 보여준 것에 있다.
만성 기침의 주요 원인으로 제기되고 있는 감염 후 기침(pos-tinfectious cough)은 외국의 보고에 따르면 대개 5~25%에서 원인으로 알려져 있으나,⁵⁾ 실제로 이 증후군을 일으키는 원인균을 증명한 경우는 드물다. 주된 원인균으로는 respiratory syncytial virus, influenza virus, parainfluenza virus, adenovirus, M. pneumoniae, C. pneumoniae 등이 제기되고 있다.⁶⁾ 국내의 경우는 Cho 등⁹⁾의 만성기침 원인을 조사한 연구에서 93명 중 감염 후 기침에 해당하는 경우가 한 명도 없었다. 이는 지속되는 기침으로 병원을 찾는 시기에 그 원인균을 증명하기 어렵다는 것이 이유라고 추정해 볼 수 있다.
감염 후 기침에 대한 병태생리는 확실히 밝혀져 있지 않으나, 광범위한 기도 상피세포의 파괴와 염증 소견이 주된 병변으로 보고되었다.^10,11) 이 경우 기관지 과민성은 동반되는 경우도 있었으며 그렇지 않은 경우도 있었다. M. pneumoniae 감염에 합병된 예에서는 capsaicin에 대한 기침 수용체의 민감도가 높아지지는 않았다는 보고가 있다.¹²⁾ 다른 보고에서는 감염 후 기침 환자의 기도 조직검사에서 림프구의 침윤이 뚜렷했으며, 천식 환자의 특징인 호산구의 침윤은 관찰되지 않았다.¹³⁾
동물실험을 통해서 특정한 균을 감염시킨 후 만성 기침을 유발한 증거들이 제시되었다. Bozanich 등⁷⁾은 인플루엔자 A를 감염시킨 BALB/c 쥐에서 감염 후 4일 후에 메타콜린에 대한 기관지 과민성이 유발되었으며 20일 후에 정상화됨을 보고하였는데, 폐포-모세혈관 장벽이 손상되어 VEGF-A 등의 매개 물질이 높은 농도로 폐포 세척액에서 관찰되었다. Collins 등¹⁴⁾은 유사한 현상이 respiratory syncytial virus로도 유발됨을 보고하였다.
결국 임상적 관찰 소견이나 동물 실험을 통해 볼 때, 특정한 균에 의한 상기도 또는 하기도 감염은 전반적인 기관 상피세포의 탈락과 염증 반응을 유발하여, 이것이 장기적으로 지속되면서 상당 기간의 기침을 유발하는 것으로 생각할 수 있다. 본 증례의 경우 병리학적 증명을 하지는 못했지만 5예 모두에서 메타콜린에 대한 기관지 과민성이 증가되는 것을 관찰할 수 있었는데 이는 앞선 연구와 부합되는 소견이라 생각된다. 한편 두 예(증례 1, 3)에서 혈청 총 immunoglobulin(IgE)이 400 IU/mL 이상으로 상승되었는데, 이는 IgE 매개성 염증 반응이 관여했을 가능성을 제시하고, 스테로이드 등의 항염증제가 효과적일 수 있음을 시사한다.
감염 후 기침에 대한 치료 방법은 아직 명확히 정립되지 않았는데, 2006년 미국 흉부의사회(American College of Chest Physicians)의 지침에 따르면 증상 치료를 위해 흡입용 ipratropium을 사용하고, 증상이 심할 경우 스테로이드 흡입제나 30~40 mg의 prednisolone을 단기간 사용할 것을 권고하고 있다.⁶⁾ 본 5예에서는 항생제나 진해제 등에 대해서는 모두 반응을 보이지 않았고, 이후에 초기 25 mg의 prednisolone을 사용하고 증상의 경감 유무에 따라 최소 6일에서 23일간 사용하여 모두에서 증상의 소실을 가져왔다. 원인균이 확실히 규명된 후 관찰되는 감염 후 기침에 대해서는 초기에 항염증제 사용이 환자의 증상 완화에 도움을 줄 수 있을 것이라 생각된다.
두 예(증례 3, 4)에서는 증상이 회복되어 약물 사용을 중지한 뒤 한 달 후에 메타콜린 유발검사를 다시 시행하였는데, 모두에서 PC20(concentration of methacholine causing 20% fall in FEV1)가 거의 기존 검사결과와 유사한 수준으로 관찰되어, 이 현상이 감염 후 1~2개월 지속된다는 기존의 보고와 일치됨을 알 수 있었다.⁶⁾ 이는 지속되는 기침이 소실되어도 기관지 과민성은 상당기간 존재할 수 있음을 시사한다 할 것이다.
본 연구의 제한점으로는, 우선 총 5예 중 3예(증례 1, 4, 5)가 인플루엔자 A(H1N1) RT-PCR 검사로 확진되었고, 나머지 두 예(증례 2, 3)는 신속인플루엔자항원 검사상 인플루엔자 A가 양성으로 나와 추정환자에 해당된다. 하지만 2009년의 범발성 신종인플루엔자 A 감염 기간에 국내에 보고된 감시체계에 의한 인플루엔자 A의 배양 중 99.9%가 인플루엔자 A(H1N1)였음을 고려하면,¹⁵⁾ 추정환자도 거의 확진환자와 같은 의미를 갖는다고 생각된다. 두 번째로는 2예(증례 2, 3)를 제외하고는 지속되는 기침을 주소로 방문한 상태에서 다른 감염의 가능성을 배제하지 못했다. 하지만 두 예에서는 객담 배양검사에서 특별한 균주를 찾을 수 없었으며, 또한 백혈구의 상승이 모든 예에서 관찰되지 않아 다른 균의 중복 감염의 가능성은 낮다고 할 수 있다.
본 증례들에서 인플루엔자 A(H1N1) 감염 후 항바이러스제에 의해 균의 음전이 되었던 환자에서 발생한 지속성 기침에서 기관지 과민성의 상승을 관찰하였고, 이는 스테로이드에 의해 잘 치료되어 향후 감염 후 기침에서는 적극적인 항염증제 치료를 고려해 볼 수 있음을 시사한다.

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