Address for correspondence : Seok Hyun Cho, MD, PhD, Department of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery, Hanyang University Hospital, College of Medicine, Hanyang University, 222 Wangsimni-ro, Seongdong-gu, Seoul 133-792, Korea
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서론

알레르기 비염은 전 세계적으로 매우 흔한 만성 염증성 질환으로 이로 인한 사회경제적 비용이 매우 큰 질환 중에 하나이다. 서구에서는 성인에서 약 10~30%, 소아에서 약 40% 정도의 유병률이 있음이 알려져 있고,¹⁾ 국내에서는 국민건강보험공단 보험료 지급자료 조사에 따르면 2002년 인구 1만 명당 631명(6.31%)에서 2008년 1034명(10.34%)으로 크게 증가하고 있는 것으로 보고되었다. 따라서 국민건강과 의료비 지출에 지대한 영향을 미치고 있는 알레르기 비염에 대한 연구는 매우 필요하다고 생각된다.
지난 수십 년간 알레르기 비염의 병태생리에 대한 연구가 많이 있었음에도 불구하고 아직까지 확실한 원인이 알려져 있지 않은 실정이다. 이러한 원인으로는 발병에 있어서 유전적 및 환경적 인자가 매우 복잡하게 관여를 한다는 점, 개인에 따른 차이가 크다는 점, 인체에서는 윤리적인 문제로 인하여 함부로 생체실험(in vivo study)을 할 수 없다는 점 등이 있을 수 있다.²⁾ 여기에서 인체의 알레르기 비염을 유사하게 모방할 수 있는 동물모델의 필요성이 발생한다. 따라서 유용한 알레르기 비염의 동물모델을 확보하는 것이 알레르기 비염의 병태생리에 대한 이해뿐만 아니라 치료제의 개발에도 필수적인 요소라고 하겠다.
본 논문에서는 지금까지 발표된 알레르기 비염 마우스 모델연구에 대한 내용을 정리하여 알레르기 비염 마우스 모델이란 무엇인지 소개하고 이를 통해서 알레르기 비염의 병태생리에 대한 이해를 높이며 향후 이를 이용하고자 하는 연구자들에게 많은 도움이 되고자 하였다.

왜 알레르기 비염모델인가?(장점과 단점)

