Address for correspondence : Ji Hun Mo, MD, Department of Otolaryngology-Head & Neck Surgery, College of Medicine, Dankook University, 201 Manghyang-ro, Dongnam-gu, Cheonan 330-715, Korea
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서론

Bisphosphonates(BPs)는 골다공증, 골결핍증, Paget's disease, 악성 종양의 골전이로 인한 통증 및 병적 골절의 방지를 위해 사용되는 약물로서^1,2) 사회의 고령화와 더불어 골다공증 환자가 증가함에 따라 투약이 증가하고 있다. 일반적인 BPs의 부작용으로는 발열과 전신 통증, 위장관계 증상, 신장 독성 등이 알려져 있었으나 최근 대두되는 부작용으로는 BPs 연관 악골괴사(bisphosphonates related osteonecrosis of the jaw, BRONJ)가 있다.^3,4)
2003년 Marx⁵⁾가 정주용 BPs와 관련된 것으로 보이는 36증례를 최초 보고한 이래 Migliorati⁶⁾가 정주용 BRONJ를 5증례 추가 보고하였고, 2004년 Ruggiero 등²⁾은 정주용 BPs는 물론 경구용 BPs를 복용한 환자 군에서 발생한 63증례를 보고하였다. 증례가 누적됨에 따라 2007년 American Society for Bone and Mineral Research에서는 BPs 유도 악골괴사에 관한 보고서를 발표하였다.⁷⁾ 국내에서도 2008년부터 대한구강악안면외과학회나 대한내분비학회 등에서 꾸준히 연구 및 발표되고 있다.
하지만 상악에 발생하는 경우 부비동염과 같은 합병증이 동반됨에도 불구하고 국내 이비인후과 학계에서는 문헌에 보고된 바가 없으며 BRONJ에 대한 인식이 낮아 많은 증례들이 단순 치성 연관성 부비동염 등으로 간과되고 있을 것으로 생각된다. 이에 본원에서 경험한 BRONJ에 의해 발생한 비부비동염 1예를 문헌 고찰과 함께 보고하는 바이다.

증례

66세 여자 환자가 내원 2달 전부터 시작된 악취를 주소로 개인 의원에서 치료하였으나 호전이 없어 부비동 전산화단층 촬영을 실시하고 발견된 상악동의 병변으로 본원 이비인후과로 전원되었다. 환자의 과거력상 당뇨와 고혈압 및 골다공증으로 경구약을 복용 중이었으며 근래의 치과 병력도 없었다. 다른 증상으로는 우측 코막힘이 있었고 후비루와 함께 이학검사상 우측 안면부의 미세한 압통 소견이 있었으나 열감이나 파동(fluctuation)은 없었다. 우측 협부 주위의 부종은 관찰되지 않았으며 치아는 정상이었다. 내시경 소견상에서는 우측으로 비중격이 만곡되어 있었고 외측면에 경도의 부종과 우측 상악동에서 점액 농성 비루가 흘러나오는 것이 관찰되었다.
부비동 전산화단층촬영에서(Fig. 1) 우측 상악동과 사골동 및 좌측 접형동에 부비동염 소견이 관찰되고 있었으며 우측 상악의 골염과 상악 비강의 전벽과 협부에 경도의 연부조직 부종이 관찰되었다.
혈액검사 및 심전도 흉부 X-ray 촬영상 큰 문제는 발견되지 않았다. 좌측 접형동은 항생제 사용 후 병변이 호전되어 경과 관찰하였고 우측은 호전되지 않아 부비동 내시경 수술을 진행하였다. 수술시에 점막의 부종이 있었으며 다량의 점액농이 상악동에서 배출되었으나 수술 후 경과에서 특별한 문제 없어 술 후 이틀째 퇴원하였다.
수술 후 환자의 주소였던 악취가 호전되었으나 술 후 6개월부터 다시 악취와 협부의 통증을 간헐적으로 호소하였다. 외래 추적 관찰 중 시행한 내시경 상에서 사골동의 이상은 없었으나 상악동에서 지속적으로 점액 농성 비루가 배출되고 있었으며 하비도 측벽의 부종이 관찰되고 있었다. 수술 1년 후에는 우측 상악 전치와 견치 치주 부위에 변색이 발견되었고(Fig. 2A) 하비도 쪽에서 농양이 분비되고 있었으며 괴사된 골조직이 노출되어 있었다. 재촬영한 부비동 전산화단층촬영에서 이전에 골염이 있었던 우측 상악동 하벽에 골괴사가 진행된 것을 확인할 수 있었다(Fig. 2B). 이에 다시 환자의 자세한 기왕력과 병력에 대해 청취하고 분석을 시행하였다. 환자는 과거력상 BPs 계열 alendronate를 2002년부터 10년간 복용하고 있었고 방사선치료의 경력은 없었다. 다른 골괴사의 원인은 없어 BRONJ로 진단할 수 있었다.
환자의 괴사된 병변을 제거하고자 배상성형술(saucerization)을 시행하였고 또한 우상악부 전치 2개와 견치를 같이 제거하였다(Fig. 3A). 괴사된 골 병변을 제거한 후 비강과 통하는 사강이 발생하여 주머니형성술(marsupialization)을 같이 시행하였다. 수술 후 2일째까지 협부 주위에 압박드레싱을 하였으며 3세대 세팔로스포린과 클린다마이신 항생제를 1주일간 정주하였고, 형성된 주머니는 세척 드레싱하였다. 특별한 합병증 없이 수술 후 8일째 퇴원하였다. 악취는 호전되었으며 두 달 후 주머니는 잘 형성되었고 구강상악동누공 또한 발생하지 않았다. 수술 후 2개월째에 시행한 전산화단층촬영에서 병변은 완전히 제거되었으며 상악동의 병변도 호전되었다(Fig. 3B). 복용하던 BPs는 담당 내과의와 상의 후 수술 후 현재까지 중단하고 있는 상태이다.