알레르기 비염 마우스 모델의 가장 대표적인 장점으로는 다양한 매개물질과 연관된 생리적, 면역학적인 생체실험이 가능하다는 점을 들 수 있다. 예를 들어 특정 매개물질 혹은 현상이 알레르기 비염과 연관이 있다는 사실이 밝혀졌을 때 메커니즘의 측면에서 마우스 생체에서 차단(antagonism), 억제(suppression), 자극(stimulation) 혹은 과발현(up-regulation)시켜 생체 내에서 일어나는 국소적, 전신적인 변화를 관찰함으로써 이 물질의 중요성과 치료제로서의 가능성을 탐색할 수 있다. 이러한 연구모델의 대표적인 예가 바로 알레르기 기도반응에서 중요시 되는 Th1과 Th2 개념이다.³⁾ 알레르기 반응에서 Th2 표현형이 중요하며 여기에는 interleukin(IL)-4, IL-5와 IL-13 사이토카인이 중요하게 작용한다는 사실이 모두 마우스 모델에서 처음으로 밝혀진 바 있다.
알레르기 비염 마우스 모델의 단점으로는 대부분 사용된 모델이 급성 모델이라는 점, 인체와는 달리 자연적으로 발생하지 않는다는 점, 마우스는 인체와 유사하지만 다른 면역, 해부와 생리를 가지고 있다는 점, 만성 모델을 구축하기가 매우 어렵다는 점 등이 있을 수 있다. 급성 모델은 대개 급성 염증(acute inflammation)은 잘 대변하지만 만성적으로 기도에 발생하는 리모델링(remodeling)은 잘 보여주지 못한다.⁴⁾ 인체의 알레르기 비염은 수 년에서 수십 년에 걸쳐 장기적으로 발현하는 질환이지만 마우스 모델에서는 이러한 시간적인 경과를 정확하게 모방할 수 있는 모델을 구축하기가 아직까지는 현실적으로 어렵다. 따라서 만성 모델을 효과적으로 구축하는 것이 향후 마우스를 대상으로 하는 알레르기 비염모델 연구에 있어 나아가야 할 방향이라고 생각된다. 최근 저자가 계란 알부민(ovalbumin, OVA)을 8주간 비강에 점적하여 제작한 알레르기 비염모델은 염증과 리모델링 이라는 두 가지 대표적인 표현형을 잘 보여주고 있어 만성 모델에 대한 가능성이 있음을 알 수 있었다(Fig. 1).^5,6)
윤리적인 제약으로 인한 다양한 생체실험을 할 수 없다는 제약을 일부 피하기 위해서 생체에서 얻은 조직 혹은 세포주(cell line)를 배양해서 하는 실험이 있다. 이러한 세포배양실험은 세포의 특성과 세포에서 일어나는 신호전달에 대한 유용한 정보를 제공할 수 있다는 장점이 있는 반면에 생체와는 달리 주위 여러 종류의 세포와 환경으로부터 차단되어 생존하기 때문에 복합적인 면역계에서 일어나는 전반적인 상황을 잘 대변하지 못한다는 단점이 있다.⁷⁾ 이러한 이유로 일반적으로 세포배양에서 얻어진 실험결과는 마우스 모델에서 얻어진 결과와 비교하여 볼 때 여러 가지 면에서 제한된 정보를 제공한다고 볼 수 있다.
지금까지 많이 사용되어 왔던 급성 알레르기 비염 마우스 모델은 인체의 질병을 부분적으로 재현할 수 있는 다소 제한적인 방법이라는 것을 알았다. 그럼에도 불구하고 아직까지 마우스 비염모델은 기초연구에 가장 많이 이용되는 실험방법이며, 이러한 요소들을 적절하게 조절 혹은 극복하거나 성공적인 만성모델을 제작함으로써 알레르기 비염의 기초연구에 대한 많은 가능성과 유용성을 가지고 있다고 하겠다.