고찰

BPs는 전 세계적으로 매년 1억 9천만회 이상 처방되는 보편화 된 약제로서, 정주 처방은 주로 유방암이나 전립선 환자의 골전이, 종양으로 인한 저칼슘증의 예방을 위해 주로 사용되고 있으며, 경구용제는 골다공증 및 골결핍증 치료를 위해 사용되고 있다. 최근에는 고령 인구의 증가에 따른 골다공증의 검진율과 치료율의 증가와 더불어 처방이 증가하고 있다.⁸⁾
BPs의 부작용 중 BRONJ는 2003년 Marx⁵⁾에 의해 처음 해외에서 보고된 후, 지속하여 다수 보고되고 있으며 국내 또한 2008년에 대한구강악안면외과학회에서 Ohe 등⁹⁾에 의해서 보고된 이후 지속적으로 이에 대한 연구가 진행 중이고 대한내분비학회에서도 꾸준히 연구되고 있다. 또한 2009년에는 국내에서도 2009년 대한내분비학회, 대한골대사학회, 대한골다공증학회 및 대한구강악안면외과학회가 공동으로 position statement of Korea를 발표함으로써 bisphosphonate와 연관된 악골괴사의 발생위험, 예방 및 처치방법 등에 대한 최신지견을 고찰한 바가 있다.¹⁰⁾
현재 BPs에 의한 악골괴사의 정확한 기전은 알려지지 않았으나 근본적으로 BPs가 파골세포의 억제를 과도하게 야기하여 이미 미세 손상과 골절이 존재하는 뼈에 부서지기 쉬운 뼈가 누적되는 것이 그 원인으로 추정되고 있다. 하악 치조골의 교체율(bone turnover rate)은 경골(tibia)과 같은 장골에 비해 10배 이상 높아 BPs의 작용에 특히 많은 영향을 받는 것으로 사료되며,¹¹⁾ 치조골의 골교체율은 하치조신경관 부위보다 2배, 하악연보다 3~5배 높은 것으로 알려져 있어 일반적 BRONJ의 기시 부위가 된다.¹²⁾
2007년 미국 구강악안면외과학회의 position paper에 따르면 과거 또는 현재에 BPs를 경구 또는 정맥제제로 투여 받은 과거력이 있으며 8주 이상 계속된 구강악안면 영역의 골노출 및 괴사가 존재하고 악골에 방사선 치료를 받은 기왕력이 없을 것, 이상 3가지의 조건을 모두 만족시킬 때 BRONJ라고 진단할 수 있다.¹³⁾ BRONJ 환자의 경우, 기타 일반적 골괴사증과 감별 진단할 수 있는 진단 기준이 미흡하여 환자의 기왕력에 많이 의존하고 있는 실정이다.
또한 최근에 알려진 BRONJ에 대한 의사들의 인식이 부족하여 잘못 진단되거나 진단이 늦어지는 경우가 많다. 이번 증례도 처음에는 단순한 골염을 동반한 부비동염으로 생각하였고 수술 후에 지속되는 악취와 농성 비루도 잘 조절되지 않는 당뇨에 의한 것으로 치부하였다. 실제로 이번 증례에서 진단이 늦어지게 된 가장 큰 원인은 BRONJ라는 병에 대한 저자들의 인식부족이었다.
BRONJ의 발생빈도를 증가시키는 인자로는 전신적 요인과 국소적 요인을 들 수 있다. 전신적인 위험인자는 당뇨, 음주, 흡연, 구강 위생상태의 결핍 등이 있고 BPs와 함께 복용하는 항암제, 스테로이드 계열의 약물 등을 들 수 있다. 국소적 인자로는 발치 등을 비롯한 외과적 술식이나 얇은 점막, 하악 골융기, 상악 협측 골융기 상의 가철성 보철물이 야기하는 연조직 외상 등을 들 수 있다. 특히 BRONJ 환자들 중 상당수에서 발치 병력이 보고되고 있으며 최근에는 임플란트의 시술이 증가함에 이를 위험인자로 평가하기도 한다.¹³⁾
본 증례에서도 환자의 위험인자로 당뇨가 있었고 최근의 치과치료 경력이나 발치경력은 없었으나 첫 본원의 수술 후 골괴사가 급격히 진행한 것으로 보아 수술과 같은 치료적 행위도 병을 악화시킬 수 있는 위험인자라 할 수 있겠다.