마우스 유전적 배경에 따른 알레르기 비염의 발현

알레르기 비염에 대한 동물모델로서 마우스는 가장 이상적인 대상이다. 그 이유는 값이 싸고, 유전자에 대한 상세한 정보가 알려져 있고, 유전자 조작기법에 의해 특정 유전자 결실(knock out) 혹은 도입(transgenic) 마우스 제작이 쉽고, 상업화하여 판매되는 다양한 실험용 probes가 개발되어 있고, 마우스 실험에 대한 많은 선행연구가 있다는 점 등이 있다.⁷⁾
마우스에는 약 12개의 종족(strain)이 있으며, 이에 따라 나타나는 표현형이 다른 것으로 알려져 있다. 따라서 실험에 필요한 반응이 무엇인지에 따라서 신중한 마우스 strain을 선택하는 것이 중요하다. Okano 등⁸⁾은 BALB/c, CBA/J와 C57BL/6 마우스의 비강을 항원보강제(adjuvants) 없이 Schistosoma mansoni egg antigen(SEA)으로 염증반응을 유도한 결과 혈청 총 IgE, SEA 특이적 IgE와 IgG, 비강조직에 침윤한 호산구 등의 염증반응이 BALB/c 마우스에서 가장 잘 발현하였다고 보고하여, 항원으로 매개되는 Th2 염증반응에 있어서 마우스 유전적 배경이 중요한 고려사항이라고 하였다. Kirtsreesakul 등⁹⁾은 BALB/c와 C57BL/6 마우스에서 계란 알부민을 이용해 알레르기 비염모델을 유도한 후 Streptococcus pneumoniae로 자극하여 세균성 부비동염을 유발하여 C57BL/6 마우스에 비하여 BABL/c 마우스에서 염증반응이 더 심하였음을 보고하였다. 저자 역시 BABL/c 마우스와 C57BL/6 마우스에서 계란 알부민을 8주간 비강점적하여 알레르기 비염모델을 제작해 본 결과 C57BL/6군에서는 대부분 염증반응이 일어나지 않고 군 내에서도 변이가 심하였던 반면, BALB/c 마우스에서는 일관되게 호산구성 비염이 잘 유도되는 것을 관찰하여 알레르기 비염모델의 연구에 있어서 BALB/c 마우스가 적합한 strain이라는 것을 경험한 바 있었다.
만약 특정 유전자 결핍 혹은 도입 마우스를 같이 비교연구하는 경우에 가능하면 야생형 마우스(wild type)의 선택에 있어서 strain을 맞춰서 해야 한다. 알레르기 비염모델 연구에 있어서 유전자 조작 마우스가 BALB/c인 경우에는 야생형 마우스도 같은 종으로 선택하면 된다. 그러나 유전자 조작 마우스가 C57BL/6 마우스인 경우에는 야생형을 같이 C57BL/6로 해야 하는데 이럴 경우 앞서 말한 바와 같이 알레르기 비염이 잘 유발되지 않는다는 어려움에 직면하게 된다. 이 문제를 해결하는 방법은 유전자 조작 마우스를 야생형 BALB/c 마우스와 교배하여 유전자 조작 마우스의 strain을 바꿔주는 방법과 야생형 C57BL/6 마우스에서 항원보강제 등을 적절하게 이용하여 일관성이 있는 마우스 모델을 구축하는 방법을 사용해야만 한다. 따라서 실험 디자인 단계에서부터 어떤 strain의 마우스를 쓸 것인가를 신중하게 선택해야 한다.

마우스 알레르기 비염의 병태생리

마우스 비염모델에 대한 실험을 하기 위해서는 현재까지 알려진 알레르기 비염의 병태생리에 대한 깊은 이해가 선행되어야 한다. 항원이 흡입된 공기를 통해서 비강으로 들어온 후 점액층을 통해서 항원전달세포로 전달되면 이 세포가 항원을 감지하여 helper T cell에게 전달하여 활성화시킨다. 활성화된 helper T cell이 IL-4와 IL-13과 같은 Th2형 사이토카인을 분비하고, B 세포를 자극하여 항원 특이적 IgE를 생성하게 된다. 항원 특이적 IgE는 점막에 있는 비만세포(mast cell)의 표면에 있는 high affinity IgE receprot에 부착하여 항원에 대한 제1형 과민반응을 일으키게 된다(Fig. 2).¹⁰⁾
항원에 감작된 마우스는 항원 노출 후 시간에 따라서 조기반응과 후기반응을 보인다. 조기반응을 확인하는 방법으로는 항원 자극 후 5~10분 내에 코 부비기(rubbing)와 재채기(sneezing) 횟수가 증가하는 것으로 확인할 수 있다.¹¹⁾ 이 외에 비침습적 방법으로 whole body plethysmography를 이용하여 호흡횟수(respiratory frequency)의 변화를 관찰하는 법이 있고, 침습적 방법으로 기관을 통해서 비강방향으로 카테터를 삽입한 후 인공호흡기(ventilator)를 통해서 비강저항을 측정하는 방법이 있다.¹²⁾
알레르기 비염에서는 선천성과 적응면역세포, 세포내 신호전달, 사이토카인과 케모카인의 분비와 같이 여러 방면의 다양한 변화가 생기고, 결과적으로 기도의 염증반응과 리모델링을 초래한다. 또한 혈청에서 항원 특이적 IgE와 IgG1 항체가 만들어진다. 이해를 돕기 위해 지금까지 보고된 알레르기 비염모델에 대한 연구내용을 정리하였다(Table 1).