미국 구강악안면외과학회에서는 BRONJ 진단을 받은 환자들을 상태에 따라 분류하고 그에 따른 치료방법을 제시하였다(Table 1).¹³⁾ 이에 따르면, 병기(stage) 0, 1, 2에서는 보존적인 치료만 하거나 항생제와 같은 약물치료를 시행한다. 병리적 골절, 구강외누공, 하악연까지 연장된 골용해의 소견 중 하나 이상을 동반하는 환자(stage 3)에 한해서만 외과적 절제를 고려할 수 있다고 언급하고 있다. 외과적 접근을 반대하는 이유로는 여러 가지를 들 수 있다. BPs는 전신적으로 침착되기 때문에 외과적 처치시 정상골과 괴사골의 경계를 정확히 설정하는 것이 어렵다. 외과적 접근으로 인하여 골노출이 증가될 수 있으며 이는 증상을 심화시키고 병리적 골절로 이어질 가능성도 존재한다.¹⁴⁾ 따라서 외과적 처치는 가능한 미루는 것을 추천하고 있다.¹⁵⁾
그러나 2차적인 감염이나 괴사골 자체에 의한 궤양이나 통증 또는 병적인 골절이 발생하면 외과적 접근이 필요할 수 있다. 외과적 접근시 가장 주의해야 할 점은 연조직을 조심스럽게 견인하여 외상을 최소화하는 것이다. 외상을 가능한 줄이기 위해 골절제술을 시행할 때도 surgical drill이나 saw로 절단한다.
BRONJ 환자에서 계속 복용중이었던 BPs에 대한 결정은 골다공증 환자와 같은 경우 환자의 골밀도(bone mineral density)를 확인하고 가능하다면 내과의와 상의하여 BPs를 일시적으로 중단하는 것이 좋다. 이는 골다공증 환자에게서 BPs를 5년간 중단한 후 약간의 골밀도 감소는 있었으나 골절의 위험성은 증가하지 않았다는 Black 등¹⁵⁾의 연구결과를 통해 뒷받침 된다. 하지만 단기간 중단하는 것은 큰 효과가 없고, 오래 중단할수록 새로운 부위에 BRONJ가 발생하는 위험을 감소시키고 임상적 증상도 경감할 수 있다는 측면에서 전신적 상태가 허락하는 한 가능하면 오래 중단하는 것을 추천하고 있다.¹¹⁾
본 증례에서 만약 처음부터 BRONJ를 염두해두고 치료를 시작하였다면, 환자는 괴사된 골병변에 의한 증상이 없었기 때문에 병기 2단계에 해당한다. 따라서 BPs를 끊고 항생제와 보존적인 치료를 먼저 시행해 보았을 것이다. 하지만 BRONJ에 대한 인식부족으로 적절한 치료를 시행하기보다는 부비동내시경수술을 진행하였고 수술 후 환자의 병기가 더욱 진행된 결과를 낳았다. 수술 후 상악동으로 농루를 형성하고 하비도 쪽으로 괴사된 골병변이 노출되어 있었기 때문에 BRONJ 병기 3단계에 속하여 구강 양치액과 항생제 정맥주사, 외과적 박리 및 제거술을 같이 시행하고 경구 투여하던 BPs를 끊게 하였다.
BRONJ는 내분비내과 및 구강악안면외과 등에서 최근 관심이 높은 질환으로 현재까지는 이비인후과에 보고된 바가 없다. BPs를 복용하고 있는 환자에게는 부비동 내시경 수술 자체가 BRONJ를 일으킬 수 있는 위험인자가 될 수 있어, 상악을 포함한 비수술을 받는 환자에게 BPs 투여 여부를 물어보아야 한다. 또한 본 증례처럼 단순 부비동염의 합병증으로 생각되어 골괴사의 징후를 늦게 발견할 수 있기 때문에 이비인후과 영역에서도 반드시 인지해야 하는 질환이다. 이에 저자들은 악취와 협부 통증으로 내원하여 외과적 수술로 치료한 1예를 치험하여 이에 문헌 고찰과 함께 보고하는 바이다.