항원감작 기전과 프로토콜(항원, 보강제, 단계, 경로, 투여기간)

마우스에서는 자연발생적으로 비염이 생기지 않기 때문에 인위적인 조작을 통해서 비염모델을 제작해야 한다. 이 때 비강을 포함한 기도에서 경험하지 못한 단백질을 투여해야 하는데 일반적으로 가장 많이 사용하는 것이 계란 알부민(OVA)이다. 비염모델 제작을 위해서는 당연히 계란 알부민이 포함되지 않은 먹이로 사육을 해야 한다. 이 외에 Cryptomeria japonica,¹¹⁾ house dust mite,¹⁷⁾ Aspergillus fumigatus¹⁸⁾ 등 다양한 단백질이 이용될 수 있다. 계란 단백질은 인체에서는 볼 수 없는 실험적 물질로서 이에 관한 선행연구가 많다는 장점이 있으나 실제적으로 인체질병을 모방할 수 있는 집먼지 진드기나 꽃가루 등을 이용한 실험이 더욱 바람직하다고 하겠다.
계란 단백질은 시판되는 제품을 일정한 농도의 PBS의 희석하여 용액을 만들어 사용하는데 이때 lipopolysaccharide(LPS) 제거과정 없이 그대로 사용할 수도 있고, 실험의 목적에 따라 LPS를 제거한 후 사용할 수도 있다. LPS를 제거한 순수한 계란 단백질로는 염증반응이 잘 유도되지 않기 때문에 항원보강제(adjuvant)를 사용하는 것이 일반적인 방법이다. 많이 사용되는 항원보강제로는 aluminium hydroxide(alum),¹⁹⁾ heat killed Bordetella pertussis,²⁰⁾ complete Freund's adjuvant,²¹⁾ LPS²²⁾ 등이 있다. Alum과 Bordetella pertussis는 Th2 보강제, complete Freund's adjuvant는 Th1 유도체로 알려져 있고, LPS는 농도에 따라서 Th1/Th2 모두 유발할 수 있다. 항원보강제를 같이 사용하면 T cell priming의 효율이 높아져 면역반응이 잘 유도된다는 장점이 있는 반면에 인체의 조건과는 다르다는 점과 항원보강제 자체가 면역에 미치는 영향이 있어서 단점으로 작용하기도 한다. 가장 이상적인 모델은 항원보강제 사용 없이 비염모델을 구축하는 것으로 크게 두 가지 방법이 있다. 항원보강제 없이 항원 자극만으로 염증을 유발하는 conventional sensitization 방법은 A/J 마우스에서 보고되었고, BALB/c와 C57BL/6 마우스에서는 잘 유도되지 않는 것으로 알려져 있으며,²³⁾ 항원보강제를 사용할 때와 비교하여 더 많은 횟수의 감작이 필요하다고 하였다. 다른 방법으로는 primed cells을 adoptive transfer하는 방법인데 여기에는 antigen-pulsed dendritic cells,²⁴⁾ primed wild-type T cells,²⁵⁾ 그리고 genetically altered T cells²⁶⁾를 이용하는 방법이 알려져 있다.
Alum은 인체용 백신제작에도 사용되는 물질로써 작용기전은 주로 항원의 노출기간을 증가시켜 항원이 잘 감작될 수 있게 해 주며, 일반적으로 1~40 mg을 많이 사용한다. 최근 연구에 의하면 그 자체가 선천성 면역계를 활성화시켜 결과적으로 매우 강한 Th2 염증반응을 유도하는 것으로 보고되었다.²⁷⁾ 이러한 alum의 작용은 toll-like receptor와 MyD-88 pathway와는 무관하게 작용한다.²⁸⁾ McKee 등²⁹⁾에 의하면 alum은 대식세포와 비만세포에 영향을 미쳐서 결과적으로 CD4와 CD8 T 세포의 priming을 도와주는 것으로 보고되었다.
항원을 투여하는 단계적 방법은 시간에 따른 면역기전에 따라 감작기(sensitation phase)와 반응기(challenge phase)로 나눈다.³⁰⁾ 감작기에 항원이 마우스의 비강을 통해 들어가면 항원을 인식한 항원전달세포(antigen presenting cells)가 국소림프절(local lymph node)로 이동을 한 후 T 세포에 항원을 전달 및 Th2 세포로 분화를 유도하게 된다. Th2 세포에서 IL-4, IL-13과 같은 Th2 사이토카인이 분비되어 Th2 염증반응이 잘 일어나게 환경을 조성하고, 또한 B 세포에 항원을 전달 및 활성화하여 항원 특이적 항체가 만들어지면 비만세포의 표면에 부착하게 된다. 이후 반응기에 동일한 항원을 다시 반복적으로 투여하면 조기반응과 후기반응이 유도되어 호산구와 같은 염증세포가 조직에 침윤하게 되고, 배상세포(Goblet cells)의 증식과 상피세포의 비후 등 기도 리모델링이 일어나게 된다. 주로 감작기에는 항원과 항원보강제를 같이 사용하고 반응기에는 항원을 단독으로 사용하는데, 각각의 단계에서 투여용량과 횟수 등은 실험의 목적에 따라 달라질 수 있다.
감작을 위해 항원을 투여하는 경로는 매우 중요한 요소 중 하나로써 방법에 따라 염증반응의 정도가 달라질 수 있다. 여기에는 크게 비강점적(intranasal inoculation), 복강주사(intraperitoneal injection)와 피하주사(subcutaneous injection) 등이 있다.³¹⁾ 일반적으로 사용되는 방법은 alum을 포함한 항원단백질을 복강으로 주사해서 감작시키는 방법으로 천식과 비염모델에서 많이 사용되었고 매우 강한 기도염증을 유발하게 된다. 천식모델연구에서 비강점적을 통한 감작방법에 비하여 복강주사 군에서 높은 IgE 항체생성을 보인다고 보고되었다.³²⁾ 그러나 복강투여는 실제로 환자에게서 일어나는 항원감작경로와는 다르다는 단점을 가지고 있음을 알아야 한다. 반응기를 위한 항원 투여방법으로는 경기관(transtracheal) 투여, 비강점적과 흡입법(inhalation) 등이 있다. 경기관 투여와 비강점적법은 항원을 녹인 용액을 직접적으로 투여하는 것으로 bolus technique이라고 할 수 있고, 기도를 자극하는 가장 좋은 방법은 인체와 유사한 흡입법으로 알려져 있다. 그러나 흡입법을 이용하여 비염모델을 제작할 경우 항원이 상기도와 하기도 모두를 자극한다는 단점이 있어 일반적으로 비염모델을 제작하는 데 있어서는 비강점적법을 가장 많이 선호한다. 이 방법의 단점으로는 항원용액의 농도와 양, 투여하는 속도와 방법에 따라서 항원이 실제적으로 기도에 머무르는 시간(residence time)이 변화할 수 있고, 이에 따라서 모델의 정확성이 달라질 수 있다는 것이다. 마우스에서 전신마취를 한 후 항원을 비강 내에 투여하면 일부 항원이 하기도로 흡인되어 천식모델이 같이 유발될 수 있기 때문에 비염모델을 제작하는 데 있어서는 마취를 하지 않고 깨어있는 상태에서 supine position에서 시행하는 것이 좋다.
모델의 적합성을 판정하는 데 있어서 고려되는 사항 중에 하나가 바로 만성여부이다. 만성 모델은 기도의 리모델링을 반영해야 하는데, 여기에는 상피하 섬유화(subepithelial fibrosis), 배상세포 증식(goblet cell metaplasia or hyperplasia), 점액 과다분비(mucus hypersecretion) 및 상피층의 비후(epithelial thickening) 등의 소견이 있어야 한다.^14,33) 이러한 기도 리모델링은 항원을 반복적으로 투여함에 따라 기도에 염증세포가 침윤되어 발생하며 결과적으로 기류 감소와 비특이적 기도과민성이 발생하게 된다. 아직까지 마우스 모델에서 만성에 대한 특별한 기준이 있지는 않지만 대개 2~3개월 이상 자극한 모델을 만성모델이라고 볼 수 있다.