1. Epstein S. Update of current therapeutic options for the treatment of postmenopausal osteoporosis. Clin Ther 2006;28(2):151-73.

2. Ruggiero SL, Mehrotra B, Rosenberg TJ, Engroff SL. Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosphonates: a review of 63 cases. J Oral Maxillofac Surg 2004;62(5):527-34.

3. Brooks JK, Gilson AJ, Sindler AJ, Ashman SG, Schwartz KG, Nikitakis NG. Osteonecrosis of the jaws associated with use of risedronate: report of 2 new cases. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2007;103(6):780-6.

4. Wynn RL. Oral bisphosphonates and osteonecrosis of the jaw. Gen Dent 2007;55(1):8-10.

5. Marx RE. Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg 2003;61(9):1115-7.

6. Migliorati CA. Bisphosphanates and oral cavity avascular bone necrosis. J Clin Oncol 2003;21(22):4253-4.

7. Khosla S, Burr D, Cauley J, Dempster DW, Ebeling PR, Felsenberg D, et al. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res 2007;22(10):1479-91.

8. Park JC, Jung UW, Kim CS, Cho KS, Chai JK, Kim CK, et al. Mechanism, prevention, risk assessment and treatment in bisphosphonates induced osteonecrosis of the jaw. J Korean Acad Periodontol 2009;39(1):1-8.

9. Ohe JY, Kwon YD, Kim YG, Lee BS, Yoon BW, Choi BJ. Features of Histopathologic and radiographic findings in bisphosphonate-related osteonecrosis of jaw-clinical review. J Korean Assoc Oral Maxillofac Surg 2008;34(5):550-4.

10. The Korean Endocrine Society of Bone Metabolism, the Korean Society of Osteoporosis, the Korean Association of Oral and Maxillofacial Surgeons. Bisphosphonate related osteonecrosis of the jaw (BRONJ)-position statement of Korea. J Korean Endocr Soc 2009;24(4):227-30.

11. Dixon RB, Tricker ND, Garetto LP. Bone turnover in elderly canine mandible and tibia. J Dent Res 1997;76:336.

12. Alakangas A, Selander K, Mulari M, Halleen J, Lehenkari P, Mönkkönen J, et al. Alendronate disturbs vesicular trafficking in osteoclasts. Calcif Tissue Int 2002;70(1):40-7.

13. Advisory Task Force on Bisphosphonate-Related Ostenonecrosis of the Jaws, American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws. J Oral Maxillofac Surg 2007;65(3):369-76.

14. Etminan M, Aminzadeh K, Matthew IR, Brophy JM. Use of oral bisphosphonates and the risk of aseptic osteonecrosis: a nested case-control study. J Rheumatol 2008;35(4):691-5.

15. Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE, Cauley JA, Levis S, Quandt SA, et al. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment: the Fracture Intervention Trial Long-term Extension (FLEX): a randomized trial. JAMA 2006;296(24):2927-38.