모델의 판정(성공과 실패)

비염모델의 성공에는 많은 변수가 관여한다. 마우스의 유전적 배경, 항원의 농도와 양, 기도면적당 항원의 양, 마우스 체중당 항원의 양, 항원보강제의 종류와 농도, 항원의 투여 횟수와 빈도, 항원을 녹인 용매, 항원의 투여경로 등 매우 다양한 인자가 관여한다. 문헌고찰에 의하면 감작기에 사용된 OVA의 농도는 1~8000 μg에 이르기까지 매우 다양하게 이용되었음을 알 수 있고, 일반적으로 많이 사용된 용량은 10~50 μg이다.³⁰⁾ 알레르기 비염을 유발하는 항원의 농도는 매우 저농도로 알려져 있어 만약 비염모델의 제작에 있어서 고농도의 항원을 사용한다면 내성(tolerance)을 유발할 수 있음을 알아야 한다. 만성모델의 중요성을 앞에서 언급하였는데 항원을 장기간 투여하는 경우에도 역시 내성이 생길 수 있어 주의를 요한다. 항원감작에 있어서도 기도를 통해서 감작을 하는 것과 비교하여 복강이나 피부를 통해서 감작을 시키는 방법이 효율이 더 높은 것으로 알려져 있다.
비염모델의 성공과 실패를 가늠하는 데 있어서 가장 많이 사용하는 방법은 프로토콜이 끝난 후 24~48시간 후에 비강을 채취하여 H&E 염색으로 조직의 염증반응을 확인하는 것이다. 일단 호산구 증가를 동반한 조직의 염증반응이 3회 이상의 반복실험을 통해 일관되게 관찰되면 그 모델은 성공한 것으로 간주할 수 있고 계속 실험을 진행할 수 있다. 만약 조직반응에서 확실하게 염증반응이 보이지 않는 경우라면 프로토콜을 조금씩 변경하면서 일정한 조직반응을 얻을 때까지 수정작업을 해야 한다. 만약 일관된 조직반응을 얻을 수 없는 경우에는 실험을 중단해야 한다.
조직반응을 보는 방법 외에 PBS로 비강세척을 시행하여 총 세포(total cells)와 호산구(eosinophils)가 증가하는지 보는 것도 매우 좋은 모델판정법이다. 일반적으로 경기관지 카테터법을 이용한 비강세척을 이용하는데, 기술적으로 어렵고 일부 세척액이 구강으로 유출된다는 단점이 있다. 천식모델에서 기관세척(bronchial lavage)을 하는 방법은 잘 정립되어 있고 일관성이 있기 때문에 일반적으로 모델제작 후 기관세척을 시행하여 cell count를 하는 것으로 모델의 성공여부를 판정하는 방법을 많이 사용한다.
그 외에 모델의 성공여부를 판단할 수 있는 방법으로는 비강세척액에서 eotaxin과 같은 케모카인이 잘 검출되는지, 혈장에서 항원 특이적 IgE 항체가 증가하는지 등을 보는 방법이 있으나 경제적인 부담이 따른다.
최근 2년간 저자는 알레르기 비염모델에 대한 매우 많은 시도를 통해서 높은 실패율을 경험한 바 있으며 따라서 비강의 Th2 염증반응은 매우 정교한 메커니즘에 의해 조절된다는 사실을 알게 되었다. 일반적으로 Th1 염증모델에 비하여 Th2 염증모델, 천식모델에 비하여 비염모델의 성공률은 높지 않은 것으로 알려져 있다. 따라서 보다 효율이 높은 알레르기 비염모델을 제작하기 위한 노력이 있어야 할 것이다.

상기도와 하기도 모델의 연결고리와 차이점(One Airway Disease)

최근 상기도와 하기도의 유사성과 상호관계에 대한 개념이 확산되면서 one airway disease로 보려는 추세가 있다.^34,35) 염증을 유발하는 메커니즘과 표현형이 유사하고 골수반응을 통한 전신염증(systemic inflammation)이 서로 비슷하다. 천식을 동반하지 않은 알레르기 비염환자에서 비점막유발반응을 시행한 경우 접착분자의 발현과 호산구 침윤이 상기도와 하기도 모두에서 발견된다고 보고되었다.³⁶⁾ 그러나 상기도는 하기도와는 다른 배엽(germ layer)에서 발생하며 조직학적으로 평활근(smooth muscle)이 없고 혈관이 매우 많이 분포한다는 점에서 차이를 보인다.²⁾ 사실 지금까지 천식과 알레르기 비염모델은 개별적으로 연구가 이루어져 왔다. 천식모델에 비하여 알레르기 비염모델이 갖는 제한점에 대하여 알려진 바는 다음과 같다.³⁵⁾
첫째로, 마우스 비강에는 기저염증(baseline inflammation)이 있을 수 있다는 점이다. 기관(bronchi)에 비하여 비강은 환경의 영향을 쉽게 받아서 비세척검사에서 단핵구나 중성구가 흔히 발견된다는 보고가 있다.³⁷⁾ 마우스의 비강은 사육통에 있는 분뇨와 분변, 먼지 등 동물실의 공기환경의 변화에 민감하게 반응하며 이에 따라서 특별한 자극을 가하지 않은 상태에서도 비강염증이 있을 수 있다. 이러한 환경적인 요소는 일단 비강에서 일차적으로 필터링이 되기 때문에 자극하지 않는 마우스 폐에서는 대부분 정상소견을 보인다고 한다. 알레르기 모델에서 천식은 비교적 순수하게 Th2 염증을 보이는 반면 비염모델은 기저염증과 항원자극으로 유도된 Th2 반응이 같이 보일 수 있다. 즉 비염모델은 환경에 민감하여 결과에 차이를 보일 수 있고 이것은 모델의 재현성에 상당한 영향을 미칠 수 있음을 알아야 한다.
둘째로, 하기도에 비하여 상기도에서는 항원자극에 의하여 호산구가 비교적 적게 유도된다. 즉 폐에 비하여 비염의 조직반응이 비교적 경하다고 할 수 있다. 일반적으로 높은 호산구증가를 유발하는 모델일수록 모델의 효율이 높은 것으로 간주된다.
셋째로, 비강세척은 기관세척에 비하여 기술적으로 까다롭고 시간이 많이 소비된다. 이러한 문제로 인하여 비강세척액에서 얻은 cell count 결과에서 많은 오차로 나타날 수 있다.
넷째로, 항원자극 후 나타나는 조기반응과 후기반응을 측정하는 데 있어서 하기도에서는 비침습적과 침습적 폐기능검사가 잘 확립되어 있는 반면 비강에 대해서는 객관적인 검사를 하기가 어렵다. 일부 저자들은 항원자극 후 재채기를 측정하는 데 주관적 검사라는 한계가 있다.
위에서 기술한 네 가지 정도의 문제점은 저자 또한 경험상으로 동의하는 바이다. 앞으로 이러한 기술적, 환경적인 제한점들을 슬기롭게 극복하여 향후 비염모델을 연구함에 있어서 좋은 방법을 제시해야 한다.

결론

마우스 천식모델에 대해서는 많은 연구가 이루어진 반면 마우스 비염모델에 대한 연구는 상대적으로 빈약한 것이 사실이다. 여기서 정리한 내용의 많은 부분이 사실 천식모델에 대한 논문에서 빌려왔음을 밝힌다. 따라서 향후 알레르기 비염모델을 이용한 다양한 연구가 필요하다 하겠다. 반대로 알레르기 비염모델에서는 아직까지 연구되지 않은 분야가 많이 있기 때문에 앞으로 많은 가능성이 있다고 할 수 있다.

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